【初稿】 Factor V Leiden Thrombophilia

Factor V Leiden Thrombophilia

凝血因子V Leiden血栓病
英文原文链接

, MD
Assistant Professor of Medicine, Division of Hematology and Medical Oncology
Oregon Health and Science University
Portland, Oregon

翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-08-07 03:47:42.

简介


临床特征。凝血因子V Leiden突变血栓病的特点是对活性蛋白 C （APC） 的抗凝剂反应差，并且静脉血栓栓塞 （VTE） 的风险增加。深静脉血栓形成（DVT）是最常见的VTE，腿是最常见的部位。在不寻常的位置血栓形成不太常见。有证据表明，Leiden变异的异质性最多对首次VTE初步治疗后复发血栓形成的风险有轻微影响。凝血因子V Leiden突变血栓病因素（即Leiden变异的异质性或同源性）不太可能是导致流产和其他不良妊娠结局（先兆子宫颈癌、胎儿生长限制和胎盘突变）的主要因素。凝血因子V Leiden突变血栓病的临床表现受以下因素影响：

  • Leiden变异增加了静脉血栓形成的风险;同源体有更大的血栓风险。
  • 并存的遗传性血栓疾病，增加整体血栓风险。
  • 获得性血栓性疾病：抗磷脂抗体（APLA）综合征，阵发性睡眠性血红蛋白尿，骨髓增殖性障碍，以及凝血因子增加 。
  • 周围危险因素包括但不限于怀孕、中央静脉导管、旅行、口服联合避孕药 （COC） 使用和其他联合避孕药、口服激素替代疗法 （HRT）、选择性雌激素受体调节剂 （SERM）、肥胖、腿部损伤和年龄提高。

诊断/测试。怀疑具有静脉血栓栓塞（VTE）历史，表现为深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞的个体，尤其是在怀孕期间有VTE病史或与使用含雌激素避孕药有关的妇女中， 凝血因子因子VLeiden变异血栓形成是可能的，以及具有复发性血栓形成的或家族病史个人。在中，通过鉴定 或 c.1691G> A变异（在F5中称为凝血因子V Leiden突变，即 编码因子V），可以诊断出凝血因子V Leiden突变血栓形成。结合凝血测试，例如APC耐受分析。

管理。表型的治疗：第一次急性血栓治疗是根据标准指南进行的。口服抗凝治疗的持续时间应基于对VTE复发和抗凝相关出血的风险的评估。

预防主要表现：在无血栓形成史的情况下，无症状的凝血因子V Leiden突变杂合子通常不建议长期预防性抗凝。当存在环境危险因素时，短期的预防性抗凝治疗可能会阻止Leiden变异杂合子的初始血栓形成。

监控：定期对个人进行长期抗凝评估，以评估风险（出血）与获益之间的关系。

避免的药物/情况：

  • Leiden突变和有VTE病史的女性应避免使用含雌激素的避孕药和HRT。
  • Leiden突变的女性，无论是否患过VTE，都应避免使用含雌激素的避孕药和HRT。
  • 建议无症状的Leiden变异的女性，考虑其他形式的避孕和控制更年期症状， 建议使用：
    • 口服避孕药应避免具有较高血栓形成风险的第三代和其他孕激素。  
    • 严重绝经期症状的短期HRT应避免口服制剂。 

有风险的亲属的评估：尽管可以使用 来确定明显无症状的有风险的家庭成员的遗传状况，但检测有风险的家庭成员的指导作用仍不明。在没有证据表明Leiden变异的早期识别，干预措施可以降低发病率或死亡率，应根据个人情况做出有关检测的决定。但是，在考虑激素避孕或妊娠的高危女性亲戚中或年轻时有反复静脉血栓形成史的家庭中，可能需要明确Leiden变异状态而管理。

遗传咨询。凝血因子V Leiden突变血栓病（即易形成静脉血栓形成）以 方式遗传。Leiden变异的纯合性（以及更大的静脉血栓形成风险）以 的方式遗传。由于普通人群中凝血因子V Leiden突变 的患病率很高，因此在评估有关同胞或后代潜在风险的信息之前，必须评估个体的父母和/或生殖伴侣的遗传状况。 一旦在家庭成员中发现了Leiden变异，就可以高风险妊娠进行孕前诊断，并可以进行 。在医学专家之间和家庭内部，在使用产前检测方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断该基因改变预测血栓形成。

诊断

 提示性发现  以下情况的个人应怀疑凝血因子V Leiden突变病：

  • 首次和复发性静脉血栓栓塞（VTE），表现为深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE），尤其是在怀孕期间有VTE病史或与使用含雌激素避孕药相关的妇女中
  • 血栓形成家族史

建立诊断

通过鉴定 或 c.1691G>A变异 （ 称为凝血因子V Leiden突变 ，即编码因子V ），可以诊断凝血因子V Leiden突变血栓病Table 1）结合凝血测试（例如APC耐受）。

APC抗性测定  最初的APC抗性检测涉及在存在和不存在外源APC的情况下对个体血浆进行aPTT；这两个结果以比率（aPTT + APC / aPTT-的特征在于响应APC的aPTT的最小延长和相应的低比率。

改良的“第二代”测定法包括在含有肝素中和剂的缺乏凝血因子V的血浆中稀释患者的血浆（这将检测凝血因子V Leiden突变血栓病的特异性和提高到几乎100％）[Kadauke et al 2014]。

注意：第二代APC耐受分析：（1）具有成本效益，高度准确，可检测除凝血因子V Leiden突变 血栓病以外的APC耐受原因；（2）用于检测“假纯合”凝血因子V Leiden突变血栓病（定义为杂合性：凝血因子V Leiden突变和第二种引起凝血因子V缺乏的F5 （请参见Genotype-Phenotype Correlations）或“伪”凝血因子V Leiden突变血栓形成（定义为正常APC耐受的Leiden突变 ）[Prüller et al 2013, Kadauke et al 2014, Van Cott et al 2016].

分子遗传学测试  建议接受直接凝血酶抑制剂或直接Xa因子抑制剂的个体进行分子遗传学测试，因为这些可能会干扰APC耐受分析的结果[Kadauke et al 2014]，以及具有以下实验室发现的个体：

  • APC耐受测定值为阳值：确定诊断并区分纯合子和杂合子的凝血因子V Leiden突变
  • 临界APC耐受测定值：确认诊断
  • 极低的APC抗性测定值可区分：
    • Leiden突变杂合子 
    • Leiden突变纯合子
    • “假性纯合子” 
  • 强力狼疮抑制剂和基线aPTT明显延长 

 凝血因子V Leiden突变

测试  越来越多的共识是，不应常规进行凝血因子V Leiden突变测试，只有在结果会影响临床管理时才应考虑 [Chong et al 2012, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2015, Stevens et al 2016]的原因如下

  • 尚无随机对照试验评估初次静脉血栓栓塞后血栓病检查对复发率的影响。
  • 对一大批患有VTE的个体进行的分析表明，首次接受VTE时的血栓形成检查并不能降低复发的风险 [Coppens et al 2008]。
  • 多个专业学会建议的“明智选择运动”中包括不对VTE患者进行遗传性血栓形成的测试[Hicks et al 2013, Hillis et al 2015]。

当测试结果会影响临床管理时，可以考虑在以下个体中进行凝血因子V Leiden突变测试：

  • 计划停止抗凝治疗的首例不明VTE患者
  • 考虑雌激素避孕或激素替代的VTE或遗传性血栓患者的女性亲属
  • 考虑怀孕期间预防性抗凝的VTE或遗传性血栓患者的女性亲属

不得对以下人员进行凝血因子V Leiden突变测试：

  • 成人VTE是由主要的短暂危险因素引起的
  • 长期接受抗凝治疗的不明原因VTE成人
  • 动脉血栓形成者
  • 有无法解释的流产妇女
  • 新生儿和儿童无症状中心静脉导管相关血栓形成
  • 已知有Leiden突变的个体的无症状成年家庭成员

在以下情况下不应执行凝血因子V Leiden突变测试 :

  • 常规测试:
    • 怀孕期间
    • 在使用口服避孕药，激素替代疗法（HRT）或选择性雌激素受体调节剂（SERM）之前 
    • 在无症状的儿童中
  • 产前或新生儿测试

分子遗传学测试方法可以包括针对凝血因子V Leiden突变的靶向分析（请参见Table 1）或包括凝血因子V Leiden突变和其他感兴趣基因的 multigene panel（请参见Differential Diagnosis）。 注意：所包含的基因和多基因组的随实验室和时间的推移而变化。 有关多基因套餐的介绍，请单击 here。 有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。 

t

Table 1

用于凝血因子V Leiden突变血栓形成分子遗传学检测 

基因 1方法具有致病变异的先证者所占比例2 测试方法
F5Targeted analysis for c.1691G>A100%
1.
2.

有关在该 .中检测到的等位基因变异的信息见Molecular Genetics

临床特征

临床表现


凝血因子V Leiden突变血栓病的临床表现   静脉血栓栓塞症（VTE）是凝血因子V Leiden突变血栓病的主要临床表现。深静脉血栓形成（DVT）是最常见的VTE。 DVT最常见的部位是腿部，但也会发生上肢血栓形成。浅表静脉血栓也可能发生。

肺栓塞（PE）。一些证据表明，在具有Leiden突变的个体中，PE不如DVT常见。多项研究和荟萃分析一致地发现，患有Leiden突变的个体发生DVT的风险高于PE[, ]。对DVT和PE风险的不同影响称为“凝血因子V Leiden突变悖论”；该机制仍未很好理解。

血栓形成也可能发生在异常部位，例如脑静脉和内脏静脉，但这种情况很少见。

成人发生VTE的风险。 Leiden突变的临床表达各不相同[]：许多患有 Leiden突变的个体从不发展血栓形成[]，而有些成年后才首次经历血栓形成 ；但是，有些在30岁之前反复性血栓栓塞。

即使存在VTE病史， Leiden突变的杂合性也不会导致死亡率增加或正常预期寿命降低 [, , ]。

尽管 Leiden突变的个体比杂合具有更高的血栓形成风险，但急性血栓发作的临床过程并不比杂合更严重或纯合子的抗凝抵抗性更高。

杂合子。在 Leiden突变杂合子中，静脉血栓形成的相对风险增加了大约三到八倍。据报道，从一般人群筛选中发现的杂合子具有较低的相对风险 [, ]。

Leiden突变杂合子的VTE风险增加：

尽管相对风险有所增加，但杂合子中首次VTE的总体年发生率较低，约为0.5％[]。

Leiden突变与以下内容有关：

Leiden变异：

  • 可能会增加内脏静脉血栓形成的风险；
  • 在病例对照研究中，布德-基亚里综合征患病风险增加了11倍[]；
  • 门静脉血栓形成的风险增加三倍（进行的meta分析）。

纯合子。与杂合子相比，纯合子具有更高的血栓形成风险，并且在年轻时往往会形成血栓。

Leiden突变纯合子的VTE风险增加：

儿童发生VTE的风险。儿童发生VTE的原因是，其原因是获得性临床危险因素（参见 Table 2），一种或多种潜在的医学状况以及遗传性血栓病易感性之间的相互作用 [, ]。

儿童血栓形成的最重要的临床危险因素是中央静脉导管（CVC）。 Leiden突变与CVC相关VTE存在于一些研究[]中，并非所有研究 []。

Leiden突变显著增加儿童脑静脉血栓形成的风险（比值比为2.74）；参见meta分析[2010]。

据报道， Leiden突变会增加新生儿脑静脉血栓形成的风险[, ]。

在一项前瞻性研究中，无症状儿童（有Leiden变异的有症状先证者的家庭成员，他们本身是 Leiden突变的或 ）在平均五年的随访中没有血栓并发症 []。因此，现有数据表明， Leiden突变的无症状儿童除有强烈的环境危险因素外，血栓形成的风险较低（见 Table 2）。

妊娠发生VTE的风险。正常妊娠情况下发生VTE的风险增加5至10倍。

Leiden突变的女性患妊娠相关VTE的风险比没有变异的女性高五到八倍[, , ]。家族中有血栓形成史的妇女和34岁以上的妇女患此病的风险更高。 VTE的最高风险发生在产后前六周。

尽管 Leiden突变的杂合性增加了妊娠相关VTE的相对风险，但在没有其他诱发因素的情况下，绝对风险较低。据估计，在 Leiden突变杂合子的女性中，有1％的孕妇发生VTE。 VTE家族史阳性的患者的绝对风险增加至3％ [, ]。

对于 Leiden突变的女性，相对危险度增加了17到34倍 [, ]。发生妊娠相关VTE的绝对风险估计为怀孕的2.2％-4.8％。在家族史呈阳性的纯合子和34岁以上的纯合子中，这种风险较高（14％） [, ]。

据报道， 双 Leiden突变和20210G> A F2变异妇女与妊娠相关的VTE的相对风险增加了8到47倍[, ]. 。 35岁以下的双杂合子妇女在怀孕和产褥期发生VTE的可能性较低（5.5％），也低于年龄较大的妇女（8.2％）[]。

复发性血栓形成  在 Leiden突变成年人中，有证据表明，杂合的 Leiden突变对首次接受VTE的初次治疗后，复发性血栓形成的风险至多具有中度的影响。

在一些meta分析中发现，VTE复发的风险增加了约1.5倍 [, ]。然而，在一些未选择的初次接受VTE的个体的前瞻性队列研究中， Leiden突变杂合子的 并未增加 [, ]。

在容易形成血栓的家庭研究中，报告 Leiden突变的风险可能比未选择的个体更高。在一项对血栓形成史悠久的家庭进行的前瞻性研究中， Leiden突变者（杂合子和纯合子）的复发性VTE发生率为每100人年3.5例 []。然而，一项大型家庭研究发现，具有 Leiden突变的亲戚中复发性VTE的发生率与普通人群中报告的相似（2年后为7％，5年后为11％，10年后为25％） [].

具有其他危险因素的 Leiden突变的纯合子和杂合子。在不同研究之间， Leiden突变纯合子，双重杂合子和F2 20210G> A变异再次发生VTE的风险差异很大。

最近的一项研究发现 Leiden突变纯合子和杂合子的VTE复发率相似[]，而较早的系统评价发现 Leiden突变纯合子使复发性VTE的风险增加了2.6倍 []。

并非所有研究都发现 Leiden突变纯合子和双重杂合子的复发风险很高，即使分析仅限于首次未经证实的VTE的患者 []。

具有Leiden变异和凝血酶原20210G> A变异（即Leiden变异/20210G> A，纯合 Leiden突变/纯合20210G> A）的罕见组合的个体中VTE的风险未知。在一项回顾性研究中，一年复发的风险为13％，五年复发的风险为22％，这与无因VTE患者的预期相似。然而，该组的再发风险明显高于短暂的危险因素引起VTE （1年为6％，5年为26％）[]。

在儿童中，遗传性血栓形成似乎对复发风险至多有中等程度的影响，与成人中的发现相似[]。

在孕妇中。在怀孕期间，具有VTE病史的女性增加，在已发表的研究中范围从0％到15％。既往有无因发作或雌激素相关性VTE的女性，以及遗传或获得性风险因素共存的女性，该风险更高（Table 2）。尚无研究明确评估具有 Leiden突变的孕妇再次发生VTE的风险。

在一项前瞻性研究的亚组分析中对125名有VTE病史的妇女在怀孕期间停止抗凝的安全性进行了研究：

  • 先前不明病因的VTE和血栓形成（尤其是凝血因子V Leiden变异血栓形成）的妇女在怀孕期间复发率最高（怀孕的20％）。
  • Leiden突变与产前复发的风险增加相关（优势比为10）。
  • 患有血栓形成倾向或先前不明原因的VTE（但不能同时出现）的女性复发率分别为13％和7.7％。

产科并发症  凝血因子V Leiden突变血栓 （即 Leiden突变的杂合性或纯合性）不可能是导致流产和其他不良妊娠结局（先兆子痫，胎儿生长受限和胎盘早剥）的主要因素。至多，凝血因子V Leiden突变血栓形成是导致这些并发症的众多广为人知的遗传和环境诱因之一。

流产。现有数据表明，Leiden突变杂合性至多是复发或晚期妊娠流产的次要原因。一项仅对前瞻性队列研究进行评估的meta分析报告，与没有Leiden突变的女性（3.2％）相比，有Leiden突变的女性（4.2％）的妊娠流产风险略有增加（优势比1.52） []。一项meta分析发现，Leiden突变的杂合性使妊娠晚期无法解释的流产风险增加了两倍，妊娠早期相比则增加了四倍 []。尽管Leiden突变的母亲纯合性与死胎有关，但Leiden突变的存在与胎盘功能不全导致的死胎无关[]。

子痫前期，胎儿生长受限和胎盘早剥也可能涉及胎盘灌注受损。然而，它们与遗传性血栓形成的关联更具争议性 []。例如：

  • 一项针对前瞻性队列研究的系统评价未发现先兆子痫或胎盘早剥与凝血因子V Leiden突变血栓形成有显著相关性 [].。
  • 丹麦的一项病例研究发现，Leiden突变的杂合性增加了严重先兆子痫（几率1.6），严重胎儿生长受限（几率1.5）和有症状的胎盘早剥（几率1.7）的风险 []。

这种矛盾的结果可能反映出不同的诊断和选择标准，不同的种族群体和少数病例。但是，鉴于先兆子痫和胎盘早剥是异质性疾病，单个血栓形成性变异（如Leiden突变）不太可能起主要因果作用。

动脉血栓形成与Leiden突变没有令人信服的关联   现有证据表明，Leiden突变的存在不是任何形式的动脉血栓形成的主要危险因素，包括胎儿，儿童和成人的心肌梗塞和中风，其中大多数发生在已确定的心血管危险因素存在下（包括高血压，高脂血症，糖尿病和吸烟）。有关更多信息，请单击 here （pdf）。

凝血因子V Leiden突变血栓形成的临床表现 除了Leiden突变的数量（如上所述）之外，凝血因子V Leiden突变血栓形成的临床表达还受到家族史， 遗传异常，获得 血栓形成性疾病和环境危险因素的影响。

阳性的家族史。有血栓形成史的的具有Leiden突变的个体与具有阴性家族史的具有Leiden突变的个体相比，其VTE风险增加了三倍[]。患有VTE的亲戚在50岁之前的风险增加到五倍，而有两个或更多受累亲属的风险则增加到18倍。家族史甚至在具有Leiden突变的人中也具有预测风险的附加价值，表明存在未知的遗传风险因素。

同时存在遗传异常。Leiden突变杂合性和大多数其他血栓形成性疾病（包括蛋白C缺乏症，蛋白S缺乏症，抗凝血酶缺乏症和F2血栓形成症变异[c。* 97G> A，通常称为20210G> A]）的组合具有更高的总体血栓风险的影响 [] （参见Differential Diagnosis）。例如：

  •  具有Leiden突变或F2血栓病变异的个体血栓与形成风险与双重杂合的比较增加了4到5倍，后者的血栓形成风险增加了20倍 [].
  • 在具有VTE的Leiden突变纯合子中，F2血栓形成变异比不具有Leiden突变且无血栓形成史的对照多四到五倍[]。


获得性血栓形成性疾病包括抗磷脂抗体（APLA）综合征，阵发性夜间血红蛋白尿，骨髓增生性疾病和凝血因子水平升高。尽管有以下观察结果，但这些获得性疾病对与Leiden突变相关的血栓形成风险的影响尚不清楚。

  • VIII因子水平高于正常水平的Leiden突变杂合子的VTE发生率比单独的Leiden突变杂合子增加了2到3倍[]。高FVIII水平与VTE相关的原因尚不清楚； VIII因子是一种急性期反应物，在炎症和雌激素存在时很高。尽管令人怀疑，但遗传基础尚未确定。
  • 据报道，Leiden突变导致真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者发生血栓并发症的风险增加 []。

VTE的环境危险因素  Table 2.汇总了Leiden突变杂合子或纯合子中VTE的周围危险因素。迄今为止，尚未在Leiden突变杂合子中研究的其他危险因素是激素联合避孕，经皮和阴道环避孕 。 至少Leiden突变联合口服避孕药（COCs）相关VTE的风险大[, ].

Table 2.

周围环境危险因素：具有凝血因子V Leiden突变的人发生血栓的风险增加（未指定杂合性和纯合性） 

周围环境 VTE的相对风险备注引用文献
肿瘤 1未知：可能中等在患有癌症的人中，无需以下 ：
  • 测试莱顿变异；
  • 预防
, ,
中央静脉导管的使用2x-3x ↑ 相对风险
5x ↑那些有癌症的相对风险
旅游2x ↑
相对风险
风险 ↑:
  • W /旅行持续时间；
  • 在那些有血栓形成倾向的人中
8x ↑连续旅行≥4小时时的相对风险
COCs 1使用第一年比以后的年份风险↑ 
 联合口服去氧孕烯或屈螺酮比左炔诺孕酮风险高
孕酮避孕甲羟孕酮注射液 风险高w/16x ↑  
低剂量口服形式激素避孕的血栓形成风险最低
口服HRT 17x-25x ↑ relative riskRisk ↑ w/↑ 雌激素剂量,
透皮的HRT 1Lower relative risk than oral HRT初步数据提示可能没有血栓形成风险, ,
SERMS 1Not well definedRisk likely >2x ↑ over risk assoc w/SERMS alone,
肥胖 (BMI >30 kg/m2)5x-12x ↑ relative riskRisk ↑ w/BMI,
超重(BMI >25 - <30 kg/m2)4x-10x ↑ relative riskRisk ↑ w/BMI,
器官移植不确定
, ,
小腿受伤23x-50x ↑ risk
,
外科不明与手术风险相比， Leiden变异杂合性带来的任何额外风险可能很小, ,
年龄在45岁之后，终身风险= 17％（与普通人群的8％相比）↑ 年龄是VTE的独立危险因素。
年龄，体重指数，吸烟，+ FH有风险↑
超过70岁w / + FH的人群中最高风险
+

FH =阳性家族史； COC =联合口服避孕药； HRT =激素替代疗法； SERMS =选择性雌激素受体调节剂

1.

有关更多详细信息，请参见下表后面的文本

恶性肿瘤。遗传性血栓病在多大程度上增加了癌症患者发生VTE的风险，仍存在争议 [, ]。由于恶性肿瘤是很强的血栓形成危险因素，因此它可能会掩盖包括因子V Leiden变异在内的轻度血栓形成性疾病的影响。在最近的预防和治疗癌症患者VTE的指南中未考虑血栓潜在形成疾病 [].

混合口服避孕药（COC）的使用大大增加了 Leiden变异女性VTE的相对风险。

Leiden变异和使用COC的超加效应在多项研究中得到了证实，其中VTE的优势比范围为11至41 [, , , ]。对于Leiden变异为 或Leiden变异和凝血酶原20210G> A双杂合的妇女，VTE的优势比范围为17至110 [, ]。

尽管VTE的相对风险显着增加，但由于年轻女性VTE的基线风险较低，因此VTE的绝对发生率可能较低。患有Leiden变异或凝血酶原20210G> A变异的COC使用者中VTE的发生率范围不等没有这些变异的COC用户，其VTE / 100药年为0.49到2.0 VTE / 100药年，而0.19到0/100药年。在COC使用者中，  双重 Leiden突变和凝血酶原20210G> A变异或两种变异纯合性，VTE绝对风险都较高[, ].

COC使用者，50岁以上女性的血栓形成风险至少和年轻使用者一样高 []。但是，由于VTE的发生率随着年龄的增长而增加，因此50岁以上女性的VTE绝对风险远高于年轻的COC使用者。

口服激素替代疗法（HRT）与绝经后健康者相比，口服激素替代疗法（HRT）发生VTE的相对风险增加了2到4倍 [, ]。比较雌激素/孕激素联合HRT和未使用雌激素的VTE风险的数据尚无[]。

风险随着雌激素剂量的增加而增加，并且可能因特定的雌激素和孕激素成分而有所不同[, , ].

与没有血栓形成倾向的HRT使用者相比，具有凝血因子V Leiden突变或凝血酶原20210G> A变异的绝经后妇女HRT的危险增加了三倍[]。

透皮HRT。多项观察性研究一致地发现，透皮HRT不会增加VTE的风险 [, , ]。也有证据表明，在具有包括 Leiden变异在内的遗传性血栓形成的妇女中，经皮雌激素的风险比口服雌激素低[]。 （Leiden）变异女性使用透皮雌激素的，其风险与未使用者相似。在具有Leiden变异的女性中，口服雌激素的使用比经皮雌激素的VTE风险增加了四倍 []。但是，尚无前瞻性随机试验证实经皮HRT对遗传性血栓病女性的安全性。

选择性雌激素受体调节剂（SERMS）。 对于使用SERMS的Leiden变异型女性，发生VTE的风险尚未明确。 有限的数据表明，SERM（如他莫昔芬和雷洛昔芬）VTE的风险增加了两倍，与HRT的风险相似[]。 在乳腺癌的一级预防试验中，他莫昔芬赋予的血栓形成风险高于雷洛昔芬 []。 考虑到因子V Leiden与HRT的相互作用，该风险可能比SERMS相关的风险更高。

基因型-表型相关

其他F5变异可能会影响Leiden变异的个体临床预后。

外显率

请参阅 Clinical Description.。

患病率

因子V Leiden血栓形成是最常见的遗传性血栓病。患病率因人群而异。

Leiden变异的杂合性发生在美国和欧洲总人口的3％-8％中。在欧洲，杂合率最高。Leiden变异在亚洲，非洲和澳大利亚土著居民中极为罕见。

  •     在欧洲，患病率从瑞典南部和希腊的10％-15％到意大利和西班牙的2％-3％不等。
  •     在美国，患病率反映了Leiden变异的全球分布[]，其存在于：
    •  5.2％的欧洲裔美国人；;
    • 2.2％的西班牙裔美国人；
    • 1.2％的非洲裔美国人；
    •  0.45％的亚裔美国人；
    •  美国原住民的1.25％。

Leiden变异的纯合频率约为1：5,000。

Leiden变异存在于：

  •     约有15％-20％的患者患有首次DVT；
  •     高达50％的复发性静脉血栓栓塞或雌激素相关性血栓形成的个体

鉴别诊断

静脉血栓栓塞的鉴别诊断包括其他几种遗传性血栓疾病，包括那些由F5的其他变异（在此讨论）和获得性血栓疾病（在本GeneReview的范围之外） 。

Prothrombin-related thrombophilia 的特点是静脉血栓栓塞（VTE），在成年人中最常见，表现为腿部深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞。凝血酶原相关的血栓形成的临床表现是可变的。许多F2血栓病变异的或个体(c.*97G>A, commonly known as 20210G>A)从未发展成血栓形成，尽管大多数发生血栓形成并发症的杂合子在成年之前都没有症状，但有些人在30岁之前会反复血栓栓塞。该变异的杂合成年人中DVT的相对风险增加了2至5倍；在儿童中，血栓形成的相对风险增加了三到四倍。凝血酶原相关血栓形成易导致血栓形成的因素包括：c.*97G>A等位基因的数目；并存的遗传异常包括因子VLeiden变异;和获得性血栓形成性疾病（例如抗磷脂抗体）。血栓形成的环境危险因素包括怀孕和口服避孕药。

天然抗凝蛋白C，S和抗凝血酶的遗传异常或缺陷仅Leiden变异1/10，总患病率不到人群的1％-2％。在患有初次VTE的个体中，有1％-3％的人发现抗凝蛋白缺乏症。

遗传性纤维蛋白原血症（OMIM 616004）很少见，很少引起血栓形成 。

请参阅Thrombophilia: OMIM Phenotypic Series：以查看OMIM中与此相关的基因。

处理

初步诊断后的评估

为了评估患有凝血因子VLeiden变异个体的血栓形成风险，建议进行以下评估：
  • 对于 Leiden变异个体：专家建议对其他遗传性或后天的血栓形成性疾病进行以下测试（但并非一成不变的规则），因为Leiden变异和F2血栓形成变异的双重杂合性20210G> A的发生比蛋白C，S和AT缺乏症更常见（这种现象很少见，除了具有“高风险特征”，例如，明显家族病史的那些除外），抗磷脂抗体（APLA）综合征可以在任何年龄发生在任何人中：
    •  DNA检测F2血栓病变异（c.*97G>A，通常称为20210G> A）
    •  狼疮抑制剂的多种磷脂依赖性凝血测定
    •  抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白1抗体的血清学检测

  • 对于高风险个体（即具有VTE复发史，尤其是在年轻时或具有VTE家族史的人，在年轻时具有很强的VTE家族史）评估还应包括以下检测方法：
    • 蛋白C活性
    • 抗凝血酶活性
    • 蛋白S活性或游离蛋白S抗原

注意：不建议测量以下各项：

  • 高半胱氨酸的血浆浓度，因为没有数据支持高同型半胱氨酸血症和有VTE病史的患者抗凝或维生素补充剂的使用改变高半胱氨酸的血浆浓度
  • MTHFR变异，因为此测试不存在临床依据
  •  VIII因子和其他凝血因子水平 [Moll 2015]:
表型治疗


成人VTE的治疗   凝血因子VLeiden血栓形成患者的治疗取决于临床情况。

首次急性血栓形成应按照标准指南进行治疗 [Kearon et al 2012, Kearon et al 2016]。对于VTE的初始治疗，目前的指南建议使用新的口服抗凝剂（dabigatran, edoxaban, rivaroxaban, or apixaban）优于华法林，因为它具有更低的出血风险和更大的便利性 [Kearon et al 2016]。值得注意的是，低分子量肝素（LMWH）在达比加群和依多沙班之前使用，但在利伐沙班或阿哌沙班之前不使用。

对于未接受任何一种新型口服抗凝剂治疗的患者，华法林与LMWH或磺达肝癸钠同时给药（怀孕期间除外），并以国际标准化比率（INR）进行监测。目标国际标准化比率（INR）为2.5（治疗范围2.0-3.0），即使对于Leiden变异的个体，也可提供有效的抗凝作用 [Kearon et al 2008, Tzoran et al 2017]。 LMWH和华法林治疗应重叠至少五天，直到两天内连续两次测量INR处于治疗范围内。

LMWH和华法林对母乳喂养的妇女都是安全的（有关抗凝剂的问题，请参阅 Pregnancy Management ）。

口服抗凝治疗的持续时间应基于对VTE复发和抗凝相关出血的风险的评估。复发风险由初次事件的临床情况（诱发或未诱发），早期治疗的充分性以及个体风险因素决定。

长期口服抗凝治疗   对于患有低或中度出血风险的腿部初次或复发性无复发（即idiopathic）近端DVT或肺栓塞（PE）的患者，建议长期口服抗凝治疗[Kearon et al 2016]。该决定应基于对潜在风险和收益的评估，而不管 Leiden变异状态如何 [EGAPP Working Group 2011]。

对于 Leiden 变异或患有多种血栓形成性疾病的个体，偶尔会考虑长期抗凝治疗，特别是在存在其他危险因素（例如肥胖症）的情况下，因为长期抗凝治疗的潜在益处可能超过出血风险 [De Stefano & Rossi 2013]。

儿童VTE的治疗

儿童也通常遵循成人的治疗建议（结论是Leiden变异的存在不应影响抗凝的强度或持续时间）[Chalmers et al 2011, Heleen van Ommen & Middeldorp 2011, Monagle et al 2012].

初次接受VTE的儿童应接受普通肝素（UFH）或LMWH的初始治疗至少五天。与华法林相比，LMWH在继续治疗方面更受青睐，特别是在年幼的儿童和有复杂医疗问题的儿童中。关于抗血栓治疗持续时间的建议基于血栓事件（自然发生或引发）的性质[Chalmers et al 2011, Monagle et al 2012].

建议抗凝：

  • 因临床风险因素而引起的VTE至少持续三个月；
  • 至少三个月，直至可能反复的危险因素持续存在解决；
  • 在第一次不明原因的VTE之后的6到12个月。

专家的意见强调了对每个人进行仔细的风险/收益评估的重要性[Heleen van Ommen & Middeldorp 2011]。

预防主要表现

在没有血栓形成史的情况下，对于 Leiden变异的无症状患者，常规不建议长期抗凝治疗，因为华法林每年发生大出血的风险为1％-3％， 超过1％的血栓形成风险。

由于50％的Leiden杂合子的初始血栓形成是与其他环境危险因素相关的（Table 2），因此在暴露于止血压力期间进行短暂的预防性抗凝治疗可能会阻止其中一些发作。但是，目前尚无证据证实对无症状的Leiden变异杂合子进行一级预防的益处。可能影响抗凝适应症的指征和持续时间的决定的因素包括年龄，家族史和其他共存的危险因素。

不需要长期抗凝的特定Leiden变异杂合子可能会在接触环境风险因素（例如手术或怀孕）之前受益于评估。共识指南中提供了有关手术及其他高危情况下的预防建议[Guyatt et al 2012]。

 监测

长期接受抗凝治疗的患者需要定期重新评估其临床病程，以确认抗凝治疗的益处继续超过出血风险。

避免的药物/情况

具有 Leiden 变异具有VTE病史的女性应避免使用含雌激素的避孕和激素替代疗法（HRT）。

Leiden变异的女性，无论是否接受过VTE，都应避免使用含雌激素的避孕药和HRT。

Leiden变异的 无症状女性：

  • 应就含雌激素避孕和使用HRT的风险提供咨询，并应鼓励考虑采取其他形式的避孕和控制更年期症状；
  • 选择使用口服避孕药应避免第三代和其他孕激素具有较高的血栓形成风险；
  • 选择用于严重绝经症状的短期激素替代疗法时，应使用低剂量的透皮制剂，该制剂的血栓形成风险比口服制剂低[Canonico et al 2007, Canonico et al 2010, Sweetland et al 2012]

评估处于危险中亲戚

尽管可以使用来确定 Leiden变异的表面上无症状的高危家庭成员的遗传状况，但是家庭测试的适应症尚未定论。

  • 在没有证据表明Leiden变异的早期识别导致可以降低发病率或死亡率的干预措施的情况下，应根据个人情况做出有关检测的决定。
  • 考虑到激素避孕或妊娠的高危女性亲属，或年轻时有复发性静脉血栓形成史的家庭，如果结果可能影响管理，则可考虑明确 Leiden变异状态。

有关与目的有关的高危亲属测试的问题，请参见 Genetic Counseling。

怀孕管理

预防怀孕期间的血栓形成

关于妊娠期间凝血因子VLeiden血栓形成的最佳治疗尚无共识。本指南源自对非孕妇的研究 [Baglin et al 2010, Bates et al 2012]。所有具有遗传血栓形成倾向的女性都应接受个体化的风险评估，以便基于血栓形成性缺陷的数量和类型，并存的危险因素以及血栓形成的个人和家族史来做出有关抗凝的决策。

对于先前因短暂性危险因素引起的VTE单一发作的孕妇，这些短暂危险因素与怀孕或使用雌激素无关，建议在怀孕期间保持临床警惕 [Bates et al 2012].

LMWH是妊娠期间预防和治疗的首选抗栓剂 [Bates et al 2012, ACOG 2013b]。

口服直接凝血酶抑制剂dabigatran和直接因子Xa抑制剂rivaroxaban, apixaban, and edoxaban在怀孕和母乳喂养期间是禁忌的，因为（1）缺乏胎儿和新生儿安全性数据，以及（2）具有生殖毒性的动物研究[Ageno et al 2012]。

建议所有女性在怀孕期间进行预防性抗凝治疗：

建议无症状的女性在怀孕期间进行预防性抗凝：

  • 是Leiden变异的；
  • 是Leiden变异和凝血酶原20210G> A变异的双重杂合子;
  • 还有其他合并的血栓形成性缺陷；
  • 也有阳性的VTE家族史。

在没有VTE阳性家族史的情况下，建议临床警惕产前和产后LMWH预防，因为最大的血栓风险是在产后初期[Bates et al 2012, ACOG 2013b]。

对于无症状，无血栓形成史的Leiden变异的无症状女性，常规不建议孕妇在怀孕期间进行预防性抗凝。应警告所有具有Leiden变异的妇女，注意潜在的血栓并发症，并就怀孕期间抗凝的风险和益处进行咨询[Bates et al 2012, ACOG 2013b]

预防产后血栓形成

[Bates et al 2012, ACOG 2013b]建议使用LMWH进行六周产后预防：

  • 所有有过VTE的历史的Leiden变异的女性；
  • Leiden变异和VTE阳性家族史的女性；
  • 所有无症状的 妇女。

其他

无法解释的流产。当前的共识性指南和专家意见建议，由于缺乏高质量的证据证实获益，因此在临床血栓形成和无法解释的妊娠流产的妇女中，不建议在临床试验之外使用抗血栓治疗[Baglin et al 2010, Bates et al 2012, ACOG 2013b, Middeldorp 2013, Skeith et al 2016]。

怀孕并发症。当前的指南建议对遗传性血栓病和其他妊娠并发症（如先兆子痫或胎盘早剥）史的妇女建议不要进行抗血栓预防[Bates et al 2012, ACOG 2013b].

正在调查的疗法

在美国搜索ClinicalTrials.gov ，在 EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。


遗传咨询

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 以下部分介绍了遗传风险评估以及家族史和基因检测的使用，以阐明家族成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —编者。

遗传模式

凝血因子V Leiden血栓病（即易形成静脉血栓）以 方式遗传。

家庭成员的风险

的父母

  • 大多数具有凝血因子V Leiden血栓形成倾向的个体都是Leiden变异 ，他们从也是Leiden变异杂合的父母那里遗传而来的。
  • 罕见地，具有凝血因子V Leiden血栓形成倾向的个体是Leiden变异 ，已从每个亲本遗传了一个Leiden变异。
  • 少见情况下-由于普通人群中Leiden变异的发生频率较高-Leiden变异的一个亲本是纯合性，或者Leiden变异的两个亲本都是杂合的。
  • 一些诊断为凝血因子V Leiden血栓病的个体的家族史似乎是阴性的，因为没有其他家庭成员发生血栓形成，或者是因为未能在家庭成员中识别凝血因子V Leiden血栓病。因此，除非已对的父母进行了Leiden变异的 ，否则无法确认阴性的家族史。

的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。

  • 如果一个亲本是 Leiden变异，则的每个同胞都有50％的风险成为 Leiden变异的杂合子。
  • 如果一个父母是Leiden变异的，则的每个同胞都有100％机会成为Leiden变异。
  • 如果父母双方都是Leiden变异杂合的，则先证者的每个同胞有25％的机会成为纯合性Leiden变异，有50％的机会成为杂合的Leiden变异，有25％的机会凝血因子V正常等位基因。

的后代

    •  每个孩子都有50％的机会继承Leiden变异。
    •  如果 '的生殖伴侣也是Leiden变异，则他们的每个孩子都有25％的机会继承两个Leiden变异，有50％的机会继承一个Leiden变异，以及25％的可能无Leiden变异。               
  • 纯合
    •   Leiden变异的会将Leiden变异遗传给所有后代。
    • 如果'繁殖伴侣是 Leiden变异，则他们的每个孩子都有50％的机会遗传两个 Leiden变异，而50％的可能性遗传一个 Leiden变异。

的其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况：或 Leiden变异个体的家庭成员处于危险中。

相关的遗传咨询问题

有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅管理，Evaluation of Relatives at Risk 。

家庭计划

  • 确定遗传风险和讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
  • 向遭或处于危险之中的年轻人提供（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑患者的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在家庭成员中发现了Leiden变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并可以对因子VLeiden血栓形成进行。

在医学专家之间和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

资源

GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或注册表，以保护患有这种疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击 here.

分子遗传

分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 —编者。

Table A

凝血因子V Leiden变异血栓病：基因和数据库

基因染色体位点蛋白位点数据库HGMDClinVar
F51q24 - .2Coagulation factor VF5 databaseF5F5

数据来自以下标准参考文献：HGNC的 ； OMIM的 ； UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击here。

Table B.

Table B

因子VLeiden变异血栓形成症的OMIM条目(View All in OMIM)

188055THROMBOPHILIA DUE TO ACTIVATED PROTEIN C RESISTANCE; THPH2
612309COAGULATION FACTOR V; F5

基因结构  F5由25个外显子编码，全长约75 kb。使用传统命名法，氨基酸编号在ATG转录起始位点后28个氨基酸处开始。使用传统命名法将因子V Leiden变异称为p.Arg506Gln，使用标准HGVS命名法将其称为p.Arg534Gln。

因子V Leiden变异。 c.1691G> A（p.Arg534Gln）变异出现在因子V中三个活化的蛋白C（APC）裂解位点之一中，这是APC使因子V失活所必需的。这种变异在人群中很常见（请参阅Prevalence），从而推测与状态有关的生存优势（请参阅supplemental information: history； pdf）。

在APC裂解位点F5的其他变异，p.Arg334Thr（通常称为p.Arg306Thr和因子V Cambridge）和p.Arg334Gly（通常称为p.Arg306Gly），不是血栓形成的主要危险因素，但与其他遗传或获得性危险因素联合时可能会起作用（请参阅 supplemental information: history）。

有关变异p.Arg334Thr和p.Arg334Gly的更多信息，请参见supplemental information: variants （pdf）。

Table 3.

选定的F5变异

变异分类DNA核苷酸
改变		预测的蛋白质变化
（标准命名约定 1)		参考序列
因子V APC位点的变异c.1001G>Cp.Arg334Thr 2
(p.Arg306Thr)		NM_000130 - .4
NP_000121 - .2
c.1000A>Gp.Arg334Gly
(p.Arg306Gly)
因子VLeiden变异c.1691G>Ap.Arg534Gln
(p.Arg506Gln)
因子V R2变异 2c.3980A>Gp.His1327Arg 3
(p.His1299Arg)

表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。

GeneReviews遵循人类基因组变异学会 (varnomen - .hgvs.org)的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference。

1.

给出了不符合当前命名约定的变异名称，因为它们在文献中被广泛使用。 括号中的名称遵循标准命名约定(varnomen - .hgvs.org) ，并考虑了从F5合成的整个V因子前体蛋白，从起始蛋氨酸（AUG残基）的第一个核苷酸开始。 参考序列对应于标准命名约定。

2.

因子V连接桥

3.

正常.F5编码凝血因子V（FV），是凝血级联反应中的关键调节因子。 一旦激活，FV便会作为辅助因子加速血凝块的形成。 当FV中的两个APC位点被活化的蛋白C（APC）切割时，FV失活。

异常.。 由于这种氨基酸变化，导致具有凝血因子VLeiden变异（p.Arg534Gln）的蛋白质失活的速度比正常速度慢大约十倍，导致APC切割效率降低。 具有Leiden变异的FV在循环中持续更长的时间，导致凝血酶生成增加和轻度高凝状态，这反映在凝血酶原片段F1 + 2和其他活化的凝血标记物水平升高[Martinelli et al 1996, Zöller et al 1996, Dahlbäck 2008]。


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本章节注解

作者历史

Scott H Goodnight, MD; Oregon Health & Science University (1998-2004)
Jody L Kujovich, MD (1998-present)

更新历史

  • 4 January 2018 (bp) 全面更新实时发布
  • 9 March 2010 (me) 全面更新实时发布
  • 12 February 2007 (me) 全面更新实时发布
  • 20 May 2004 (me)全面更新实时发布
  • 18 June 2002 (me) 全面更新实时发布
  • 14 May 1999 (pb) 内容发布 
  • 29 December 1998 (jk) 首次提交