临床诊断

软骨发育不良的临床和影像学诊断标准仍存在争议，包括以下几个原因：

• 没有软骨发育不良的特异性影像学和临床特征。
• 患者许多既定的诊断特征的表现度是可变的。
• 已经确定存在位点异质性。

遗传异质性和缺乏明确的诊断标准，使得难以从各个文献报道的研究中进行比较[Ravenna 1913, Kozlowski & Bartkowiak 1965, Beals 1969, Dorst 1969, Walker et al 1971, Kozlowski 1973, Frydman et al 1974, Newman & Dunbar 1975, Specht & Daentl 1975, Scott 1976, Glasgow et al 1978, Hall & Spranger 1979, Heselson et al 1979, Oberklaid et al 1979, Wynne-Davies et al 1981, Maroteaux & Falzon 1988, Song et al 2012]。然而，完整的影像学检查包括颅骨、骨盆、脊柱正侧位、下肢、上肢和手显然是临床诊断所必需的。

身体特征 有以下表现的个体应考虑软骨发育不良的诊断：

• 矮身材（成年身高128-165 cm；儿童期低于平均值2-3 SD）
• 体格敦实
• 肢体近端（肢根）、中部（肢中）肢节短缩
• 伸肘受限
• 宽而短的手足（短指/趾）
• 全身轻度关节松弛
• 大头（巨头）伴面部相对正常

少见但重要的临床特征：

• 脊柱侧凸
• 腿弯曲（膝内翻）（通常是轻微的）
• 腰椎前凸伴隆凸腹
• 轻至中度智力障碍
• 学习障碍
• 成年起病的骨关节炎
• 黑棘皮病
• 颞叶性癫痫

影像学特征 软骨发育不良最常见的影像学表现：

• 长骨短缩伴轻度干骺端增宽（尤其是股骨和胫骨）
• 下位腰椎椎弓根间距缩窄或未能增宽
• 轻至中度短指/趾
• 短而宽的股骨颈
• 呈短方形的髂骨

少见但重要的影像学特征：

• 远端腓骨延长
• 腰椎椎弓根（前后距离）缩短
• 腰椎椎体背侧凹
• 远端尺骨短缩
• 尺骨茎突长（仅见于成人）
• 长骨明显的肌肉附着
• 远端股骨干骺端浅“chevron”畸形
• 骨盆水平方向骶骨低关节
• 扁平的髋臼顶

以上临床和影像学的特征都被用于描述软骨发育不良，但关于必须存在哪个或几个特征来证实临床诊断，目前没有共识。以上列出的软骨发育不良影像学标准在不同患者中表现各异。许多特征在婴儿期并不存在，但在以后发生发展。软骨发育不良最轻微的表型谱与身材矮小的“正常”个体相似，这使得很难在这些患者中明确临床诊断。

分子遗传学检测

基因 变异的 FGFR3 基因是导致软骨发育不良的唯一已知基因 ，已描述过整个基因的变异[Heuertz et al 2006]。怀疑存在遗传异质性，因为只有约70%的基于临床和影像学诊断的患者在FGFR3上发现变异；迄今，真正的第二位点尚未被发现。 

位点异质性的证据

• 仅采用L1至L5之间椎弓根间距减小的影像学诊断标准，Mullis et al [1991]研究了20例 软骨发育不良患儿。两个在IGF1 (12q23) 内含子发现的限制性内切酶片段长度多态性显示在一些软骨发育不良家庭中LOD分数为阳性的3.31。目前，12q23基因位点没有进一步精炼的报道，也没有在IGF1报道过致病性变异。
• 未来进一步结合分子和临床研究有可能发现其他 软骨发育不良的不同基因亚型。

临床检测

检测策略

证实/建立先证者的诊断

单基因检测 对怀疑患有软骨发育不良的先证者行分子诊断的策略之一是对FGFR3序列分析（或靶向突变分析）。

• 常见的两个突变的靶向突变分析应作首选。
• 当基于临床和影像学高度怀疑软骨发育不良可能且常见的两种变异靶向突变分析结果未见异常时，可行序列分析。由于已报道的变异几乎位于蛋白质所有结构域，分析应包括测序的所有编码区。迄今，只有错义突变被报道过。

多-基因外显子组（panel） 对怀疑患有软骨发育不良的先证者行分子诊断的另一个策略是采用多-基因外显子组（panel）。

对于高危妊娠的产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断（PGD） 需要先检测家族中的致病性变异 。

临床描述

生长 软骨发育不良患儿最常见的症状是肢体不匀称性身材矮小。出生体重和身长通常在正常范围内，婴儿期不成比例的肢体与躯干长度通常是轻微的，容易被忽略。通 常，这些患儿在学步期或学龄期因生长速度下降致身材矮小而就诊于儿科医生和儿科内分泌医生。一些研究报道其缺乏青春期生长突增[Appan et al 1990, Bridges et al 1991]。 通常在儿童期高度低于平均值两到三个标准偏差，成人男性身高在138到165 cm（54“到65”）范围内，女性在128至151 cm范围内[Maroteaux & Falzon 1988, Appan et al 1990]。

随着年龄的增长，下肢肢体不匀称通常比上肢更突出。肢根[Frydman et al 1974, Specht & Daentl 1975, Maroteaux & Falzon 1988]和肢中部[Beals 1969, Walker et al 1971]短缩均被报道过，尽管有其他人报道这两者都不突出[Hall & Spranger 1979]。手相对短但没有表现出软骨发育不全典型的“三叉手”外观。面部特征通常是正常的，一般很少见到软骨发育不全的典型面容（如，面中部后缩、前额突出）。头可能较大但没有明显的不成比例。

骨科 当患儿开始走路后，经常能注意到其明显的腰椎前凸和轻度膝内翻（腿弯曲）。膝内翻通常是暂时性的，很少需要外科手术干预。儿童和成年患者往往有厚重的肌肉外观，可描述为“敦实”。关节疼痛，背部疼痛和其他骨关节炎的症状可能出现在未来。多颅缝早闭已在一例患者中报道[Angle et al 1998]。

认知发育 软骨发育不良发生智力障碍的概率比软骨发育不全或一般人群高。这一直存在争议，且一些研究报道了矛盾的结果[Beals 1969, Walker et al 1971, Frydman et al 1974, Specht & Daentl 1975, Hall & Spranger 1979, Wynne-Davies & Patton 1991]。目前尚不清楚这些差异是否源于抽样偏差、遗传异质性，或以上两者共同因素；需要更多采用严格诊断标准的研究来解决这个问题。初步研究[Bellus & Francomano，未发表的结果] 表明携带FGFR3 p.Asn540Lys变异的患者发生轻至中度智力障碍或学习障碍的概率增加。13例芬兰患者有8例有神经认知障碍[Linnankivi et al 2012]（见神经学）。

内分泌 黑棘皮病偶有在软骨发育不良的儿童和成年患者中观察到[Leroy et al 2007, Castro-Feijoo et al 2008, Alatzoglou et al 2009, Berk et al 2010, Blomberg et al 2010]，且似乎在携带特异性FGFR3变异（即p.Lys650Gln and p.Lys650Thr）的患者中更常见。携带这些变异的患者，其黑棘皮病严重度比SADDAN综合征（FGFR3 p.Lys650Met变异）中观察到的要轻微得多。而1例携带p.Lys650Gln变异的软骨发育不良伴黑棘皮病的患者中报道了其胰岛素抵抗增加[Blomberg et al 2010]，没有证据表明携带p.Asn540Lys变异的软骨发育不良伴黑棘皮病患者有胰岛素抵抗[Alatzoglou et al 2009]。胰岛素抵抗没有在SADDAN综合征中发现[Bellus et al 1999]。

神经学 椎管狭窄的症状可见于一些软骨发育不良的成年患者，但往往比软骨发育不全患者更少见且症状更轻微[Wynne-Davies et al 1981]。与软骨发育不全不同，运动发育里程碑通常不会显著延迟，且脊髓压迫症状（如呼吸暂停、神经病变）更少见[Wynne-Davies et al 1981]。

Hulse et al [2012] 描述了一个男性软骨发育不良患者（p.Asn540Lys）在新生儿期出现癫痫。脑电图显示左侧颞叶区域的异常，脑MRI显示海马头异常定位。引用其他人报道的四例与软骨发育不良相关的内侧颞叶癫痫作参考。

Linnankivi et al [2012]评估了13例携带FGFR3 p.Asn540Lys变异致软骨发育不良的芬兰患者的神经学及神经影像学方面。八例患者有神经认知障碍，程度范围从特定的学习障碍（2/13）至轻度智力障碍（5/13）或整体发育迟缓（1/13）。13例患者中六例有癫痫病史，八例头颅MRI示颞叶发育不全，六例表现为围三角部脑白质减少，四例表现为侧脑室形状异常。

基因型-表型相关性

除了p.Asn540Lys，大多数变异没有足够高频率的报道能概括特定的基因型/表现型相关性。 

• 正如预期的那样，FGFR3 c.1620C>A和c.1620C>G变异之间表型不存在差异，因为它们导致相同的突变蛋白，p.Asn540Lys。总的来说，携带FGFR3 c.1620C>A或c.1620C>G变异的软骨发育不良患者的表型比不携带这变异的患者有更严重的表现[Rousseau et al 1996, Prinster et al 1998, Ramaswami et al 1998]。最近，Heuertz et al [2006]和Song et al [2012]都报道了p.Tyr278Cys (c.829A>G)变异导致类似于新生儿期软骨发育不全的表型。目前还没有达成共识，哪个特异性的临床特征能区分因FGFR3 p.Asn540Lys变异所致的软骨发育不良和因其他FGFR3变异或非FGFR3变异所致的软骨发育不良。
• Fano et al [2005]报道头围大于1.86个标准差的患者更有可能携带p.Asn540Lys变异。
• 携带p.Lys650Gln或p.Lys650Thr变异的患者更有可能发生黑棘皮病（见临床描述，内分泌）。
• 导致p.Lys650Asn和p.Lys650Gln的变异比起导致p.Asn540Lys的变异，表现出更轻微的骨骼表型。Bellus et al [2000] 报道了六例携带p.Lys650Asn or p.Lys650Gly的患者，平均身高显著低于36例携带p.Asn540Lys变异的患者。此外，L1：L4椎弓根间距以及腓骨/胫骨长度的比值接近于正常。
• Mortier et al [2000]和Thauvin-Robinet et al [2003]报道了携带p.Asn540Lys的家系。家系患者的表型都相对轻微，表现为身高与对应年龄正常身高范围的低限重叠、轻度不成比例的肢体、以及巨头畸形。

体细胞嵌合体尚未见于软骨发育不良。

外显率

因为有证据表明，软骨发育不良患者的身高范围与正常人群重叠，软骨发育不良患者可能不知道患有骨发育不良疾病，除非高明的医生注意到其非匀称性矮小。然而，没有报道过携带FGFR3变异的患者不伴有与软骨发育不良相关的明显影像学改变或已知与该基因变异相关的其他表型（见遗传相关疾病）。

早现

未观察到软骨发育不全遗传早现 现象。

发病率

没有研究发表携带FGFR3和/或非FGFR3软骨发育不良的患病率。许多患者没有身材矮小以外的症状，不会来寻求医疗干预，因而明确病例数是存疑的。然而，普遍认为，软骨发育不良是一种相对常见的骨发育不良疾病，可能接近软骨发育不全的患病率（即1/15,000 - 40,000活产儿）。此外，单发病例（患者无软骨发育不良的家族史）与父亲年龄大相关。FGFR3 p.Asn540Lys基因变异引起软骨发育不良的单发病例可能不如软骨发育不全单发病例常见，鉴于CpG二核苷酸的转换引起p.Gly380Arg是致软骨发育不全最常见病因，而引起Asn540Lys的两种突变与CpG二核苷酸的颠换无关。

初步诊断后的评估

对于软骨发育不良患儿的评估通常与身材正常儿童的常规评估无太大差异，除了遗传咨询和处理父母对于矮小的担忧。然而，由于FGFR3软骨发育不良表型可能与软骨发育不全重叠， 由美国儿科学会遗传学委员会概述的关于管理软骨发育不全患儿的建议[Trotter et al 2005]应考虑用于有严重表型特征的软骨发育不良患儿身上。推荐包括但不限于以下内容：

• 医学遗传学咨询
• 身高、体重和头围的测量，并记录于软骨发育不全标准化的生长曲线图上
• 脊髓压迫症状的神经系统检查，若有需要，转诊至儿童神经内科或神经外科医生
• 筛查发育评估
• 睡眠呼吸暂停的病史，如有征象，行正规睡眠研究
• 若出现严重肌张力低下、脊髓压迫的临床表现，或通过睡眠研究证实中枢性睡眠呼吸暂停，需行枕骨大孔MRI或CT检查
• 出现躯干无力时评估胸椎或腰椎椎体后缘
• 检查有无腿弯曲，若弯曲影响到行走转诊至骨科
• 诊断时或两岁时的行语言发育评估
• 观察有无癫痫征象，如有转诊治儿童神经内科医生

对症处理

身材矮小的管理受父母期望值和担忧程度的影响。软骨发育不良患者的成年终身高远远高于软骨发育不全患者，因此社会功能上的限制（如，操作电梯、驾驶 汽车、使用自动取款机）一般不严重或者根本不是问题。合理的方案是处理父母对他们孩子身高的期望和偏见，而不是试图治疗孩子。

如有发育上的缺陷，干预和特殊教育的投入是适当的。

椎管狭窄的常规神经外科手术方法是椎板切除术。Thomeer & van Dijk [2002]发现约70%有症状的软骨发育不全患者行减压不伴椎板切除术后症状完全缓解。L2-3水平最常需要减压。

让患者家庭了解支持团体，如 美国小身材委员会Inc. (LPA) ，可以通过同伴支持、个人举例和社会意识项目帮助患者 及其家庭适应矮小。LPA提供就业、教育、残疾权利、收养身材矮小儿童、医疗 、合身服装、自适应装备和育儿的信息， 可通过地方会议、研讨会、讲习班 和全国通讯 获取。

癫痫以规范化治疗方式处理。

预防并发症

以下措施是合适的：

• 频发中耳炎的规范化管理
• 若脊髓压迫影响神经系统，可考虑行手术治疗

监测

应用软骨发育不全标准化的生长曲线来监测身高、体重和头围。

由于软骨发育不全患儿伴发轻-中度智力障碍和/或学习障碍的发生率有似乎增高的趋势，幼儿期应密切随访发育里程碑，若学龄期出现学习障碍的征象应及时转诊至相关专业人员。

每次常规随访应检查有无脊髓压迫症状的神经系统征象，若有需要，转诊至儿童神经内科医生。

每次常规随访应询问有关睡眠呼吸暂停的病史，如有征象，行正规睡眠研究。

若出现严重肌张力低下、脊髓压迫的临床表现，或中枢性睡眠呼吸暂停，需行枕骨大孔MRI或CT检查。

每次常规随访应评估有无腿弯曲，若弯曲影响到行走转诊至骨科。

应监测社会适应能力。

亲属风险的评估

有关因遗传咨询 目的检测高危亲属的部分可见遗传咨询 。

妊娠管理

缺乏有关骨发育不良的女性患者在妊娠期管理方面的文献。然而，许多女性患者能正常怀孕和分娩。

• 与患有软骨发育不全的女性患者相比，软骨发育不良患者阴道分娩是可行的，但每次妊娠需要评估骨盆口与胎头的大小。
• 硬膜外麻醉或脊髓麻醉可以使用，但推荐在生产前与麻醉师会诊评估评估脊柱解剖。
• 由于脊柱形状在孕期发生正常生理变化，可能使得妊娠期椎管狭窄加重。

处于研究阶段的治疗方法

生长激素治疗 试验性生长激素治疗显示了不同的效果。这些可能源于遗传异质性的个体反应差异结果发表于1995年 [Appan et al 1990, Bridges et al 1991, Mullis et al 1991, Bridges & Brook 1994] ，先于基因的发现，提示需要对患者根据遗传学病因分类（如携带和不携带FGFR3变异的患者）。Meyer et al [2003]强调了在评估生长激素刺激试验时应考虑青春期发育的重要性。Tanaka et al [2003]报告的数据表明软骨发育低下患儿可能比软骨发育不全患儿对生长激素治疗的反应更大。

Pinto et al [2012]对19例软骨发育不良患儿（11 / 19证实携带FGFR3变异，平均年龄 9.0+/-3.0 岁）行重组人生长激素治疗三年。患儿的平均身高，与40例回顾性队列研究未治疗的患者相比，增加了1.32+/-1.05标准差（SDS）。 Rothenbuhler et al [2012]对六例软骨发育不良患儿（证实携带FGFR3 p.Asn540Lys变异，平均年龄2.6±0.7岁）行重组人生长激素治疗六年。研究期间患儿的平均身高增加了1.9SDS，且改善了躯干/下肢的不 匀称。由于没有应用生长激素治疗患者的最终成年身高的数据，这种方法最终成功与否仍是不确定的。在这种情况下，生长激素治疗仍是试验性和争议性的。

外科肢体延长手术 已被用于治疗软骨发育不全和软骨发育不良超过15年。尽管最初并发症发生率高，但其预后逐步改善，整体身高也显着增加[Yasui et al 1997, Lie & Chow 2009]。然而，手术过程是非常侵入性的，并在很长一段时间内会有相当大的残疾和不适感。一些人主张在儿童时期进行手术，许多儿科医生、遗传学家和伦理学家主张则推迟到青春期，当患者能够知情作出决定。外科手术肢体延长是有争议的，但在经过大量实践后因其更少的并发症而取得了更多的认可。

通过搜索ClinicalTrials.gov 可获取针对各种疾病的临床研究信息。

遗传模式

软骨发育不良 以常染色体显性 遗传方式遗传

家庭成员的风险

先证者的父母

• 大多数软骨发育不良患者的父母身材正常，单发是由于新生（de novo）变异引起；然而，在某些情况下，父母一方或双方是软骨发育不良患者。
• 似乎有一些单发的软骨发育不良病例与父亲的年龄有关[Walker et al 1971]。可能是精子发生过程中父系来源的染色体发生新生（de novo）变异，这种情况已在软骨发育不全[Wilkin et al 1998]和Apert综合征[Moloney et al 1996]中发现。
• 由于软骨发育不良的骨骼特征比软骨发育不全轻微且残疾的发生率较低，软骨发育不良患者比软骨发育不全患者可能更适合生育。它是可能的，有多名软骨发育不良患者的家庭数可能高于软骨发育不全，新生（de novo）变异所致软骨发育不全的病例数占比为80%，而同样的软骨发育不良病例数占比则小于该数值。

先证者的同胞

• 先证者 同胞的患病几率取决于父母的遗传状态。
• 若父母一方是患者，患病几率为50%。
• 若父母双方均是软骨发育不良患者，或一方患有软骨发育不良，另一方患有不同的常染色体显性遗传性骨发育不良，同胞的患病风险更为复杂（见先证者band的后代）。
• 软骨发育不良尚未报道过生殖系嵌合体的病例，因此，患者的父母若正常身材，则其同胞患病风险似乎极低（＜0.01%）。

先证者的后代

• 软骨发育不良患者和其平均身高的生殖伴侣孕育软骨发育不良患儿的风险为50%。
• 当先证者和其患有相同或不同骨发育不良的生殖伴侣来进行遗传咨询时，情况更为复杂。一般来说，若夫妇双方均患有显性遗传性骨发育不良，其后代身材正常的几率有25%， 患有与父方相同的骨发育不良疾病的几率为25% ，患有与母方相同的骨发育不良疾病的几率为25%，还有25%的风险可能遗传父母双方的致病性变异 并可能导致潜在的不良转归。
  • 携带复合杂合可分别导致软骨发育不良和软骨发育不全FGFR3变异（p.[Asn540Lys];[Gly380Arg]）的个体，或携带FGFR3 p.Asn540Lys变异有严重骨骼表型的软骨发育不良患者，有严重致畸的可能[McKusick et al 1973, Sommer et al 1987, Huggins et al 1999]。
  • 携带软骨发育不全和先天性脊柱骨骺发育不良[Young et al 1992, Gunthard et al 1995]或 软骨发育不全和假性软骨发育不全[Langer et al 1993]复合杂合的患者被报道其预后不良。
  • 携带软骨发育不全和软骨生成障碍 或软骨发育不良和软骨生成障碍的复合杂合变异的患者，其表型似乎没有比父母更严重[Ross et al 2003]。
• 夫妇双方患有软骨发育不良时，进行遗传咨询是复杂，因为（1）遗传异质性，和（2）缺乏遗传父母双方致病性变异的后代其表型和预后信息。尚无报道提及以下情况的表型：
  • FGFR3或非FGFR3的纯合性变异的软骨发育不良患者
  • 携带FGFR3和非FGFR3复合杂合变异的患者
• 同样地，以下表型也尚未被描述：
  • 携带致软骨发育不良非FGFR3变异和致软骨发育不全FGFR3变异复合杂合的患者
  • 携带致软骨发育不良（源于FGFR3变异或另一个不同基因的变异）和另一种显性遗传性骨发育不良（除那些携带致软骨发育不良和软骨发育不全FGFR3的复合杂合变异的患者。参见以上：携带FGFR3基因复合杂合变异患者）复合杂合变异的患者。
  • 因此，不可能提供有关后代所有可能风险的预后信息。

先证者的其他家庭成员  其他家庭成员的患病风险取决于患儿父母的情况。若父母也是患者 ，他或她的家庭成员也会有患病风险。

遗传咨询的相关问题

软骨发育不良患者的遗传咨询存在着有关伦理和遗传问题的困境。软骨发育不良是一种症状轻微的疾病，其主要生理缺陷一般是身材矮小。许多患者并不认为自己是残疾的。然而，一些父母可能认为矮小是严重的身体、心理和/或社会残疾。此外，软骨发育不良的患儿可能有智力障碍或学习障碍。另外一个问题是遗传异质性（即导致软骨发育不良的变异发生在一个基因以上），这可能会导致无法预测表型或预后，并/或使得难以诊断。

新生（de novo）致病性变异家庭的考量 当常染色体显性遗传 病先证者 的父母均无携带致病性突变或无该病临床证据时，先证者很有可能携带了一个新生（de novo） 的致病性变异。然而， 也可能存在一些非医学解释的情况包括非生物学父母（如辅助生殖）或秘密收养。

生育规划

• 孕前是进行遗传风险检测和讨论产前检查可行性的最佳时机。
• 对年轻的成年患者 进行遗传咨询 （包括讨论后代潜在风险和生殖选择）是恰当的。

DNA库 用于储存DNA（通常从白细胞中提取），以备将来使用。由于目前的测试方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解有限，而很有可能在未来得以改善，因此应考虑存放患者 的DNA。

产前检测

高危妊娠

• 分子遗传学检测 高危妊娠是指一对父母，一方患有软骨发育不良，另一方身材正常，或有软骨发育不良，或患有另一种显性遗传性骨发育不良疾病。 通常在约15至18周孕龄进行羊膜穿刺术或者在约10至12周孕龄行绒毛膜绒毛取样（CVS ），通过分析提取到的胎儿细胞DNA来进行高危妊娠的产前诊断。 在产前检测之前，必须确定 软骨发育不良父/母患者的基因变异 。同样地，若父母另一方患有显性遗传性骨发育不良疾病 ， 在产前检测之前，也必须确定 其致病性变异 。
  
  注意：孕龄以月经周表示，从最后一次正常月经的第一天计算或通过超声测量。
• 胎儿超声检查 若这对夫妇所患的其他疾病的致病性变异是未知的，或未能检测到其软骨发育不良的致病性变异，那么超声检查是产前诊断的唯一方法。若胎儿存在与另一种显性遗传性骨发育不良疾病复合杂合的风险，往往能在妊娠早期发现受影响的胎儿。然而，目前很难通过超声检查发现杂合性软骨发育不良或其他轻微表型。不成比例生长的征象可能提示了软骨发育不良的诊断，但“正常”的孕晚期超声检查不足以排除该诊断。纯合性软骨发育不良的表型尚未被描述；因此，关于超声检查对纯合性软骨发育不良的产前诊断能力尚不知。
  
  若发现明显的巨头畸形，可以考虑剖宫产以减少阴道分娩潜在的中枢神经系统并发症。

像杂合性软骨发育不良这类疾病 很少要求产前检测。 对于产前检测，特别是如果检测是出于终止妊娠的目的而非早期诊断时，医疗专业人员和看病家庭之间可能存在不同观点。 尽管 决定 产前检测与否 是父母的选择，但可以就这些问题进行谨慎的讨论。

低风险妊娠 携带致软骨发育不良的新生（de novo）FGFR3基因变异的胎儿表现出的短肢畸形可以在孕晚期通过常规超声检查发现[Jones et al 1990]。通过羊膜穿刺术检测DNA的产前诊断（即FGFR3 p.Asn540Lys和p.Gly380Arg基因变异分析）有助于排除致死性骨发育不良胎儿并为胎儿明确其预后。

胚胎植入前遗传学诊断(PGD)  一些已确定致病性变异 的家庭可选择该检测。

引用文献

1. Alatzoglou KS, Hindmarsh PC, Brain C, Torpiano J, Dattani MT. Acanthosis nigricans and insulin sensitivity in patients with achondroplasia and hypochodroplasia due to FGFR3 mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3959–63. [PubMed: 19622626]
   Angle B, Hersh JH, Christensen KM. Molecularly proven hypochondroplasia with cloverleaf skull deformity: a novel association. Clin Genet. 1998;54:417–20. [PubMed: 9842995]
   Appan S, Laurent S, Chapman M, Hindmarsh PC, Brook CG. Growth and growth hormone therapy in hypochondroplasia. Acta Paediatr Scand. 1990;79:796–803. [PubMed: 2239275]
   Beals RK. Hypochondroplasia. A report of five kindreds. J Bone Joint Surg [Am] 1969;51:728–36. [PubMed: 5783850]
   Bellus GA, Bamshad MJ, Przylepa KA, Dorst J, Lee RR, Hurko O, Jabs EW, Curry CJ, Wilcox WR, Lachman RS, Rimoin DL, Francomano CA. Severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans (SADDAN): phenotypic analysis of a new skeletal dysplasia caused by a Lys650Met mutation in fibroblast growth factor receptor 3. Am J Med Genet. 1999;85:53–65. [PubMed: 10377013]
   Bellus GA, McIntosh I, Smith EA, Aylsworth AS, Kaitila I, Horton WA, Greenhaw GA, Hecht JT, Francomano CA. A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypochondroplasia. Nat Genet. 1995;10:357–9. [PubMed: 7670477]
   Bellus GA, McIntosh I, Szabo J, Aylsworth A, Kaitila I, Francomano CA. Hypochondroplasia: molecular analysis of the fibroblast growth factor receptor 3 gene. Ann N Y Acad Sci. 1996;785:182–7. [PubMed: 8702125]
   Bellus GA, Spector EB, Speiser PW, Weaver CA, Garber AT, Bryke CR, Israel J, Rosengren SS, Webster MK, Donoghue DJ, Francomano CA. Distinct missense mutations of the FGFR3 lys650 codon modulate receptor kinase activation and the severity of the skeletal dysplasia phenotype. Am J Hum Genet. 2000;67:1411–21. [PMC free article: PMC1287918] [PubMed: 11055896]
   Berk DR, Boente Mdel C, Montanari D, Toloza MG, Primc NB, Prado MI, Bayliss SJ, Pique LM, Schrijver I. Acanthosis nigricans and hypochondroplasia in a child with a K650Q mutation in FGFR3. Pediatr Dermatol. 2010;27:664–6. [PubMed: 21510009]
   Blomberg M, Jeppesen EM, Skovby F, Benfeldt E. FGFR3 mutations and the skin: report of a patient with a FGFR3 gene mutation,acanthosis nigricans, hypochondroplasia and hyperinsulinemia and review of the literature. Dermatology. 2010;220:297–305. [PubMed: 20453470]
   Bober MB, Taylor M, Heinle R, Mackenzie W. Achondroplasia-hypochondroplasia complex and abnormal pulmonary anatomy. Am J Med Genet A. 2012;158A:2336–41. [PubMed: 22888019]
   Bonaventure J, Rousseau F, Legeai-Mallet L, Le Merrer M, Munnich A, Maroteaux P. Common mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor 3 account for achondroplasia, hypochondroplasia and thanatophoric dysplasia. Acta Paediatr Suppl. 1996;417:33–8. [PubMed: 9055906]
   Bridges N, Brook CG. Progress report: growth hormone in skeletal dysplasia. Horm Res. 1994;42:231–4. [PubMed: 7868078]
   Bridges NA, Hindmarsh PC, Brook CG. Growth of children with hypochondroplasia treated with growth hormone for up to three years. Horm Res. 1991;36 Suppl 1:56–60. [PubMed: 1806487]
   Castro-Feijóo L, Loidi L, Vidal A, Parajes S, Rosón E, Alvarez A, Cabanas P, Barreiro J, Alonso A, Domínguez F, Pombo M. Hypochondroplasia and Acanthosis nigricans: a new syndrome due to the p.Lys650Thr mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene? Eur J Endocrinol. 2008;159:243–9. [PubMed: 18583390]
   Colvin JS, Bohne BA, Harding GW, McEwen DG, Ornitz DM. Skeletal overgrowth and deafness in mice lacking fibroblast growth factor receptor 3. Nat Genet. 1996;12:390–7. [PubMed: 8630492]
   Deng C, Wynshaw-Boris A, Zhou F, Kuo A, Leder P. Fibroblast growth factor receptor 3 is a negative regulator of bone growth. Cell. 1996;84:911–21. [PubMed: 8601314]
   Dorst JP. Hypochondroplasia. Birth Defects IV. 1969;5:260–76.
   Fano V, Gravina LP, Pino MD, Chertkoff L, Barreiro C, Lejarraga H. High specificity of head circumference to recognize N540K mutation in hypochondroplasia. Ann Hum Biol. 2005;32:782–8. [PubMed: 16418051]
   Flynn MA, Pauli RM. Double heterozygosity in bone growth disorders: four new observations and review. Am J Med Genet A. 2003;121A:193–208. [PubMed: 12923858]
   Fofanova OV, Takamura N, Kinoshita E, Meerson EM, Iljina VK, Nechvolodova OL, Evgrafov OV, Peterkova VA, Yamashita S. A missense mutation of C1659 in the fibroblast growth factor receptor 3 gene in Russian patients with hypochondroplasia. Endocr J. 1998;45:791–5. [PubMed: 10395236]
   Frydman M, Hertz M, Goodman RM. The genetic entity of hypochondroplasia. Clin Genet. 1974;5:223–9. [PubMed: 4838890]
   Glasgow JF, Nevin NC, Thomas PS. Hypochondroplasia. Arch Dis Child. 1978;53:868–72. [PMC free article: PMC1545272] [PubMed: 727810]
   Gunthard J, Fliegel C, Ohnacker H, Rutishauser M, Buhler E. Lung hypoplasia and severe pulmonary hypertension in an infant with double heterozygosity for spondyloepiphyseal dysplasia congenita and achondroplasia. Clin Genet. 1995;48:35–40. [PubMed: 7586642]
   Hall BD, Spranger J. Hypochondroplasia: clinical and radiological aspects in 39 cases. Radiology. 1979;133:95–100. [PubMed: 472320]
   Heselson NG, Cremin BJ, Beighton P. The radiographic manifestations of hypochondroplasia. Clin Radiol. 1979;30:79–85. [PubMed: 421428]
   Heuertz S, Le Merrer M, Zabel B, Wright M, Legeai-Mallet L, Cormier-Daire V, Gibbs L, Bonaventure J. Novel FGFR3 mutations creating cysteine residues in the extracellular domain of the receptor cause achondroplasia or severe forms of hypochondroplasia. Eur J Hum Genet. 2006;14:1240–7. [PubMed: 16912704]
   Huggins MJ, Smith JR, Chun K, Ray PN, Shah JK, Whelan DT. Achondroplasia-hypochondroplasia complex in a newborn infant. Am J Med Genet. 1999;84:396–400. [PubMed: 10360392]
   Hulse T, Lin J-P, Irving M. Hypochondroplasia with hippocampal dysgenesis and neonatal onset of medial temporal lobe epilepsy. Poster. Leipzig, Germany: 51st Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology. 2012.
   Johnson DE, Williams LT. Structural and functional diversity in the FGF receptor multigene family. Adv Cancer Res. 1993;60:1–41. [PubMed: 8417497]
   Jones SM, Robinson LK, Sperrazza R. Prenatal diagnosis of skeletal dysplasia identified postnatally as hypochondroplasia. Am J Med Genet. 1990;36:404–7. [PubMed: 2202213]
   Kozlowski K. Hypochondroplasia. Progr Pediat Radiol. 1973;4:238–49.
   Kozlowski K, Bartkowiak K. Hypochondroplasia. Pediatr Pol. 1965;40:379–90. [PubMed: 14348699]
   Langer LO Jr, Schaefer GB, Wadsworth DT. Patient with double heterozygosity for achondroplasia and pseudoachondroplasia, with comments on these conditions and the relationship between pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia, Fairbank type. Am J Med Genet. 1993;47:772–81. [PubMed: 8267011]
   Leroy JG, Nuytinck L, Lambert J, Naeyaert JM, Mortier GR. Acanthosis nigricans in a child with mild osteochondrodysplasia and K650Q mutation in the FGFR3 gene. Am J Med Genet A. 2007;143A:3144–9. [PubMed: 18000903]
   Lie CW, Chow W. Limb lengthening in short-stature patients using monolateral and circular external fixators. Hong Kong Med J. 2009;15:280–4. [PubMed: 19652235]
   Linnankivi T, Mäkitie O, Valanne L, Toiviainen-Salo S. Neuroimaging and neurological findings in patients with hypochondroplasia and FGFR3 N540K mutation. Am J Med Genet A. 2012;158A:3119–25. [PubMed: 23165795]
   Maroteaux P, Falzon P. Arch Fr Pediatr. 1988;45:105–9. [PubMed: 3389972]
   Matsui Y, Yasui N, Kimura T, Tsumaki N, Kawabata H, Ochi T. Genotype phenotype correlation in achondroplasia and hypochondroplasia. J Bone Joint Surg Br. 1998;80:1052–6. [PubMed: 9853502]
   McKusick VA, Kelly TE, Dorst JP. Observations suggesting allelism of the achondroplasia and hypochondroplasia genes. J Med Genet. 1973;10:11–6. [PMC free article: PMC1012968] [PubMed: 4697848]
   Meyer MF, Menken KU, Zimny S, Hellmich B, Schatz H. Pitfall in diagnosing growth hormone deficiency in a hypochondroplastic patient with a delayed puberty. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003;111:177–81. [PubMed: 12784193]
   Moloney DM, Slaney SF, Oldridge M, Wall SA, Sahlin P, Stenman G, Wilkie AO. Exclusive paternal origin of new mutations in Apert syndrome. Nat Genet. 1996;13:48–53. [PubMed: 8673103]
   Mortier G, Nuytinck L, Craen M, Renard JP, Leroy JG, de Paepe A. Clinical and radiographic features of a family with hypochondroplasia owing to a novel Asn540Ser mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene. J Med Genet. 2000;37:220–4. [PMC free article: PMC1734544] [PubMed: 10777366]
   Mullis PE, Patel MS, Brickell PM, Hindmarsh PC, Brook CG. Growth characteristics and response to growth hormone therapy in patients with hypochondroplasia: genetic linkage of the insulin-like growth factor I gene at chromosome 12q23 to the disease in a subgroup of these patients. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34:265–74. [PubMed: 1879059]
   Naski MC, Wang Q, Xu J, Ornitz DM. Graded activation of fibroblast growth factor receptor 3 by mutations causing achondroplasia and thanatophoric dysplasia. Nat Genet. 1996;13:233–7. [PubMed: 8640234]
   Newman DE, Dunbar JC. Hypochondroplasia. J Can Assoc Radiol. 1975;26:95–103. [PubMed: 1158967]
   Oberklaid F, Danks DM, Jensen F, Stace L, Rosshandler S. Achondroplasia and hypochondroplasia. Comments on frequency, mutation rate, and radiological features in skull and spine. J Med Genet. 1979;16:140–6. [PMC free article: PMC1012739] [PubMed: 458831]
   Pinto G, Cormier V, Le Merrer M, Samara-Boustani D, Fresneau L, Viaud M, Souberbielle JC, Pineau JC, Polak M. Efficacy and safety of growth hormone in the treatment of children with hypochondroplasia (HCH): Comparison with a historical cohort of untreated children with HCH. Hormone Res Paed. 2012;78:193.
   Prinos P, Costa T, Sommer A, Kilpatrick MW, Tsipouras P. A common FGFR3 gene mutation in hypochondroplasia. Hum Mol Genet. 1995;4:2097–101. [PubMed: 8589686]
   Prinster C, Carrera P, Del Maschio M, Weber G, Maghnie M, Vigone MC, Mora S, Tonini G, Rigon F, Beluffi G, Severi F, Chiumello G, Ferrari M. Comparison of clinical-radiological and molecular findings in hypochondroplasia. Am J Med Genet. 1998;75:109–12. [PubMed: 9450868]
   Ramaswami U, Rumsby G, Hindmarsh PC, Brook CG. Genotype and phenotype in hypochondroplasia. J Pediatr. 1998;133:99–102. [PubMed: 9672519]
   Ravenna F. Achondroplasie et chondrohypoplasie: contribution clinique. N Iconog Salpertriere. 1913;26:157–84.
   Ross JL, Bellus G, Scott CI, Abboudi J, Grigelioniene G, Zinn AR. Mesomelic and rhizomelic short stature: The phenotype of combined Leri-Weill dyschondrosteosis and achondroplasia or hypochondroplasia. Am J Med Genet. 2003;116A:61–5. [PubMed: 12476453]
   Rothenbuhler A, Linglart A, Piquard C, Bougnères P. A pilot study of discontinuous, insulin-like growth factor 1-dosing growth hormone treatment in young children with FGFR3 N540K-mutated hypochondroplasia. J Pediatr. 2012;160:849–53. [PubMed: 22137367]
   Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L, Schmidt H, Weissenbach J, Maroteaux P, Munnich A, Le Merrer M. Clinical and genetic heterogeneity of hypochondroplasia. J Med Genet. 1996;33:749–52. [PMC free article: PMC1050728] [PubMed: 8880574]
   Scott CI Jr. Achondroplastic and hypochondroplastic dwarfism. Clin Orthop Relat Res. 1976;114:18–30. [PubMed: 1261109]
   Sommer A, Young-Wee T, Frye T. Achondroplasia-hypochondroplasia complex. Am J Med Genet. 1987;26:949–57. [PubMed: 3591840]
   Song SH, Balce GC, Agashe MV, Lee H, Hong SJ, Park YE, Kim SG, Song HR. New proposed clinico-radiologic and molecular criteria in hypochondroplasia: FGFR 3 gene mutations are not the only cause of hypochondroplasia. Am J Med Genet A. 2012;158A:2456–62. [PubMed: 22903874]
   Specht EE, Daentl DL. Hypochondroplasia. Clin Orthop Relat Res. 1975;110:249–55. [PubMed: 1098822]
   Tanaka N, Katsumata N, Horikawa R, Tanaka T. The comparison of the effects of short-term growth hormone treatment in patients with achondroplasia and with hypochondroplasia. Endocr J. 2003;50:69–75. [PubMed: 12733711]
   Tavormina PL, Bellus GA, Webster MK, Bamshad MJ, Fraley AE, McIntosh I, Szabo J, Jiang W, Jabs EW, Wilcox WR, Wasmuth JJ, Donoghue DJ, Thompson LM, Francomano CA. A novel skeletal dysplasia with developmental delay and acanthosis nigricans is caused by a Lys650Met mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene. Am J Hum Genet. 1999;64:722–31. [PMC free article: PMC1377789] [PubMed: 10053006]
   Thauvin-Robinet C, Faivre L, Lewin P, De Monléon JV, François C, Huet F, Couailler JF, Campos-Xavier AB, Bonaventure J, Le Merrer M. Hypochondroplasia and stature within normal limits: another family with an Asn540Ser mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene. Am J Med Genet A. 2003;119A:81–4. [PubMed: 12707965]
   Thomeer RT, van Dijk JM. Surgical treatment of lumbar stenosis in achondroplasia. J Neurosurg. 2002;96:292–7. [PubMed: 11990837]
   Thompson LM, Raffioni S, Wasmuth JJ, Bradshaw RA. Chimeras of the native form or achondroplasia mutant (G375C) of human fibroblast growth factor receptor 3 induce ligand-dependent differentiation of PC12 cells. Mol Cell Biol. 1997;17:4169–77. [PMC free article: PMC232270] [PubMed: 9199352]
   Trotter TL, Hall JG. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics; Health supervision for children with achondroplasia. Pediatrics. 2005;116:771–83. [PubMed: 16140722]
   Walker BA, Murdoch JL, McKusick VA, Langer LO, Beals RK. Hypochondroplasia. Am J Dis Child. 1971;122:95–104. [PubMed: 5564166]
   Webster MK, D'Avis PY, Robertson SC, Donoghue DJ. Profound ligand-independent kinase activation of fibroblast growth factor receptor 3 by the activation loop mutation responsible for a lethal skeletal dysplasia, thanatophoric dysplasia type II. Mol Cell Biol. 1996;16:4081–7. [PMC free article: PMC231404] [PubMed: 8754806]
   Webster MK, Donoghue DJ. Constitutive activation of fibroblast growth factor receptor 3 by the transmembrane domain point mutation found in achondroplasia. EMBO J. 1996;15:520–7. [PMC free article: PMC449970] [PubMed: 8599935]
   Wilkin DJ, Szabo JK, Cameron R, Henderson S, Bellus GA, Mack ML, Kaitila I, Loughlin J, Munnich A, Sykes B, Bonaventure J, Francomano CA. Mutations in fibroblast growth-factor receptor 3 in sporadic cases of achondroplasia occur exclusively on the paternally derived chromosome. Am J Hum Genet. 1998;63:711–6. [PMC free article: PMC1377389] [PubMed: 9718331]
   Wynne-Davies R, Patton MA. The frequency of mental retardation in hypochondroplasia. J Med Genet. 1991;28:644. [PMC free article: PMC1015801] [PubMed: 1956068]
   Wynne-Davies R, Walsh WK, Gormley J. Achondroplasia and hypochondroplasia. Clinical variation and spinal stenosis. J Bone Joint Surg Br. 1981;63B:508–15. [PubMed: 7298674]
   Yasui N, Kawabata H, Kojimoto H, Ohno H, Matsuda S, Araki N, Shimomura Y, Ochi T. Lengthening of the lower limbs in patients with achondroplasia and hypochondroplasia. Clin Orthop Relat Res. 1997;344:298–306. [PubMed: 9372781]
   Young ID, Ruggins NR, Somers JM, Zuccollo JM, Rutter N. Lethal skeletal dysplasia owing to double heterozygosity for achondroplasia and spondyloepiphyseal dysplasia congenita. J Med Genet. 1992;29:831–3. [PMC free article: PMC1016183] [PubMed: 1453438]

作者背景

Arthur S Aylsworth, MD, FACMG; University of North Carolina (1999-2005)
Gary A Bellus, MD, PhD (1999-2005; 2013-present)
Michael B Bober, MD, PhD (2013-present)
Clair A Francomano, MD; National Institutes of Health (2005-2013)
Thaddeus E Kelly, MD, PhD; University of Virginia Hospital (1999-2005)
Sarah M Nikkel, MD (2013-present)
George E Tiller, MD, PhD (2013-present)

修订历史

• 2013/9/26（Michael B Bober） 系统性更新发布到公开网页上
• 2005/12/12（Michael B Bober） 系统性更新发布到公开网站上
• 2003/2/13（Michael B Bober） 系统性更新发布到公开网页上
• 1999/7/15（pb） 内容发布到公开网站上
• 1999/4/27（Gary A Bellus） 初稿