临床特征.

PTEN 错构瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）包括： 多发性错构瘤综合征 （Cowden syndrome，CS）， Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征 （Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, BRRS），PTEN相关变形综合征（PTEN-related Proteus syndrome, PS）以及变形样综合征。

• CS是一种多发性错构瘤综合征，具有甲状腺，乳腺和子宫内膜良性和恶性肿瘤的高风险。受累个体常在20多岁出现巨头畸形，毛囊瘤和乳头状丘疹。CS患者患乳腺癌的终生风险是85％，平均诊断年龄在38到46岁之间。甲状腺癌的终生风险（通常为滤泡型，罕见乳头状，但没有甲状腺髓样癌）约为35％。子宫内膜癌的风险可能接近28％。
• BRRS是一种先天性 疾病，以巨头畸形，肠道错构瘤性息肉，脂肪瘤以及阴茎色素斑为特征。
• PS是一种复杂、高度异质性的疾病，涉及多组织的先天畸形和错构瘤性过度生长，以及结缔组织痣、表皮痣和骨质增生。
• 变形样综合征未定义，但是指具有显著PS临床特征但不符合PS诊断标准的个体。

诊断/检测.

通过分子遗传学检测鉴定先证者 PTEN 杂合 生殖系 致病性变异，从而确定PHTS的诊断。

管理.

 对症治疗：PHTS的良性和恶性表现的治疗与其散发的类似患者相同。局部用药（例如5-氟尿嘧啶），刮宫术，冷冻手术或激光消融可以减轻CS的皮肤粘膜表现，但很少使用；只有在怀疑恶性肿瘤或症状显著（如疼痛，畸形，疤痕增加）的情况下才应切除损伤皮肤。

监测： 在最适合治疗阶段，尽早地发现肿瘤：

• 儿童（年龄<18岁）。从诊断开始每年进行甲状腺超声检查和皮肤体查。
• 成人。每年行甲状腺超声和皮肤的评估。
• 女性从30岁开始。每月行乳房自我检查； 每年进行一次乳房筛查（至少行乳房X光检查；也可以结合MRI检查）和经阴道超声或子宫内膜活检。
• 男性和女性。从35岁开始行结肠镜检查，并根据息肉的程度决定检查频率。从40岁开始每两年进行一次肾脏影像学检查（首选CT或MRI）。
• 对于具有特定癌症早发家族史的个体，筛查应早于家族中最早诊断年龄五到十年。

风险亲属的评估：当先证者鉴定出 PTEN 致病性变异 时， 对无症状的危险亲属进行分子遗传学检测可识别出具有家族特异性致病性变异的那些个体，并保证持续的监测。

遗传咨询.

PHTS以常染色体显性方式遗传。因为CS可能被误诊，所以无法确定 散发病例（定义为无明显家族史的个体）和家族性病例（定义家族中有为≥2个相关受累个体）的实际比例。大多数的CS案例是没有家族史的。也许有10％-50％的CS个体有受累的父母。受累个体的每个孩子有50％的机会遗传致病性变异并发展为PHTS。一旦在受累的家庭成员中鉴定出PTEN致病性变异，则可以对风险妊娠进行产前诊断。

提示性发现

PTEN 错构瘤综合征 （PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS）包括Cowden综合征（Cowden syndrome, CS）， Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征 （Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, BRRS）， PTEN相关变形 综合征 （PTEN-related Proteus syndrome, PS）以及 变形样综合征。

有下列临床特征的应疑诊为PTEN 错构瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS）。

Cowden综合征 （Cowden syndrome, CS）

基于来自社区的超过3000多名CS或多Cowden样综合征（Cowden-like syndrome, CSL）的前瞻性研究，开发了涉及诊断时表型和年龄评分系统（在网上可以找到）。评分系统允许输入疑诊为CS / CSL个体的临床信息，并随后产生发现PTEN 致病性变异的先验概率。

• 成人临床阈值≥10分，建议转诊给遗传学专家考虑PHTS。

• 对于儿童，巨头畸形并出现下列几点中的一项或一项以上可考虑诊断PHTS：

  • 孤独症或发育迟缓

  • 皮肤病学特征，包括脂肪瘤，毛囊瘤，口腔乳头状瘤或阴茎雀斑

  • 血管特征，如动静脉畸形或血管瘤

  • 胃肠道息肉

此外，CS的共识诊断标准已经制定[Eng 2000] 并且每年由 美国国立综合癌症网络[NCCN 2015] (见 全文；需要注册)。然而，本节讨论的CS评分系统已被证明比NCCN诊断标准更准确 [Tan et al 2011]。

NCCN共识临床诊断标准分为三类：特殊标准，主要标准和次要标准。

特殊标准

• 成人Lhermitte-Duclos病 (hermitte-Duclos disease, LDD)，定义为小脑发育不良性神经节细胞瘤 [Zhou et al 2003a]

• 皮肤粘膜损伤：

  • 毛囊瘤（面部） （见表 1）

  • 肢端角化

  • 乳头状病变 （见 表 2）

  • 粘膜病变

图 1.

毛囊瘤

图 2.

眼周区 （A）和手背（B）的乳头状丘疹

主要诊断

• 乳腺癌

• 上皮性甲状腺癌（非髓质），尤其是滤泡状甲状腺癌

• 巨头（头围≥第97百分位）

• 子宫内膜癌

次要诊断

• 其他甲状腺病变（如腺瘤，多结节性甲状腺肿）

• 智力障碍（智商≤75）

• 肠道错构瘤性息肉

• 乳房纤维囊性疾病

• 脂肪瘤

• 纤维瘤

• 泌尿生殖系肿瘤（特别是肾细胞癌）

• 泌尿生殖器畸形

• 子宫肌瘤

  如果个体符合下列任何一项标准，则可诊断为CS ：

• 特殊皮肤粘膜病变合并下列之一：

  • 六个或更多面部丘疹，其中三个或更多必须是毛囊瘤

  • 皮肤面部丘疹和口腔黏膜乳头状瘤病

  • 口腔黏膜乳头状瘤病和肢端角化

  • 六个或更多掌趾角化

• 两个或更多的主要标准

• 一个主要和三个或更多的次要标准

• 四个或更多的次要标准

有1人符合上述CS诊断标准的家庭中，其他亲属如果符合以下任一标准，则可诊断为CS：

• 特殊诊断标准

• 任何一个主要的标准有或没有次要标准

• 两个次要标准

• Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征病史

Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征 (Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome, BRRS)

BRRS的诊断标准尚未确定，但主要是以巨头，错构瘤性肠道息肉，脂肪瘤和阴茎色素沉着斑为主要特征 [Gorlin et al 1992].

变形综合征

变形综合征 （Proteus syndrome, PS）异质性很大，并且似乎存在嵌合个体（即只有一些器官/组织受到影响）。因此，尽管已形成共识性诊断标准 [Biesecker et al 1999] (见 Proteus 综合征)，但仍经常被误诊。

变形样综合征

变形样综合征未定义，但是描述了具有PS的显著临床特征但不符合PS诊断标准的个体。

明确诊断

PHTS的诊断是通过分子遗传学检测识别先证者PTEN杂合生殖系致病变异而建立的 (见 表 1)。

分子遗传学检测方法包括单基因检测，多基因检测包，以及更全面的基因组检测。

• 单基因检测. 首先进行PTEN序列分析，如果没有发现致病性变异，则进行基因靶向缺失/重复分析。若经缺失/重复分析仍未找到致病性变异，则对PTEN启动子区域进行序列分析，以寻找降低基因表达的变异。

  注：Cowden综合征 （Cowden syndrome, CS）和Cowden样综合征患者应考虑行 KLLN 启动子甲基化分析  （见鉴别诊断， KLLN 胚系表观变异），SDHB-D 分析 （见鉴别诊断，  在非-PTHS CS和CS样疾病患者中的新的易感基因）包括 PIK3CA, AKT1 [Orloff et al 2013]和SEC23B [Yehia et al 2015]。

• 包括PTEN 和其他可能感兴趣基因的多基因检测包 （见 鉴别诊断 ）也可以考虑。 注：（1） 多基因检测包包含的基因和检测敏感性因不同实验室和不同时期，而有所不同。（2) 一些多基因检测包可能包括与GeneReview中讨论的疾病无关的基因， 因此临床医生需要确定哪个多基因检测包能以最合理的成本提供识别疾病遗传学病因的最大机会。（3）基因包使用的方法可能包括序列分析，缺失/重复分析和/或其他基因非测序的检测。

• 有关多基因包的更多信息，请单击 此处

• 更全面的基因组检测 （当可用时）如果一系列的单-基因检测 （和/或使用包括  PTEN的多基因检测包 ）未能确认具有PHTS特征的个体的诊断，那么可以考虑使用外显子测序和基因组测序。 这样的检测可以提供或暗示以前没有考虑的诊断（例如，一个不同基因的变异或导致相似临床表现的多个基因变异）。有关全面基因组测序的更多信息，请点击此处。

表 1.

 PTEN 错构瘤综合征的分子遗传学诊断

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CS = 多发性错构瘤综合征

 

BRRS = Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征

 

PLS = 变形样综合征

 

PS = PTEN相关变形综合征

1.

见表 A. 基因和数据库 的染色体位置和蛋白质。 有关等位基因变异的信息，请参阅 分子遗传学 。

2.

序列分析检测的变异包括：良性，可能良性，意义不明，可能致病性或致病性变异。致病性变异可包括：基因小片段缺失/插入，错义，无义和剪接位点变异；通常不能检测外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释中需要考虑的问题，请点击此处。

3.

数据表明，高达50％变形样综合征和20%符合变形综合征临床诊断标准的个体具有PTEN 致病性变异[Zhou et al 2001, Smith et al 2002, Eng 2003, Loffeld et al 2006, Orloff & Eng 2008]。

4.

对于检测基因组DNA编码区和侧翼内含子区域的序列分析检测不能鉴定外显子或全基因缺失/重复的检测；可以使用多种方法包括：定量PCR，长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包含该基因/染色体片段的染色体微阵列分析（CMA）。

5.

数量较少但具体不明；已经报道了具有大片段缺失的CS个体 [Zbuk & Eng 2007, Orloff & Eng 2008, Tan et al 2011]。

6.

大约10％没有检测到PTEN编码区致病性变异的BRRS患者，检测到PTEN基因内或涵盖PTEN全基因的大片段缺失 [Zhou et al 2003b]。

7.

10％有CS表型的人在编码区/侧翼内含子区域中没有可识别的 PTEN序列变异 [Zhou et al 2003b]。

临床描述

PTEN 错构瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS）的特征在于错构瘤和PTEN胚系致病性变异。临床上，PHTS包括Cowden综合征 （ Cowden syndrome, CS），Bannayan-Riley-Ruvalcaba  综合征 （ Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, BRRS）， PTEN相关变形综合征 （PTEN-related Proteus syndrome, PS）和变形样综合征。

• CS是一种多发性错构瘤综合征，具有甲状腺、乳腺和子宫内膜良性和恶性肿瘤的高风险。最近发现在PHTS中也存在肾细胞癌和结直肠癌。
• BRRS是一种以巨头畸形、肠息肉、脂肪瘤和阴茎色素沉着为特征的先天性疾病。
• PS 是一种涉及先天性畸形和多组织过度生长的复杂且高度异质性的疾病。
• 变形样综合征未定义，但指具有显著PS临床特征但不符合PS诊断标准的个体。

基因型-表型相关性

为了进行PTEN基因型 - 表型分析，根据国际Cowden联盟1995年版的操作性诊断标准 [Nelen et al 1996, Eng 2000]确定了37个无亲戚关系的CS先证者。关联分析显示，与不具有PTEN致病变异的家族相比，具有CS和胚系PTEN致病变异的家庭更可能发生恶性乳腺疾病 [Marsh et al 1998]。此外，致病性错义变异和其他5'至磷酸酶核心基序或其内部的变异似乎与累及5个或更多器官相关，是疾病严重性的代表表型。 [Marsh et al 1998]。

超过90％CS-BRRS重叠的家族被发现具有种系PTEN致病性变异。BRRS和CS的突变谱已被证明是重叠的，因此可以从形式上证明CS和BRRS是等位的 [Marsh et al 1999]。 BRRS的突变频率在一个家族中的单个个体和多个家族成员之间没有差异。

表现包含偏侧肥大、巨头畸形、脂肪瘤、结缔组织痣和多发性动静脉畸形的变形样综合征的散发病例（即，没有已知家族史的）的患者被发现具有种系PTEN p.Arg335Ter  致病性变异，并且在三个不同的组织中具有相同的体细胞致病性变异 (p.Arg130Ter) ，可能代表了生殖系嵌合 [Zhou et al 2000]。 这两种致病性变异都曾在经典的CS和BRRS中描述过。

符合变形综合征临床诊断标准的9名患者中有2名患者，以及6名变形样综合征中有3名患者被发现有生殖细胞PTEN致病性变异 [Zhou et al 2001]。从那时起，已经报道了多例胚系PTEN致病性变异，这些患者符合变形或变形样综合征[Smith et al 2002, Loffeld et al 2006]。

外显率

超过90％的CS患者在20多岁后出现某些临床表现 [Nelen et al 1996, Eng 2000, Zbuk & Eng 2007]。到三十岁，99％的受累个体出现皮肤粘膜病变，主要是毛细血管瘤和乳头状丘疹，以及肢端和足底角化。（关于特定表现可能变得明显的年龄另见 临床描述。） 

命名

Cowden综合征，Cowden病和多发性错构瘤综合征可以互换使用。

Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征， Bannayan-Ruvalcaba-Riley 综合征，Bannayan-Zonana 综合征和Myhre-Riley-Smith 综合征指具有一系列相似表现的疾病包括作者所称的BRRS。当发现PTEN致病变异时，应使用与基因有关的名称PHTS。

一种变形样综合征，其临床表现与首次描述 Zhou et al [2000] 相似，并具有PTEN 胚系致病性变异，被命名为SOLAMEN (节段性增长segmental overgrowth,，脂肪瘤病lipomatosis, 动静脉血管畸形arteriovenous malformation ，表皮痣epidermal nevus)综合征 [Caux et al 2007]。这没有实际应用价值，特别是在分子时代，因为任何与PTEN致病性变异相关的表型应该被称为PHTS，其包含临床管理的所有含义[Zbuk & Eng 2007, Orloff & Eng 2008]。

患病率

由于CS的诊断难以确定，真实的患病率是未知的，估计患病率为为二十万分之一[Nelen et al 1999]，也可能被低估。由于CS / BRRS的异质性和常常微妙的外部表现，许多人仍未被诊断 [Zbuk & Eng 2007; 英文，未发表]。

胚系KLLN 表观突变

Bennett et al [2010] 确定，约30％的Cowden综合征（Cowden syndrome, CS）（OMIM 615107）和Cowden样综合征患者不具有PTEN种系致病性变异，具有胚系KLLN甲基化突变，导致KLLN表达下调，但不是PTEN。值得注意的是，KLLN与PTEN共享双向启动子。实验数据显示，与胚系PTEN致病性变异相比，胚系KLLN表观突变的CS和Cowden样症状的患者乳腺癌和肾细胞癌发生率更高。发现比更为普遍做那些种系PTEN致病性变体。因此，患有Cowden样综合征的患者（特别是那些患有乳腺癌和/或肾癌的患者或有这种肿瘤家族史的患者）应首先进行KLLN甲基化分析，因为在这些患者中它占30％，而PTEN胚系致病变异占5％-10％。

非-PHTS CS和CS样疾病的新的易感基因

 一项初步研究发现，无胚系PTEN致病变异的Cowden综合征（Cowden syndrome, CS）和CS样（CS-like, CSL）疾病（但具有增加的锰超氧化物歧化酶水平）的患者具有SDHB(OMIM 615106)胚系变异 [Ni et al 2008]。SDHB，SDHC和SDHD种系变异发生在大约10％无 PTEN 致病性变异的CS或CSL患者，这已经在独立的608名研究参与者中得到证实 [Ni et al 2012]。这些变异体与HIF1a的稳定有关​​，p53的不稳定导致NQ01相互作用降低，并增加了活性氧的种类，从而导致凋亡抑制。已经发现大约10％没有胚系PTEN或SDHx致病性变异的CS / CSL患者具有胚系PIK3CA (见 PIK3CA-相关的节段性过度生长) 或AKT1 致病性变异[Orloff et al 2013]。另外3％-6％没有上诉所诉基因的致病性变异的CS和CS样患者具有胚系SEC23B杂合致病性变异，其主要与甲状腺癌相关 [Yehia et al 2015]。

初步诊断后的评估

为确定诊断为PTEN错构瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS）的患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 完整的病史和家族史
• 体格检查尤其要注意皮肤，粘膜，甲状腺，乳房
•  儿童应考虑神经发育的评估
•  用细胞离心机进行尿液分析
•  基线甲状腺超声检查*（关于PTEN致病性变异的鉴定）
•  诊断年龄≥30岁的女性*：
  •  乳房筛查（至少行乳房X光检查；MRI也可以采用）
  •  经阴道超声或子宫内膜活检
•  诊断年龄≥35岁的男性和女性*：结肠镜检查
•  诊断年龄≥40岁的男性和女性*：肾脏成像（首选CT或MR）
•  咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

*对于具有特定癌症早发家族史的个体，筛查应早于家族中最早诊断年龄五到十年。

临床表现的治疗

 Cowden 综合征的皮肤粘膜表现很少危及生命：

•  如果无症状，单独观察是明智的。
•  只有在怀疑恶性肿瘤或症状（例如疼痛，畸形，疤痕增加）显著的情况下，才应切除病变皮肤
   当有症状时，局部药物（如5-氟尿嘧啶），刮宫术，冷冻手术或激光消融术可能只能暂时缓解症状 [Hildenbrand et al 2001]。手术切除有时会应疤痕形成和复发（通常是快速）而变得复杂  [英语，未发表的资料]。

 治疗PHTS的良性和恶性表现与其偶发性的相同。

主要表现的预防

 一些乳腺癌风险增加的妇女可考虑进行预防性乳房切除术，尤其是乳房组织密集或需要多次乳房活检者。高风险妇女行预防性乳房切除能使乳腺癌风险降低90％ [Hartmann et al 1999]。注意：预防性乳房切除的推荐适用于各种原因导致乳腺癌风险增加的女性，而不仅仅适用于PHTS。 

 没有直接证据支持在PHTS患者中常规使用他莫昔芬或雷洛昔芬等药物可以降低患乳腺癌的风险。医师应与每个人讨论证据的局限性以及化学预防的风险和益处。另外，临床医师必须讨论子宫内膜癌风险增加的人群使用他莫昔芬也可以增加子宫内膜癌的风险。

监测

 PHTS最严重的后果是乳腺癌，甲状腺癌，子宫内膜癌以及肾脏等癌症风险的增加。在这方面，对任何具有PTEN致病性变异个体的管理最重要的方面是增加癌症监测以在最早，最可治疗的阶段检测到任何肿瘤。目前建议按年龄筛选：

需避免的药物/情况

 由于快速组织再生的倾向和形成瘢痕组织的倾向性，建议仅在怀疑恶性肿瘤或症状（例如疼痛，畸形）显著的情况下切除病变皮肤。

风险亲属的评估

 当在先证者中鉴定到PTEN致病性变异时，无症状的危险亲属可鉴定具有家族特异性致病性变异，并因此诊断为PHTS。这些人需要进行 初步评估 和持续 监测。

 考虑到BRRS和变形综合征患者可能出现早期疾病的表现，分子检测适用于18岁以下的高危人群。在PHTS患者中，最早记录的乳腺癌和甲状腺癌分别在17岁和9岁以前。

 没有遗传到受累亲属中存在的PTEN致病变异的亲属不具有PHTS或其相关的癌症风险。

有关遗传咨询目的与高危亲属相关的问题请参阅遗传咨询，以了解与风险亲属检测相关问题，以便进行遗传咨询。

潜在治疗方法

 尽管mTOR抑制剂显示出在具有胚系PTEN致病变异的个体中治疗恶性肿瘤的前景，但是应该仅限于临床试验。一项专门针对PHTS的临床试验最近得出结论； 但在GeneReview更新时尚未发布结果。

 一项mTOR抑制剂试验将会为具有胚系 PTEN致病变异和自闭症谱系障碍的儿童，青少年和年轻的成人患者开放。

搜索 ClinicalTrials.gov 获取有关各种疾病和症状的临床研究信息。

遗传方式

PTEN 错构瘤综合征 (PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS) 以常染色体显性方式遗传。

家庭成员的风险

 先证者的父母

• Cowden 综合征 (Cowden syndrome, CS). 因为CS可能被误诊，所以无法确定散发病例（定义为无明显家族史的个体）和家族病例（定义为≥2个相关受累个体）的实际比例。大致估计，55％-90％的CS患者有家族史 [Marsh et al 1999, Mester et al 2012]。然而，基于实际经验的家族史估计可能接近50％。
• Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征 (Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome, BRRS). 大多数的证据表明，PTEN致病性变异发生在BRRS的散发案例和家庭性案例中。 [Eng 2003, Zbuk & Eng 2007]。
• PTEN相关变形综合征和变形样综合征。几乎所有的人都是散发案例。
•  如果在先证者中鉴定出PTEN致病性变异，则父母亲应进行分子遗传学检测，以确定其中之一是否具有以前未认识的PHTS。
•  由于未能识别家族成员的病症，症状发作前早逝或受累父母发病较晚，很多PHTS患者的家族史可能为阴性。

先证者的同胞。 先证者的同胞的风险取决于父母的遗传状态：

•  如果先证者的父母亲之一具有PTEN致病变异，则兄弟姐妹的遗传风险为50％。
•  如果已经显示父母双方都不存在先证者中所发现的PTEN致病变异，则其同胞的风险可能可以忽略不计，因为在PHTS中很少报道生殖细胞嵌合 [Pritchard et al 2013]。
•  如果父母的遗传状态是未知的，并且在三十多岁时他们没有CS / BRRS的临床症状，那么父母不太可能是PTEN致病变异的杂合子，因此同胞的风险是很小的（PTEN致病性变异的PHTS患者三十岁时的外显率接近99％）。

先证者的后代. PHTS患者的每个孩子都有50％的机会遗传PTEN致病变异并发展为PHTS。

其他家庭成员. 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗产状态：如果父母之一有PTEN致病变异，那么他或她的家庭成员就有患病风险。

相关遗传咨询问题

 在评估风险亲属时，请参见管理， 风险亲属的评估的信息，以达到早期诊断和治疗的目的。

风险亲属的检测。当在先证者中鉴定出PTEN致病性变异时，无症状的风险亲属可检测具有家族特异性的致病性变异，并因此诊断为PHTS。这些人需要进行 初步评估 和持续 监测。考虑到BRRS和变形综合征患者早期可能出现疾病表现和PHTS中的甲状腺癌，因此年龄小于18岁的高危人群适合进行分子检测。

有明显新生 致病性变异家族的考虑。当常染色体显性遗传病先证者父母双方均无致病性变异或疾病的临床证据时，该变异很可能是新生的。但是，也可以探讨可能的非医学解释，包括非生物学父亲或母亲（例如辅助生殖）或未公开的收养。

遗传性癌症风险评估和咨询。 通过或不通过分子遗传检测进行癌症风险评估，确定风险个体的医疗、社会、心理、道德的影响。请参阅 癌症遗传学风险评估与咨询 – 健康专业版 (美国国家癌症研究所的一部分PDQ^®)。

计划生育

•  确定遗传风险的最佳时间和讨论产前检测有效性是在怀孕前。
•  应该向受累或高风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代和生育选择的潜在风险）。

DNA库 为将来存储DNA备用（通常从血白细胞中提取），由于将来实验技术，以及对基因/等位基因变异和疾病认识可能进一步提高，应考虑存储受累个体的DNA。

产前诊断和植入前基因诊断

一旦受累家庭成员PTEN 致病性变异被明确，就可以对PHTS高风险孕妇进行产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断。

分子遗传学发病机制

 虽然已经完成了许多功能性的研究，PTEN的完整功能尚未完全了解。PTEN属于双特异性磷酸酶的磷酸酶亚类，其从酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸中除去磷酸基团。此外，PTEN是磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸的主要磷酸酶，因此下调PI3K / AKT途径。

 体外和人免疫组织化学数据表明， PTEN在细胞核进出，细胞核内外均有分布。 [Ginn-Pease & Eng 2003, Chung et al 2005, Minaguchi et al 2006]. 当PTEN在细胞核中时，它主要通过信号传导蛋白磷酸酶和MAPK途径来诱导细胞周期阻滞 [Chung & Eng 2005]。  PTEN细胞核功能之一是稳定基因组[Shen et al 2007]。在细胞质中，其脂质磷酸酶主要通过信号传导AKT途径来诱导细胞凋亡。

 在子宫内膜样腺癌和子宫内膜癌前病变（上皮内瘤变）中常常发现PTEN体细胞变异和基因表达缺失，证实了PTEN在子宫内膜组织中发挥关键作用 [Mutter et al 2000]。

基因结构. PTEN 由九个外显子组成，可能跨越120kb以上的基因组距离。预测编码1209bp的编码序列，编码403个氨基酸的蛋白质。基因和蛋白质信息的详细总结，见 表A, 基因.

致病性变异. 在整个PTEN中（除了9号外显子）均发现了胚系致病变异，包括错义，无义和剪切位点变异，小片段缺失、插入和大片段缺失。目前在人类基因变异数据库中列出了超过150种致病性变异(见 表 A). 约40％的致病变异存在于5号外显子中，其编码磷酸盐的核心基序 [Eng 2003]。大多数致病性变异是唯一的，尽管报道了许多重现性致病性变异，特别是在 表3中。

 在PTEN编码序列中没有检测到致病变异的CS患者，有大约10％在PTEN启动子中有杂合胚系致病变异 [Zhou et al 2003b]。相比之下，在序列分析中没有识别到PTEN致病变异的BRRS患者，有10％存在 PTEN内或包含整个 PTEN的大片段缺失 [Zhou et al 2003b]。

正常基因产物. PTEN 编码一种广泛表达的双特异性磷酸酶。 PTEN蛋白定位于特定的细胞核和细胞质组分。野生型蛋白质是一种主要的脂质磷酸酶，其下调PI3K / Akt通路从而引起G1细胞周期停滞和凋亡。此外，蛋白磷酸酶似乎在抑制细胞迁移和扩散以及下调几个细胞周期蛋白方面发挥重要作用  [Eng 2003]。似乎核PTEN介导细胞周期阻滞，而细胞质PTEN是细胞凋亡所必需的 [Chung & Eng 2005]。

异常基因产物. PTEN中大多数（76％）胚系致病变异预测为PTEN蛋白截短、蛋白质缺乏（单倍剂量不足）或功能障碍蛋白质。许多错义变异在功能上是无效的，并且有一些是显性负性 [Weng et al 2001a, Weng et al 2001b]。当PTEN蛋白缺失、降低或功能失调时，AKT1的磷酸化不受抑制，导致无法激活细胞周期停滞和/或发生细胞凋亡。此外，由于缺乏蛋白磷酸酶活性，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路失调，导致异常细胞存活 [Eng 2003]。

已发布的指南/共识声明

• American Society of Clinical Oncology. Policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. Available online; registration or institutional access required. 2010. Accessed 5-27-16.
• Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J Med Genet. 37:828-30. Available online. 2000. Accessed 5-27-16. [PMC free article: PMC1734465] [PubMed: 11073535]
• National Comprehensive Cancer Network. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Available online (registration required). 2015. Accessed 5-27-16.

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作者注释

Dr Eng is the chair and coordinator of the International Cowden Syndrome Consortium, founding Chairwoman of the Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute and a primary researcher in the field of PTEN-related disorders. The Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute program features the only multi-disciplinary Cowden Syndrome center in the US, with ongoing clinical and molecular research protocols in PHTS.

致谢

We are eternally grateful to the many patients and families who have participated in our research and who continue to educate us in the ever-broadening clinical spectrum of PHTS, without which this review and these management recommendations could not have been written. Our PHTS research has been continuously supported by the American Cancer Society and the Doris Duke Distinguished Clinical Scientist Award, and recently, by the National Cancer Institute. CE is the Sondra J and Stephen R Hardis Chair of Cancer Genomic Medicine at the Cleveland Clinic.

作者履历

Charis Eng, MD, PhD (2001-present)
Heather Hampel, MS; Ohio State University (2001-2006)
Robert Pilarski, MS; Ohio State University (2001-2006)
Jennifer L Stein, MS, CGC; Cleveland Clinic (2006-2009)
Kevin M Zbuk, MD; Cleveland Clinic (2006-2009)

修订记录

• 2 June 2016 (sw) Comprehensive update posted live
• 23 January 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 19 April 2012 (ce) Somatic AKT1 mutations reported to result in Proteus syndrome [Lindhurst et al 2011]
• 21 July 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 5 May 2009 (me) Comprehensive update posted live
• 10 January 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 19 May 2004 (ce) Revision: Genetic Counseling posted to live Web site
• 17 December 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 23 May 2003 (ce) Revision: Differential Diagnosis
• 29 November 2001 (me) Review posted to live Web site
• 10 July 2001 (ce) Original submission