临床特征   未经治疗的个体中的精氨酸酶缺乏的特征在于不同程度的发作性高氨血症，偶尔严重到危及生命或导致死亡。最常见的是，出生和幼儿期是正常的。未经治疗的个体在1至3岁时生长减慢，随后出现痉挛状态，认知发育趋于平稳，随后丧失正常发育 。如果不治疗，精氨酸酶缺乏症通常会发展成严重的痉挛状态，失去行走能力，完全丧失肠道和膀胱控制，以及严重的智力残疾。癫痫发作很常见，通常很容易控制。

诊断/检测   目前在许多州和国家进行的全面展开的 新生儿筛查测试将确定许多受累的婴儿。血浆精氨酸浓度升高超过正常上限3至4倍高度提示诊断。通过在分子遗传学检测中鉴定双等位基因的 ARG1致病变异或未检测到红细胞提取物中的精氨酸酶活性（通常<正常的1％）来确认诊断。

管理  表现的治疗：管理应该与尿素循环障碍密切相关，精氨酸酶缺乏的个体不太可能有高氨血症的发作;如果存在，可能对保守治疗（例如，静脉内液体给药）有反应。治疗应由代谢专家协调，急性病（昏迷和脑病）个体的治疗需要血浆氨浓度的快速降低，使用药理学试剂（苯甲酸钠和/或苯基丁酸钠/苯乙酸钠）以允许通过替代途径排出过量的氮，引入碳水化合物提供的卡路里和脂肪，以减少饮食中的分解代谢和过量的氮，并在必要时使用静脉输液和心脏加压器进行生理稳定，同时避免过度水合和导致脑水肿。

预防主要表现：通过限制膳食蛋白质和使用口服清除氮的药物，维持血浆精氨酸浓度尽可能接近正常。

监测：按年龄和代谢稳定程度确定的定期随访。

需要避免的药剂/情况：丙戊酸（加剧高氨血症）。

对危险亲属的评估：血浆定量氨基酸分析，分子遗传学检测 检测（如果已知家族特异性致病变异），或对先证者的所有同胞（尤其是年轻人）进行酶学检测，以便进行早期诊断和治疗那些被发现是受累的。

其他：通过特殊饮食干预或住院治疗急性并发急性并发症，以尽量减少分解代谢的影响。

遗传咨询  精氨酸酶缺乏症以常染色体隐性遗传方式遗传。 受累的个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状的携带者，25％的机会不受影响也不是携带者。杂合子（携带者）无症状。如果已知家族中的ARG1致病变异，则可以对风险亲属进行携带者检测，并对可能增加风险的妊娠进行产前检测。

疑诊

在以下任何一种情况下都应怀疑精氨酸酶缺乏症的诊断:

• 目前全面展开的新生儿精氨酸升高新生儿筛查测试在许多州和国家进行 
• 逐渐丧失阶段发育和痉挛状态的个体 

初步测试

血浆定量氨基酸分析  血浆精氨酸浓度升高超过正常上限三至四倍，高度提示诊断。血浆精氨酸升高是确诊的主要手段。

注意：在没有精氨酸酶缺乏症且其他情况正常的婴儿中，可见高达两倍的升高。

血浆氨浓度  血浆氨浓度升高可能是间歇性的。急性高氨血症（血浆氨浓度>150μmol/ L）并不常见。

尿液中的乳清酸浓度  尽管尿液中的乳清酸浓度经常升高，但它不是该疾病的主要筛查。

建立诊断

精氨酸酶缺乏症的诊断是在先证者中建立的，在ARG1中具有 双等位基因的的致病变异（参见 Table 1）或降低的红细胞精氨酸酶活性。

注意：直到最近，红细胞精氨酸酶测试才是诊断确认的金标准;然而， 分子遗传学检测现在很容易获得，并且是酶测试的替代品，作为一线确诊试验。如果未发现两种致病变异，则酶测定仍然是常态。

分子遗传学测试

• 如果在序列分析中未鉴定出两种ARG1致病变异，则一个分子遗传学检测策略是ARG1的序列分析，然后是 deletion/duplication analysis。 
• 另一种 分子遗传学检测策略是使用表型靶向检测，其包括ARG1和其他感兴趣的基因（参见Differential Diagnosis）。 
• 注意：包含的基因和基因套餐中使用的方法因实验室和时间而异。 

测量红细胞精氨酸酶活性   大多数受累的个体在红细胞提取物中没有可检测的精氨酸酶活性（通常<正常的1％）。

注意：（1）虽然精氨酸酶是稳定的，但如果将细胞运送远距离处，则应获得对照样品并进行相同处理。 （2）肝脏和红细胞中的精氨酸酶活性降低，但肝脏中的精氨酸酶活性很少被测量，因为肝脏活检涉及的风险和红细胞的诊断容易。

临床表现

与任何其他八种主要尿素循环障碍（参见Urea Cycle Disorders Overview）不同，精氨酸酶缺乏很少导致新生儿期血浆氨浓度升高，即使在具有两种无效变异的个体中也是如此。可能发生不同程度的发作性高氨血症，但很少严重到足以危及生命或导致死亡。只有在急性疾病期间获得血氨或血浆氨基酸浓度时，才会发现高氨血症。虽然没有数据，但似乎超过75％的受累的个体能够在疾病中存活并长寿，尽管有残疾人生活。

最常见的是，出生和幼儿期是正常的。在一至三岁时，生长减慢，痉挛，更常见的是痉挛性双瘫，开始发展。很快，以前正常的认知发展减慢或停止，孩子开始失去正常发育阶段。如果不治疗，精氨酸酶缺乏症通常会发展成严重的痉挛状态，失去行走能力，完全丧失肠道和膀胱控制，以及严重的智力残疾。

有些 受累的 孩子的认知能力更严重，而有些孩子有更严重的痉挛和二次关节挛缩。

所有 受累的个体都有生长缺陷。

癫痫发作很常见，通常很容易控制。

小头畸形是常见的，脑成像经常显示皮质萎缩。

包括基底神经节，小脑，髓质和脊髓在内的神经系统的其他部分基本上不受影响[De Deyn et al 1997]。

年龄较大的人可能会出现术后脑病。

 基因型 - 表型相关性

初诊后的评估

为了确定被诊断患有精氨酸酶缺乏症的个体的疾病和需求的程度，建议进行以下评估:

• 血浆氨浓度
• 血浆精氨酸浓度
• 发育评估
• 完成神经系统评估
• 医学遗传学咨询

表型的处理

对精氨酸酶缺乏症患者的管理应该与Urea Cycle Disorders Overview中描述的一致，但有一点需要注意：精氨酸酶缺乏症患者不易发生高氨血症，如果存在，高氨血症更可能对保守治疗如静脉注射有反应。 流体给药。 然而，患有昏迷和脑病的个体处于严重脑损伤的高风险中并且应该相应地进行治疗。 补充精氨酸显然是禁忌的。

婴儿应该由专业中心的代谢专家协调的团队管理。 在急性期，治疗的主要方法如下:

• 药理学管理允许替代途径排泄过量的氮   通过用足够的非蛋白质卡路里和氮清除剂苯乙酸钠和苯甲酸钠的组合减少分解代谢来实现氨生成的阻断和对尿素生成的需要。 加载剂量的药物之后进行维持给药，最初静脉内给药，然后在个体稳定时口服。 这些药物的静脉注射形式现已获得FDA批准，并且通常可用。 
•  减少饮食中过量氮的含量  并通过引入碳水化合物和脂肪提供的热量来减少分解代谢。 在急性病患者中，卡路里应作为碳水化合物和脂肪提供，静脉注射葡萄糖和Intralipid®或口服无蛋白口服配方，如MeadJohnson80056®或Ross FormulaProPhree®; 然而，完全限制蛋白质不应超过24-48小时，因为必需氨基酸的消耗可能导致内源性蛋白质分解代谢和氮释放。 可以尽早使用高肠外葡萄糖加胰岛素来减少内源性蛋白质分解代谢。 个体应尽快从肠外营养转为肠内营养。 在早期治疗中，建议喂食1.0至1.5克蛋白质/千克体重，50％作为必需氨基酸，特别是婴儿。 年龄较大的儿童需要并耐受较低的蛋白质摄入量。
• 降低神经损伤的风险  警示措施是静脉注射液（10％右旋糖，四分之一生理盐水）和必要时使用心脏加压器，同时避免过度水合和导致脑水肿，其持续时间与神经系统预后不良相关。 

年龄较大的人有发生高氨血症的风险，应继续由代谢紊乱专家管理。

癫痫发作 苯巴比妥或卡马西平很容易治疗癫痫发作。

急性并发症应立即采取特殊饮食干预或住院治疗，以尽量减少分解代谢的影响。

预防主要表现 

目标应该是维持血浆精氨酸浓度尽可能接近正常，予以以下干预措施 ： 

通过使用专门的配方限制膳食蛋白质   在最好的情况下，受累的个体应该是维持蛋白质生物合成功能，生长和正常或接近正常的血浆氨基酸浓度所需的最小蛋白质摄入量。 一半或更多的膳食蛋白质应该是不含精氨酸的必需氨基酸混合物。

• 口服氮清除药物的给药   对于体重小于20kg的患者，苯丁酸钠/甘油苯基丁酸钠的剂量为350-600mg / kg /天，对于较大的患者，为9.9-13.0 g/m²/day。 每餐或喂食时，药物应按等量分开服用（即3-6x /天） [De Deyn et al 1997, Iyer et al 1998, Urea Cycle Disorders Consortium].
• 肝移植消除了高蛋白血症，可能是高氨血症的风险。 
  

预防继发性并发症

大多数精氨酸酶缺乏症患者具有持续的肝脏合成功能异常;特别是凝血酶原时间延长。

在某些情况下，肝纤维化和肝硬化已经发展并且已经致命或需要肝移植。

精氨酸是一氧化氮合酶的底物;然而，尚未描述该途径中的异常。

痉挛状态可能是反应性的，并且已经描述了使用Botox®显着改善的情况。

监控

定期观察患者的年龄和代谢稳定程度。

婴儿应每月或更频繁地观察，监测血浆氨和氨基酸浓度，生长和神经功能。如果治疗无法阻止神经系统恶化或痉挛症状有症状，则需要采取适当的矫形和物理治疗干预措施。

要避免的药物/情况

应避免使用丙戊酸，因为它会加剧尿素循环缺陷和其他先天性新陈代谢错误中的高氨血症 [Scaglia & Lee 2006].。

风险亲属的评估

由于精氨酸酶缺乏症的发病年龄延迟超过新生儿期并且表现可能不同，因此应澄清 先证者（特别是较年轻者）的所有同胞的遗传状况，以便通过早期诊断和早期诊断减少发病率。对那些受累的人进行治疗。测试方法可包括以下任何一种

• 血浆定量氨基酸分析 
• 分子遗传学检测（如果已知家族特异性ARG1致病变异） 
• 红细胞中酶活性的分析 

有关为 遗传咨询目的测试有风险亲属的相关问题见 Genetic Counseling  。

怀孕管理

作者并未发现任何精氨酸酶缺乏症患者报告怀孕的情况; 因此，不能对母亲或胎儿的怀孕安全性作出推论。

正在调查的疗法

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

其他

可以按照通常的时间表提供免疫接种。

多种维生素和氟化物补充剂适用于所有受累的个体。

指出了适当使用退热药。 布洛芬优于对乙酰氨基酚。

遗传模式

精氨酸酶缺乏症是常染色体隐性遗传  

家庭成员风险

 先证者的父母

• 受累的孩子的父母是肯定杂合子，因此带有一个ARG1致病性变异。 
• 杂合子（携带者）无症状。 

 先证者的同胞

•  受累的个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率成为无症状的携带者，25％的机会不受影响而不是携带者。 
• 一旦知道有风险的同胞不受影响，他/她作为ARG1 致病性变异的携带者的风险是2/3。 
• 杂合子（携带者）无症状。 

  先证者的后代

• 虽然最严重受累的个体没有生育，但成功治疗的人可能是健康的。 
• 具有精氨酸酶缺乏的个体的后代是ARG1中致病性变异的肯定杂合子（携带者）。 
• 这种情况的罕见性使得先证者的一个不相关的生殖伴侣不可能是一个携带者，他们的祖先不是来自狭窄的地理区域。 

 先证者 其他家庭成员     先证者父母的每个同胞都有50％的风险成为ARG1致病性变异的携带者。 

携带检测

分子遗传学测试   对有风险的亲属进行携带检测需要事先确定该家族中的ARG1致病变异。

生化基因检测  正常的平均红细胞精氨酸酶活性是检测下限的100倍。 因此，大多数携带者很容易与正常分开来。 然而，至少在一个例子中，一位肯定携带者的母亲在测试中在正常范围内。

相关的遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的Evaluation of Relatives at Risk的信息，请参阅管理，评估风险亲属。

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间，携带者状态的澄清以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。 
• 向正在接受精氨酸酶缺乏症治疗者，携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。 

DNA库 是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受累的个体的银行DNA。

产前检查

分子遗传学测试  如果在 受累的家庭成员中已经鉴定出两种ARG1致病变异，则可以从提供该基因测试或 定制产前检测致病变异的临床实验室获得具有增加风险的妊娠的产前检测。

生化基因检测  如果分子遗传学检测不可能，通过测量妊娠18周后经皮脐血采样获得的胎儿红细胞中的精氨酸酶活性，可以产生25％风险怀孕的 产前诊断[Hewson et al 2003, Korman et al 2004]。

羊水细胞和绒毛膜绒毛细胞通常都不具有精氨酸酶活性，因此不适合使用生化测试进行产前诊断。

注意：妊娠年龄表示为从最后一次正常月经的第一天或通过超声测量计算的月经周。

对具有一些治疗方法的精氨酸酶缺乏症等产前检测的要求并不常见。医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会考虑将产前检查的决定作为父母的选择，但对这些问题的讨论是恰当的。

植入前遗传学诊断（PGD）可能是一些已经鉴定出两种ARG1致病变异家族的选择。

Literature Cited

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• Vockley JG, Goodman BK, Tabor DE, Kern RM, Jenkinson CP, Grody WW, Cederbaum SD. Loss of function mutations in conserved regions of the human arginase I gene. Biochem Mol Med. 1996;59:44??51. [PubMed: 8902193]

Suggested Reading

• Boles RG, Stone ML. A patient with arginase deficiency and episodic hyperammonemia successfully treated with menses cessation. Mol Genet Metab. 2006;89:390??1. [PubMed: 16963300]
• Crombez EA, Cederbaum SD. Hyperargininemia due to liver arginase deficiency. Mol Genet Metab. 2005;84:243??51. [PubMed: 15694174]