临床特征：原发性 家族性 脑钙化 (PFBC) 是一组以双侧对称性基底节区钙化，亦可累及其他脑区为特征的神经退行性疾病。大部分 受累的 患者在儿童和成年早期，个人健康状况良好，通常在40-50岁时出现一种逐渐进展的运动障碍和神经精神症状。运动障碍首先表现为笨拙、疲劳、步态不稳、言语缓慢或含糊不清、吞咽困难、无意识运动或肌肉痉挛。神经精神症状，通常是首先出现或最突出的表现，从轻微的集中注意力和记忆困难，到个性和/或行为的变化，直至最后出现精神病和痴呆。部分患者还会出现各种类型的癫痫频繁发作、慢性头痛和眩晕以及尿急或尿失禁。

诊断/检查：诊断PFBC需要：在神经影像学上显示为双侧基底节钙化；存在进行性神经功能障碍；无代谢性、感染性、毒性或创伤性病因。与常染色体显性遗传  相一致的家族史也经常被发现。因此，对PFBC的诊断应当经过适当检查排除其他可能与异位钙沉积有关的神经或全身疾病后确诊。SLC20A2, PDGFB, PDGFRB, 或 XPR1基因的 杂合  致病性变异 已在临床诊断为PFBC的患者中被发现。

治疗：以对症治疗为主。药物治疗主要用于改善焦虑、抑郁、强迫症行为，以及运动障碍(如震颤)或肌张力障碍；抗胆碱能药物治疗尿失禁；抗癫痫药物控制癫痫发作。

监测：每年定期行神经学和神经精神病学的评估。

注意事项：谨慎使用抗精神病药物，它们可能会加剧锥体外系症状。

遗传咨询：PFBC是一种 常染色体显性遗传 疾病。大部分被诊断为PFBC的患者都有 受累的 父母出现临床症状或在头颅CT上发现钙化影。 然而，该患者受累一方的父母可能一生都不出现症状或在生命晚期才出现临床表现，或比 先证者 的临床表现轻。如果先证者的一方父母受到影响，并且/或已知为携带 杂合的 与PFBC相关的基因，则先证者的同胞有50%的风险继承该 致病性变异；受累同胞出现临床表现的风险可能会降低由于 外显率 的降低。受累个体的后代有50%的机会遗传该致病变异。如果家族成员携带致病突变，对发病风险增加的孕妇，可行产前检查。

提示性发现

怀疑为原发性 家族性 脑钙化 (PFBC) 患者应当满足以下标准(modified from Moskowitz et al [1971], Ellie et al [1989], and Manyam [2005]):

• 进行性神经功能障碍，一般包括运动障碍和/或神经精神症状。虽然这种功能障碍可能出现在童年或晚年，但是发病年龄通常在40-50岁。
• 神经影像学可见双侧基底节区钙化。其他脑区也可受累的, 包括小脑，脑干，半卵圆区和皮质下白质。值得注意的是，无症状个体也可能存在颅内钙化。
• 缺乏生化异常和提示线粒体、代谢性、系统性疾病的躯体症状。
• 缺乏感染、中毒、创伤性病因。
• 符合 常染色体显性遗传 的家族史。

影像学研究. PFBC患者的脑钙化特点通常在影像学上不能和甲状旁腺功能减退或其他病因造成的颅内钙化相区别。然而，一些线索，如钙沉积的形状和位置，可能指向特定的，主要是非特发性原因。 [Livingston et al 2013].

• 头颅CT扫描容易发现脑钙化，是定位和评估脑钙化程度的首选方法。最常受累的地方是齿状核，尤其是内侧苍白球。壳核、丘脑、尾状核和齿状核内的钙化也很常见。有时，钙沉积部位开始出现或主要在基底节外区域。钙化部位进行性扩大，因为在老年人中钙化通常更广泛，有时在PFBC患者随访中可记录到钙化范围变大。
  小脑、脑干、半卵圆中央和皮质下白质也可能 受累的 [Manyam et al 1992].弥漫性萎缩性改变伴蛛网膜下腔和/或心室系统扩张可与钙化共存。
• 磁共振成像 (MRI). 在T2加权图像上基底节钙化区呈低强度信号，在T1加权图像上呈低或高强度信号。在小脑和脑白质中，病变表现更加多样化，有时在T1和T2图像上呈高信号，可能因为钙化区域内胶质过度增生或组织退化所致。[Avrahami et al 1994].
  MRI提供了比CT更好的解剖信息，但在发现钙化方面不敏感。MRI上钙化病灶会产生不同程度的信号，这些信号可能被误解为不是脑钙化。 Kozic et al [2009] 报道三位脑钙化患者在CT扫描中很容易被发现，而MRI结果为完全正常，不确定，或被错误的判断为毒性/代谢性脱髓鞘。
• 颅骨平片. 钙化呈点状密度团块，均匀分布于蝶鞍上方，外侧至中线。皮质下和小脑钙化可呈波浪状。虽然CT扫描的敏感性大大超过了普通颅骨X线平片，但后者对于诊断其他骨结构异常仍有帮助。虽然CT扫描的敏感性 大大超过了普通颅骨X线平片，但后者对于诊断其他骨结构异常仍有帮助。

检查

以下检查均正常：为了排除脑钙化的其他遗传和后天原因，对成人的诊断方法进行修订。[Bonazza et al 2011]. PFBC患者以下检查均为正常：

• 血清钙、磷、镁、碱性磷酸酶、降钙素和甲状旁腺激素浓度 (PTH)
• 血常规和血生化检查
• 代谢、炎症和感染性疾病的相关检查
• 血、尿重金属浓度
• 埃尔斯沃思霍华德试验 (i.e., 200U PTH刺激后尿cAMP排泄量增加10~20倍)
• 对脑脊液中细菌、病毒和寄生虫的检查. 然而，有报道称蛋白质略有增加。 [Boller et al 1977].

神经病理学

• 大体病理检查显示，纹状体、内囊、白质和小脑内有颗粒状物质和实性结节堆积。 在丘脑和大脑皮层也可以看到局限性的钙沉积。 轻度脑叶萎缩是常见的 [Wider et al 2009].
• 组织学检查 受累的 区域中、小动脉壁内出现同心性钙沉积，静脉较少见。[Norman & Urich 1960, Cervos-Navarro & Urich 1995]. 毛细血管内可观察到小滴钙化，这些沉积物最终可能会使静脉腔闭塞。多灶性实质性钙化也可能存在。苍白球铁染色阳性。 [Cervos-Navarro & Urich 1995]. 弥漫性胶质细胞增大可包围大片钙化沉积，但神经细胞的大量丢失较罕见。基底节区、皮层和皮质下区可能存在缺血性改变。[Wider et al 2009].
• 在 电子显微镜下, 钙沉积以无定形或晶态物质的形式出现，周围是基底膜。神经元和胶质细胞胞浆内可见钙颗粒。

确立诊断

PFBC的诊断建立在 先证者 与: 双侧钙化主要位于基底节区; 进行性神经功能障碍; 也没有代谢、传染性、毒性或创伤性的原因。通过 分子遗传学检测 (见 Table 1) 确定的PDGFB, PDGFRB, SLC20A2, or XPR1 杂合的 致病性变异 可以证实PFBC的临床诊断.

分子遗传学检测方法包括单-基因 检测, 表型靶向检测, 和 更复杂的 基因组的 检测:

• 单-基因 检测 应根据每个PFBC相关基因的致病变异的相对频率顺序进行。(见 Table 1). 按照惯例，先对SLC20A2进行序列分析，如果没有发现致病突变，再对PDGFB, PDGFRB, 和XPR1进行序列分析，如果这些基因中都没有发现致病变异，则进行基因靶向 缺失/重复分析。
•  表型靶向检测 包括 PDGFB, PDGFRB, SLC20A2, XPR1, 和其他感兴趣的基因 (见 鉴别诊断) 注意: (1) 用来检测基因的panel其检测的敏感性在每个实验室都是不同的，并随着时间而变化。(2) 一些多基因panel可能包括与本概述中讨论的条件无关的基因；因此，临床医生需要确定哪些多基因panel以最合理的成本提供了确定疾病致病基因的最佳机会，同时限制对无法解释的潜在 表型 的基因中的致病变异的识别。(3) 基因包中使用的方法可以包括 序列分析, 缺失/重复分析, 和/或其他非基于测序的测试。
  有关多-基因 panels 的介绍，请点击 这里.
• 更全面的 基因组的 测试 (当可行的时候可以考虑) 包括 外显子组测序  和 基因组测序 。这类检测可能提供或暗示以前未考虑过的诊断。 (e.g., 导致类似临床表现的一个或多个不同基因 基因 的突变). 有关全基因组测试的介绍，请点击 此处.

临床描述

自从第一次描述原发性 家族性 脑钙化 (PFBC)后 [Foley 1951],  超过100个 受累的 家系被报道。(进一步突出了临床表现的异质性。) [Manyam et al 2001a, Volpato et al 2009, Ashtari & Fatehi 2010, Batla et al 2017].

PFBC的临床表现局限于神经系统。大多数PFBC患者在童年和成年期间身体健康。

发病年龄. 一般情况下，发病年龄在30至60岁之间，运动障碍和神经精神症状逐渐加重。

变异性. PFBC的发病年龄、临床表现和严重程度在家庭之间和家庭内部都是不同的。没有发现发病年龄、钙沉积程度和神经功能缺陷之间的相关性。在某些情况下，钙化比临床表现先出现 [Manyam et al 1992] ，然而也有其他报道发现年轻的有症状的个体在CT扫描上没有观察到任何钙化，但他们之后会出现影像学上可见的钙化。[Geschwind et al 1999].

运动障碍 通常首先表现为笨拙、疲乏、步态不稳、言语缓慢或含糊不清、吞咽困难、无意识运动或肌肉痉挛。[Manyam et al 1992, Manyam et al 2001b]. 神经学评估通常出现与帕金森病相似的特征，包括运动迟缓、僵硬、慌张步态、音色降低、面具脸、眨眼减弱、肌张力障碍、震颤、舞蹈无动或运动障碍。掌颌反射和其他额叶释放征可被引出。

锥体束征或小脑征象也可能存在；在某些情况下，以小脑图像为主。

肌张力障碍在少数几个家庭中很突出。 [Larsen et al 1985].

神经精神症状, 通常首先出现或是最明显的症状，可表现为轻度的注意力和记忆力下降、严重的人格和行为改变，甚至出现精神症状和痴呆。 [Geschwind et al 1999, Benke et al 2004, Shakibai et al 2005, Nicolas et al 2013a]. 有人认为，那些在成年早期出现症状的人更有可能患有精神病。

痴呆表型包括频繁的额叶执行功能障碍，类似于其他影响皮质下结构的疾病，包括 肝豆状核变形疾病 和 亨廷顿舞蹈症 [Geschwind et al 1999, Benke et al 2004, Modrego et al 2005, Weisman et al 2007].

尽管起病前精神和运动发育通常是正常的，但会在学龄期出现智商低和轻度的运动或智力方面的延迟发育。

其他

• 各种类型的癫痫频繁发作。
• 一些人患有慢性头痛和眩晕。 [Geschwind et al 1999].
• 可能出现尿急、尿失禁和阳痿。 [Manyam et al 1992].
• 据报道，有两个患有基底节钙化的姐妹出现严重的高血压疾病而没有其他神经学或全身异常。 [Puvanendran & Wong 1980]. 这是一种罕见的PFBC表型还是一种特殊的遗传病伴有基底节钙化，都是未知的。
• 一般的体格检查、生长和面容都是正常的。力量和感觉一般完好无损。具体来说，在头骨、手、牙、指甲或皮肤上没有发现异常，也没有甲状旁腺紊乱的症状。
• 神经生理学研究通常是正常的。

基因型-表型相关性

Batla et al [2017] 文献报道了137例基因检测阳性和头颅CT扫描阳性的PFBC。其中，携带SLC20A2治病突变的患者较常出现帕金森症状，而携带PDGFB致病突变的患者中头痛较多见。据报道，丘脑和齿状核钙化常与SLC20A2致病突变有关，只在携带PDGFB致病突变患者的白质中发现囊肿。

此外，携带PDGFRB致病变异的患者数量有限，其临床症状以及影像学表现与携带SLC20A2致病突变的家系和没有发现致病突变的患者无法区分。[Nicolas et al 2013b].

外显率

有报道称PFBC的 外显率 不完全和年龄相关，但影响临床表现的因素尚不清楚。外显的程度可能取决于诊断是在解剖层面(脑内是否有钙化)还是在临床层面(是否有临床症状)。

对已报道的家系分析表明，在50岁或50岁以上时，出现颅内钙化，大约95%的 外显率 。如果考虑到临床表现，外显是不完全的，并且可能在家庭之间和家庭内部有所不同。不同的PFBC相关基因及其致病突变的精确临床外显率尚未完全确定，但可能在70%左右，甚至更低[Westenberger & Klein 2014]. 这个数字很难确定，因为晚发型患者缓慢进展的神经表现与常见症状如偏头痛、眩晕和轻微的精神症状（包括焦虑或抑郁）相互重叠。

发病年龄、钙化程度与神经功能缺损之间没有可靠的相关性。虽然大多数钙化者最终会发展为神经功能障碍，但临床症状的类型或严重程度无法从钙化的模式中预测。

遗传早现

在PFBC家族中偶尔也会观察到遗传早现。 [Geschwind et al 1999, Shirahama et al 2010, Maeda et al 2012].

命名

这种疾病最初被称为“Fahr”病，在文献中有大约35种不同的名称 [Manyam 2005], 家族性特发性基底节区钙化(FIBGC)直到最近才成为首选术语。

由于鉴定出的第一个钙化基因为 常染色体显性遗传 模式，“特发性”一词(即不明原因的钙化)不再适合，取而代之的是“原发性”(相对于继发于感染性、炎症性、毒性或其他原因的钙化)。因为钙沉积不仅限于基底节区，还可以在其他脑区看到( 提示性发现 已描述)，所以“原发性家族性脑钙化”(PFBC)被提出。

虽然“Fahr”病一词仍然经常被用来描述 家族性 或 散发性 基底节区钙化，但目前尚不清楚非家族性病例是否代表同一种疾病。“Fahr”病这个词含糊不清，因此应当避免使用。

流行病学

PFBC的流行病学调查情况尚不清楚；已报告有100多个家系和 散发性 病例。然而，由于对脑钙化个体的其他家庭成员的调查不足，PFBC发病率可能被低估了。

甲状旁腺疾病

甲状旁腺功能减退 (HP), 无论是特发性还是手术后，都是基底节区对称性钙化的最常见原因。[Illum & Dupont 1985]. HP通常始于儿童或青少年时期(即比PFBC观察到的更早)。在HP患者中，血清甲状旁腺激素(PTH)浓度降低导致低钙血症和高磷血症及其临床表现。(比如：手足抽搐，肌肉无力，感觉异常，癫痫发作，心律失常，认知障碍。）其他特征还包括白内障、肾功能不全和骨密度增。 [Abate & Clarke 2017]. 基因已被证实，包括综合症(如21q和22q 染色体 异常)和非综合征(例如PTH, GCM2, SOX3, CASR, GNA11中的致病突变)。由于对HP的治疗会显著改善临床症状，因此对基底节钙化的个体评估假装旁腺功能是很重要的。

假性甲状旁腺功能减退症 (PHP) 和 假性假甲状旁腺功能减退症 (PPHP) 是由 胚系中GNAS突变 失活 (功能丧失性) 产生的表型，是一种 常染色体显性遗传 疾病。(GNAS编码G-蛋白的α亚基参与信号转导; OMIM 139320). PHP和PPHP可以发生在同一个家族中。有时，PHP或PPHP基因突变可能只有轻微的或是没有躯体异常，对临床诊断造成困难。

PHP的是靶器官对PTH没有反应，其生化特征为低钙血症和高磷血症，血清PTH浓度升高，平均发病年龄为8~10岁。大多数临床表现与低钙血症有关，因此类似于甲状旁腺功能减退症，智能障碍在PHP中更常见。受累个体可能有其他的Albright遗传性骨营养不良的表现，包括矮小体型、圆形脸、肥胖、软组织钙化、短掌骨或跖骨，以及其他激素抵抗，导致甲状腺功能减退和/或性腺功能低下。PPHP的特点是血清钙磷浓度正常的Albright遗传性骨营养不良，对PTH刺激反应正常。

Kenny-Caffey 综合征1型 (OMIM 244460) 其特点是生长迟缓，长骨皮质增厚，低钙血症，甲状旁腺功能减退，基底节钙化。是由TBCE基因突变所致的 常染色体隐性遗传 疾病，该基因编码一种分子伴侣蛋白，参与α-微管蛋白亚基的折叠和α-β-微管蛋白异二聚体的形成。[Parvari et al 2002]

感染性疾病

宫内或围生期感染弓形体虫、风疹、巨细胞病毒或单纯疱疹病毒，可导致基底节和齿状核钙化，以及分布于脑内的不规则钙化团。出生后不久即发病应考虑中枢神经系统(CNS)感染，尤其是在有绒毛膜视网膜炎、小头畸形或神经系统异常的情况下。

非先天性活动性病毒性脑炎常伴有脑钙化且无家族史。[Morita et al 1998]. 在HIV/AIDS中，机会性感染或炎症改变都可能导致基底节区对称性钙化病变，主要发生在儿童。

细菌或寄生虫感染如布鲁氏菌病、弓形虫病或囊虫病，也会引起颅内钙化，虽然钙沉积的出现和分布与PFBC有很大的不同。

• 布鲁氏菌病：虽然脑钙化很少见，但在流行病区的个体中出现基底节钙化会增加中枢神经系统检测出布鲁氏囊感染的可能性。
• 弓形体病：在75%的病例中会出现双侧基底节区钙化。
• 薄壁囊虫病：钙化是幼虫死亡的表现，一般呈圆形，不太对称，常散在灰质或灰质交界处，也可位于基底节区或深部脑实质。在囊虫感染的常见地区应首先考虑此病，MRI在诊断寄生虫囊肿方面比CT扫描更敏感。

线粒体病

线粒体疾病可观察到基底节区及其他脑结构中的矿物质沉积。(见 Mitochondrial Disorders Overview). 有些线粒体紊乱只影响单个器官 (如 Leber遗传性神经病变 的眼睛)，但许多线粒体疾病涉及多器官系统，常伴有突出的神经和肌病特征。许多线粒体异常的个体临床症状相差甚远如 Kearns-Sayre 综合征 (KSS), chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO), mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS), myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF), neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa (NARP), or Leigh syndrome (LS)，临床变异性很大，许多并不完全符合一个公认的综合征。

遗传性先天性或早发综合征

一些 先天的 或早发综合征可出现基底节区和其他脑结构的钙化，钙磷代谢正常，常伴有智力障碍。

Cockayne 综合征 是由ERCC6 和 ERCC8基因突变造成DNA修复受损的一种常染色体隐性遗传病，其特点是发育迟缓、对光敏感、视网膜变性和耳聋，在一些个体中观察到颅内基底节区钙化。[Rapin et al 2006].

Aicardi-Goutières 综合征 是一种典型的早发性脑病，表现为与基底节区钙化(尤其是壳核、苍白球和丘脑)、白质营养不良、脑萎缩和慢性脑脊液白细胞增多有关的严重智力障碍和神经肌肉疾病。已鉴定出7个相关基因：ADAR, RNASEH2A, IFIH1, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, 和 TREX1，最常见的遗传方式是 常染色体隐性遗传。

免疫缺陷38版基底节区钙化 (OMIM 616126) 是由干扰素诱导蛋白ISG15缺乏引起的免疫系统紊乱伴有基底节钙化的常染色体隐性疾病[Zhang et al 2015].

结节性硬化症 包括皮肤异常(低膜性斑、面部血管纤维瘤、假绿色斑块、纤维性面部斑块、臀纤维瘤)、大脑(皮质块茎、室管膜下结节、癫痫、智力残疾/发育迟缓)、肾脏(血管平滑肌脂肪瘤、囊肿)和心脏(横纹肌瘤、心律失常)。脑错构瘤会发生钙化主要出现在脑室周围或皮质下。已鉴定出两个相关基因，TSC1 和 TSC2，符合 常染色体显性遗传。

伴有钙化和囊肿的脑视网膜微血管病 (OMIM 612199)是一种常染色体隐性疾病，也称为Coats plus综合征，是由 CTC1 致病变异引起的。[Anderson et al 2012]. 神经症状是复杂的，包括认知恶化，癫痫，痉挛性四肢瘫，和小脑征象。神经影像学表现为颅内弥漫性钙化和实质囊肿形成的高度特征性脑病。受影响的个人也有生长迟缓、视网膜渗出物和骨骼畸形。[Linnankivi et al 2006, Briggs et al 2008].

泛素激酶相关神经变形 (PKAN) 是一种伴有 颅内铁沉积的神经变性疾病 (NBIA)，其特点是进行性肌张力障碍和基底节区铁沉积，发病时间通常在10岁之前。常见的相关特征包括构音障碍、僵硬和色素性视网膜病变。约25%的受累者有“非典型”表现，发病较晚(年龄>10岁)，言语缺陷突出，精神障碍，以及疾病进行性加重。在临床诊断为NBIA的个体中，大约50%的人会发现PANK2基因的致病变异，该基因为常染色体隐性遗传模式。到目前为止，所有NBIA患者在MRI T2加权像上有“虎眼”征的个体至少携带一个PANK2基因的致病变异。

唐氏综合征. 唐氏综合征基底节区钙化的报道较多。 [Takashima & Becker 1985].

其他. 与脑钙化有关的其他罕见疾病包括 类脂蛋白沉积, 同型汗腺发育不良, 碳酸氢酶缺乏 (OMIM 259730), 生物素酶缺乏, 四氢生物蝶呤缺乏高苯丙氨酸血症 (OMIM 261630), and 遗传性叶酸吸收不良.

成人神经退行性疾病

神经铁素体病, 另一种形式的NBIA，典型表现为进行性成人起病的舞蹈征或肌张力障碍和轻微的认知缺陷。5-10年内逐渐出现四肢的运动障，疾病进展到20年后病变范围更加广泛。随着时间的推移而出现的主要症状是认知缺陷、行为问题和吞咽困难。神经铁素体病的诊断依据是临床表现，包括成人起病的舞蹈症或肌张力障碍，以及MRI或CT显示过多的铁沉积或壳核囊性变性。 FTL 是目前已知的唯一与神经铁素体病相关的基因，为 常染色体显性遗传 模式。

DRPLA(齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩). 报道过在北卡罗莱纳州的一个DRPLA的非洲裔大家庭中，发现苍白球的双侧钙化。(被称为 Haw River 综合征 [Burke et al 1994a, Burke et al 1994b]). 受累个体表现出步态共济失调、构音障碍、非自主运动、癫痫、精神病和痴呆症的不同组合，与PFBC家庭的临床表型重叠。DRPLA的诊断主要依据阳性家族史、特征性临床表现和ATN 1基因中CAG重复扩增的检测。

脊髓小脑共济失调 20型(SCA20)通常有明显的小脑齿状核钙化，通常不累及基底节区，是一种常染色体显性遗传疾病。在一个大家族中，该疾病的致病基因 位点 已被定位在11号 染色体 上。

多囊脂肪膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病 (PLOSL,Nasu-Hakola disease) 以骨折(多囊骨性病变)、额叶综合征、40岁出行进行性痴呆。CT扫描发现的双侧基底节区钙化多见于壳核，可在中枢神经系统症状出现之前发现。[Paloneva et al 2001].TYROBP 和 TREM2基因突变会引起PLOSL，符合常染色体隐性遗传模式。

伴钙化的弥漫性神经原纤维缠结 (DNTC, or Kosaka-Shibayama disease [Ukai & Kosaka 2016])是一种罕见的疾病，主要见于日本血统的个体，其特征是痴呆、皮质(颞叶或额颞叶)萎缩、神经原纤维缠结和对称性脑钙化。

肌张力障碍/帕金森病, 高锰血症、红细胞增多症、和慢性肝病是由基底神经节内锰积累引起的运动障碍，由SLC30A10 双等位基因的 功能丧失性 造成的，其神经影像学表现类似PFBC患者的表现。[Quadri et al 2012, Tuschl et al 2012].

其他

基底节区钙化可能由以下原因引起：

• 神经组织坏死 由创伤、有毒或身体伤害引起的神经组织坏死，其中包括但不限于这些疾病，如围产期缺氧、Rh血型不符、维生素D和一氧化碳中毒、汞和铅中毒、电离辐射暴露和甲氨蝶呤治疗。
• 系统性红斑狼疮 (SLE) 一些患者以出现脑钙化，这种钙化是广泛性的。[Raymond et al 1996].
• 腹腔疾病 颅内钙化已被描述，钙沉积主要出现在枕骨。其他神经表现包括小脑共济失调、癫痫和周围神经病变。
• 正常衰老 约0.3%-1.5%的正常患者脑部CT扫描会偶然发现基底节钙化，尤其是在老年人中。70%以上的尸体解剖会观察到苍白球和齿状核的微小钙化，这些钙化点一般局限于苍白球，没有相关的临床症状。[Förstl et al 1992]老年人基底节钙化与精神病症状有关。[Ostling et al 2003].

初步诊断后的评估

推荐以下评估手段来确立原发性 家族性 脑钙化(PFBC)个体的疾病状况和需求：

• 全面的神经病学和神经精神病学评估
• 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问

对症处理

以下是适当的：

• 改善焦虑、抑郁和强迫症行为的药理学治疗
• 为了减轻肌张力障碍和其他相关的非自主运动，药物疗法通常用于神经病学治疗运动障碍
• 用于治疗尿急或尿失禁的氧丁炔或其他抗胆碱能药物
• 癫痫的抗癫痫治疗
• 头痛的对症治疗

监测

每年进行全面的神经病学和神经精神病学评估。

注意事项

抗精神病药应该谨慎使用，因为它们可能会加重锥体外系症状。[Cummings et al 1983]. 在一个以精神症状为主的PFBC家庭中，发现对抗精神病药物的不良反应.[Callender 1995]. 一些药物会引起锥体外系症状或使其恶化(例如，一些抗癫痫药物、治疗眩晕或头晕的药物)。

亲属风险的评估

见 遗传咨询 中的有关风险评估。

还在调研阶段的治疗方法

可通过搜索 ClinicalTrials.gov 获取各种疾病表型的临床试验的信息。注：该疾病可能没有临床试验。

其他

帕金森病对左旋多巴治疗的疗效一般较差。 Manyam et al [2001a] 报道了一例与散发性帕金森病共存的PFBC家系，受累患者对左旋多巴药物治疗反应良好。

遗传方式

原发性 家族性 脑钙化 (PFBC) 符合 常染色体显性遗传 模式。

家属的风险

 先证者 的父母

• 大多数被诊断为PFBC的个体都有脑CT扫描发现钙化或经临床评估确定的受累的一方父母。然而，携带突变的一方父母可能一生都不出现临床症状，也可晚于先证者出现症状或症状比先证者轻。
• 一些被诊断为PFBC的患者发现携带 de novo 致病性变异 [Keller et al 2013, Ferreira et al 2014, Nicolas et al 2014a].
• 由de novoPDGFB, PDGFRB, SLC20A2, or XPR1 致病性变异 引起的病例比例尚不清楚。非家族性(单发的)病例是否代表de novo致病变异、不完全外显率或非遗传机制也是未知的。
• 推荐可能明显携带de novo 致病性变异 的先证者的父母去做分子遗传检测，物理和神经检查以及CT扫描。
• 如果在 先证者中发现的 致病性变异 不能在双亲的白细胞DNA中检测到，可能是先证者为de novo 突变或父母一方的生殖细胞为嵌合体。尽管理论上是可行的，但迄今目前为止还没有关于生殖细胞嵌合体的报道。
• 一些被诊断为PFBC的患者的家族史为阴性，原因是没有识别到家庭成员的临床症状、外显率降低、父母在症状出现前去世，或受累父母还未发病。因此，除非对先证者的父母进行了适当的临床评估和/或 分子遗传学检测，否则就无法完全证明是家族史阴性。

 先证者 的同胞

• 同胞的风险取决于父母的遗传状态。
• 如果 先证者 is 受累的 和/或已知携带PFBC-相关 致病性变异 的 杂合子 ， 则同胞遗传这个突变等位基因概率为50%；然而，由于外显率降低，同胞临床受累的风险可能会略低一些。(见 外显率).
• 如果在先证者中发现的 致病性变异 不能在双亲的白细胞DNA中检测到，可能是亲本生殖细胞为嵌合体，同胞再发风险约为1%。
• 遗传状况不明的父母缺乏临床症状不能用来预测先证者同胞的发病风险，因为杂合子亲本的外显率降低或亲本生殖细胞为嵌合体。

先证者的后代. 携带与PFBC相关的 致病性变异 个体的每个孩子有50%的机会遗传该致病突变。

先证者其他家族成员. 其他家庭成员的发病风险取决于与先证者父母的遗传状态：如果先证者一方父母携带一个PFBC-相关 致病性变异, 他/她的其他家庭成员存在发病风险。

遗传咨询相关问题

在无症状高危人群中深入讨论临床遗传检测的含义和局限性是合理的。

对无症状有风险的成年人的预测检验。如果 受累的 家庭成员携带 PDGFB, PDGFRB, SLC20A2, or XPR1 致病性变异，对其他成员进行分子遗传检测是可行的。由于钙沉积可能会在临床症状出现前几年出现，所以脑部CT扫描也可作为高危人群的无证状前检查。因此，向无症状的成年人提供这种检测时的心理和伦理考虑应类似于目前无法获得治疗的其他神经退行性疾病。

分子遗传检测和CT扫描对不能预测无症状个体的发病年龄、严重程度、症状类型或进展速度。在没有明确的临床症状的情况下，脑CT扫描和分子遗传学检测是预测试验。

目前认为对于年龄在18岁以下无症状的儿童进行风险测试不合适，主要是儿童没有自主权，而且这些信息可能影响家庭的稳定性，增加儿童成长过程中被歧视的风险等。另外脑CT扫描阴性不能排除患有PFBC，因为 外显率 与年龄相关，50岁时外显率达95%。

需要更多信息，请参阅国家遗传顾问协会关于未成年人成年发病基因检测条件的立场声明及美国儿科学院和美国医学遗传学与基因组学院政策声明：儿童基因测试和筛选中的伦理和政策问题。

在确诊为PFBC的家庭中， 无论年龄多大，对有症状的个体进行测试是合适的。

以下情况的家庭考虑为 de novo 致病性变异. 当常染色体显性遗传病患者的双亲均不携带致病性突变，也无相关临床症状等，先证者 可能是de novo突变。然而，也需要考虑一些非医疗解释，如非生物学父亲或母亲（例如辅助生殖等）或未公开的收养等。

生育规划

•  怀孕前是遗传风险值评估和产前检查可行性分析的最佳时间。
  
• 给已知 受累的 或有发病危险的年轻成人（讨论后代潜在的风险，以及生育的可能方式）是适当的。
  

DNA数据库是用来存储DNA的(基因通常从白细胞中提取)，以备将来使用。我们应该对受累患者的DNA进行存储，因为我们目前检测方法和对基因、纯合子突变及基因的理解只是暂时的，将来可能会提高。

产前检查及植入前遗传诊断

一旦在受累的家庭成员中发现携带 PDGFB, PDGFRB, SLC20A2, or XPR1 致病性变异 ，可以考虑对发病风险增加的孕妇进行产前检测 或考虑 植入前遗传诊断。（pre-implantation diagnosis, PGD）。

在医疗专业人员和患者家庭成员中可能存在使用产前检测方面的认识差异，特别是为了妊娠终止而考虑的产前检测。虽然大多数医疗中心会考虑父母对产前检测的决定，但是对这些问题的讨论应该适度。

分子遗传发病机制

迄今为止，有四个基因与家族性脑钙化有关：SLC20A2 和 XPR1编码无机磷酸盐转运体；PDGFB 和 PDGFRB 参与血脑屏障完整性和周细胞存活。

癌症和良性肿瘤

隆突性皮肤纤维肉瘤，是一种罕见的皮肤深层肿瘤，其特征是涉及PDGFB基因的体细胞 易位。[Simon et al 1997] 此外，涉及其受体PDGFRB基因的易位与恶性血液病相关，其中最常见的易位导致ETV 6(Tel)-PDGFRB融合，而其他大量融合则很少出现，多见于单个病例。[Appiah-Kubi et al 2017].

这两种情况与PFBC相关基因以及PFBC疾病之间的关系，目前尚不清楚。

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作者历史

Giovanni Coppola, MD (2013-present)
Daniel H Geschwind, MD, PhD; University of California Los Angeles (2002-2017)
Suellen Hopfer, MD, PhD; Pennsylvania State University (2002-2017)
Joao Oliveira, MD, PhD (2013-present)
Eliana Marisa Ramos, PhD (2017-present)
Maria J Sobrido, MD, PhD (2002-present)

更新历史

• 24 August 2017 (ha) 全面更新现场发布
  
• 16 October 2014 (aa) 修改: 报道PDGFB基因突变导致PFBC
  
• 27 June 2013 (me) 全面更新现场发布
  
• 20 September 2007 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  
• 9 June 2004 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  
• 18 April 2002 (me) 现场点评
  
• 28 September 2001 (ms) 最早稿件