【初稿】 APOE p.Leu167del变异相关的脂质代谢紊乱

APOE p.Leu167del-Related Lipid Disorders

英文原文链接

, MD, , MD, , PhD, DABMG; DABCC, and , MD.

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翻译者：蒋小玲

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-04-27 05:38:22.

摘要

临床特征.

APOE p.Leu167del是一种罕见的遗传变异，在文献中的38个案例描述了一系列的临床表型。 三种表型与APOE p.Leu167del变异有关：

  • 遗传性脂溢性脾肿大（又称海蓝组织细胞增多症）的特征在于高甘油三酯血症和脾肿大，个别表现为血小板减少症，肝功能异常和心血管疾病

  • 常染色体显性高胆固醇血症（ADH）的特征在于低密度脂蛋白胆固醇水平显着升高，而导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或者过早的发病和死亡。

  • 家族性混合型高脂血症（FCHL）的特征表现为总胆固醇，甘油三酯或LDL胆固醇的水平不同程度的升高以及高风险的早期动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）

APOE p.Leu167del变异相关的表型可能取决于多种因素，包括性别，APOE基因型，高脂血症的控制，基因-基因相互作用，基因 - 环境相互作用，或者可能是表观遗传和其他非孟德尔效应。

诊断/检测.

诊断依赖于杂合的APOE p.Leu167del致病性等位突变的检测。确定所述的第二个APOE等位基因是否是良性变异e2或良性变异e3，可能具有一定的临床预测价值。

Management

管理

.

没有正式的管理准则：高脂血症患者应根据其总体心血管风险状况进行治疗。针对有过ASCVD治疗记录或有ASCVD高风险的患者，应从改变生活方式开始，如坚持心脏健康饮食，运动，避免吸烟，保持健康体重，也可以进行包括他汀类，贝特类，高剂量鱼油或烟酸治疗。虽然没有已知的防止病情恶化的干预措施，但血脂异常的治疗可能防止脾肿大恶化。而且应避免脾切除，因为它可能会加重高脂血症。肝功能异常和血小板减少在的方式进行常规管理。若存在糖尿病，则应当被很好的控制。

叮嘱：没有正式的监督指导方针。作者建议如下：  

  • 诊断后如果正常的情况，在诊断后的一年，其后每2 - 5年进行脂蛋白谱检查。如有异常，请定期进行治疗高脂血症。

  • 诊断后如果正常的情况，在诊断后的一年，其后每2 - 5年进行肝功能组，白蛋白，INR（凝血酶原时间）检查。

  • 诊断后如果正常的情况，在诊断后的一年，其后每2 - 5年进行血小板数检查。

应避免的情况：脾切除术，可能会加重高甘油三酯血症。对于脾肿大的患者：接触性运动会增加脾破裂的风险。

亲属的风险评估：明确具有遗传APOE p.Leu167del变异风险的亲属，可以及早采取预防措施和监控。

妊娠管理：对于携带APOE p.Leu167del变异的女性，在确定妊娠时应测量甘油三酯水平至少1至2次，妊娠期严重高甘油三酯血症（> 500 mg / dL）会增加胰腺炎、胎儿和孕产妇死亡的风险。怀孕期间服用药物之前，孕妇应与医生讨论服药的风险和益处。

Genetic counseling.遗传咨询.

APOE p.Leu167del变异是以常染色体显性方式遗传。由新生突变引起的APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱的比例是未知的。与APOE p.Leu167del变体相关的表型似乎取决于多种因素。受影响个体的每个孩子都有50％的机会继承变体。 对高危妊娠进行产前检查是可能的; 然而，针对APOE p.Leu167del相关性脂质紊乱等情况的产前检查的要求并不常见。


GeneReview Scope

APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱：包括表型1
  • 遗传性脂肪性脾肿大

  • 常染色体显性遗传性高胆固醇血症

  • 家族性混合型高脂血症


对于同义词和过时的名字，请参见命名规则。

1.对于这些表型的其他遗传原因，请参见鉴别诊断

Diagnosis诊断

从两个角度考虑建立APOE p.Leu167del变异相关的脂质紊乱的诊断：

  • 应用分子遗传学检测来确定临床表现为以上三种相关表型之一的个体分子诊断
  • 应用临床评估来确定携带APOE p.Leu167del致病性变异的个体的临床发现

APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱的诊断依赖于APOE p.Leu167del致病等位基因杂合变异的检测。

  • APOE p.Leu167del致病性等位基因突变是由三碱基对缺失引起的，其导致蛋白载脂蛋白E（见分子遗传学和表4）167位氨基酸亮氨酸缺失，目前为止APOE良性等位基因变异e3呈顺式构型（即在相同的等位基因上）。
  •  确定APOE 第二个等位基因是否是良性等位基因变异e2或e3（参见分子遗传学，良性等位基因变异）可能具有某种临床预测价值，因为作为第二等位基因的e2的存在可能 会加剧脾肿大或增加致动脉粥样硬化残余脂蛋白和中等密度脂蛋白的血浆浓度 [Nguyen et al 2000] (表1)。尽管APOE e2良性等位基因变异与APOE p.Leu167del变异相关的脂质紊乱具有显着相关性，但它既不表现完全特异性也不表现敏感性。

    注意：虽然建议用基因检测确定APOE第二个等位基因是否为良性变异e2或e3，但区别于野生型APOE e3等位基因的APOE e4等位基因区别是最低限度有用的 - 且可能有害，因为阿尔茨海默病相关风险增加与e4等位基因有关。


与APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱有关的三种表型：

  • 遗传性脂溢性脾肿大（又称海蓝组织细胞增多症）

  • 常染色体显性高胆固醇血症（ADH）

  • 家族性混合型高脂血症（FCHL）

临床发现

遗传性脂溢性脾肿大

高甘油三酯血症。表1总结了迄今报道的具有APOE p.Leu167del相关的遗传性脂血肿性脾肿大的七个个体中的平均脂蛋白值[Okorodudu et al 2013]。注意：甘油三酯升高会导致血清出现脂血（浑浊至乳白色）的现象。

表1


在7个APOE p.Leu167del杂合突变相关的脾肿大个体中，APOE良性等位基因变异基因型的平均脂蛋白值


APOE良性等位基因突变基因型 1

N (男)TC 2 
(mg/dL + SD)		HDL-C 3 (mg/dL + SD)TG 4 
(mg/dL + SD)
e3*/e2 5, 64 (3)194 ± 8143 ± 9590 ± 454
e3*/e3 73 (3)151 ± 6524 ± 3218 ± 74


N = 已报道的个体数


TC = 总胆固醇


HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇


TG = 甘油三酯


SD = 标准偏差

1.

迄今为止，APOE p.Leu167del变异与e3良性等位基因变异以顺式构型（即在相同等位基因上）发生。基于顺式构型的这两个等位基因在这里被指定为e *。 详见分子遗传学，良性等位基因变异。

2.

(<200 mg/dL)

3.

(≥40 mg/dL or ≥50 mg/dL 女性中)

4.

(<150 mg/dL)

5.

所有携带这种基因型的个体都患有脾肿大。 四分之三的个体被给予脾切除术。

6.

一个人携带有脂蛋白脂肪酶致病变异（参见家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症），归因于与高甘油三酯血症有因果关系 [Nguyen et al 2000]。因此，这个人与遗传性脂肪性脾肿大具有二基因型关系。

7.

一个人（脚注3中描述的个体的儿子）也有脂蛋白脂肪酶致病性变异。

脾肿大是由于脂质巨噬细胞在常规染色上具有特征性的海蓝色组织细胞外貌的累积所致： 

  • 脾肿大常见于一些APOE p.Leu167del变异相关的脂质紊乱的个体中，但不是全部（表2）。当遇到这种情况时，在第二到第五十年之间可被临床检测到脾肿大。大多数报告中的个体在诊断为脾肿大之前具有一定程度的高甘油三酯血症。 

  • 接受脾切除术的四位患者体重显着增大，体重在727-1200克之间（正常70-250克）[Nguyen et al 2000, Faivre et al 2005, Rahalkar et al 2008, Okorodudu et al 2013]。 所有4例患者进行脾切除术后，其高甘油三酯血症都明显加重（见管理方式）。

血小板减少症是由于脾隔离。

常染色体显性高胆固醇血症 (ADH)表型


  • 出生时LDL胆固醇非常高（> 95％是因为年龄和性别），

  • 早发性动脉粥样硬化 

  • 肌腱黄色瘤。肌腱黄色瘤的发展需要长期暴露于高低密度脂蛋白下，并可能在受到轻微影响或治疗的个体中不会发生。在 Awan et al [2013]报道的两个同胞之一中已经描述了肌腱黄瘤，但没有其他具有与APOE p.Leu167del变异和ADH表型的个体。

注意：甘油三酯通常情况下是正常的; 然而，由于常见的遗传和环境因素导致甘油三酯升高，有时可以在常染色体显性高胆固醇血症中观察到高甘油三酯血症。

家族性混合型高脂血症（FCHL）表型

临床发现包括以下内容： 

  • 血浆总胆固醇和/或甘油三酯浓度> 90％的家族聚集与年龄和性别相关，以及伴有严重早产冠心病家族史有关。

  • 三种不同的脂质表型：

    • 总胆固醇升高（弗雷德里克森 IIa型高脂血症）

    • 总胆固醇升高和甘油三酯升高（弗雷德里克森 IIb型高脂血症） 

    • 分离的高甘油三酯血症（弗雷德里克森IV型高脂血症）。

      注意：脂质表型也可以在给定的个体随时间变化，使得家族性混合型高脂血症（FCHL）的诊断具有挑战性[Veerkamp et al 2004]。

临床特征

临床描述

迄今为止，仅报道了38个具有APOE p.Leu167del致病性变异的个体[Nguyen et al 2000, Faivre et al 2005, Rahalkar et al 2008, Solanas-Barca et al 2012, Awan et al 2013, Okorodudu et al 2013]。在携带这种变异的个体中观察到的三种表型是遗传性脂肪性脾肿大（也称为海蓝色组织细胞增多症），常染色体显性高胆固醇血症（ADH）和家族性高脂血症（FHL）。

在这38个人中，只有7人有脾肿大，因此具有遗传性脂肪性脾肿大表型[Okorodudu等2013]。另外29个人具有与ADH或FCHL一致的表型。值得注意的是，ADH和FCHL是描述清楚的医学疾病，二者可能有重叠的表现，APOE p.Leu167del是ADH和FCHL的罕见原因（见鉴别诊断）。

鉴于迄今为止文献报道的数量有限，关于与APOE p.Leu167del变异相关的表型的自然历史知之甚少。

遗传性脂肪性脾肿大

遗传性脂肪性脾肿大的特征在于携带APOE p.Leu167del致病性变异的个体中患有高甘油三酯血症和脾肿大，其中高甘油三酯血症，脾肿大和/或海蓝色组织细胞增多症的其他代谢原因除外。个体必须有脾肿大才能被诊断为遗传性脂肪性脾肿大。

Nguyen等[2000]首先提出了APOE p.Leu167del致病变异与海蓝细胞病的关系。此后，又有三份报告发表[Faivre等2005，Rahalkar等2008，Okorodudu等2013]（见表2）。在其中有数据可查的所有受影响的个人都患有高甘油三酯血症和脾肿大（除了在Nguyen [2000]文章中提到的母亲）。其他变量表现包括血小板减少症，肝功能异常和心血管疾病。

发病年龄不详。所有脾大的患者都在20多岁到50多岁。据认为，高脂血症可直接引起脾肿大，因为已经在体外显示APOE p.Leu167del刺激脾巨噬细胞积聚胆固醇酯，这可导致脾肿大[Faivre等，2005，Okorodudu等2013]。然后，脾肿大可能引起隔离相关的血小板减少症。肝巨噬细胞对胆固醇酯的异常摄取可能导致肝功能不全，或者与脂肪肝，胰岛素抵抗和高甘油三酯血症相关的肝功能异常可能发生。心血管疾病的发生是多因素的，与多基因的等位变异以及环境因素（如内脏肥胖，胰岛素抵抗和糖尿病）有关。

Okorodudu等[2013]先证者为一个患者提供了唯一的长期数据。这个患者从二十九岁到现在（七十六岁）一直在同一所医院接受治疗。据报道，他自13岁起就有间歇性脾肿大和轻度血小板减少（低至115,000 / L）。29岁时患有高甘油三酯血症，甘油三酯水平为629 mg / dL，而无药物治疗。随着他的高甘油三酯血症的积极治疗和饮食疗养，脾肿大解决了。他在50岁以后表现出轻度血小板减少症，血小板计数超过150,000 / L，但没有肝功能异常。在70岁时接受冠状动脉搭桥手术治疗冠心病。

鉴于Okorodudu[2013]报道的先证者脾肿大的消退，推测高血脂症的积极医疗管理可以预防脾肿大和相关的脾脏隔离。脾切除术后患者应避免脾切除，以免加重高甘油三酯血症（见管理）。

表2.

携带APOE p.Leu167del致病变异的脾脏肿大个体数≥1的家系的调查结果

 
参考文献 检测者 年龄1 性别 结果

脾肿大/脾切除

 ↑TG 2 ↓PLT ↑LFT 3 CAD
Nguyen et al [2000] 先证者#1 29 M + / + + + + +
母亲 NA F + / – – NA NA +
先证者#2 49 M + / + + + + +
Faivre et al [2005]  先证者 47 M + / + + + + –
母亲 NA F
–

/ –

 + – NA –
兄弟 NA M + / – + + + +
Rahalkar et al [2008] 单个案例 49 M + / + NA – – –
Okorodudu et al [2013] 先证者 76 M + / – + + - +
儿子 43 M
–

/ –

 + – – –
孙女 13 F
–

/ –

 NA – – –
 

TG = 甘油三酯

 

PLT = 血小板

 

LFT = 肝功能检查

 

CAD = 冠状动脉疾病

 

NA = 不可用

1.

年龄（年）被确定为APOE p.Leu167del变异个体的要素

2.

脾切除前的甘油三酯水平> 150mg / dL。大多数患者使用脂质调节剂。所有接受脾切除术的患者，随后发展为高甘油三酯血症或甘油三酯水平恶化。

3.

肝酶升高与APOE p.Leu167del致病性变异的关系是值得怀疑的，因为脂肪肝病是常见于高甘油三酯血症患者中 [Nguyen et al 2000, Faivre et al 2005]。

常染色体显性高胆固醇血症（ADH）

在ADH患者中，LDL胆固醇水平升高导致肌腱黄瘤和动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的早发病率和死亡率。其他ADH诱因的高胆固醇血症的早期治疗（例如，LDLR，APOB和PCSK9三个基因之一的突变--占ADH的60％-80％）已被证明可以预防黄瘤形成或延缓早期动脉粥样硬化和心血管并发症的发作（见管理）。

携带APOE p.Leu167del变异的高胆固醇血症患者的早期治疗，被假定为与其他病因的ADH具有相同的益处。

家族性混合型高脂血症（FCHL）

FCHL的表型是高度可变的。患者受遗传和环境因素的影响，其总胆固醇，甘油三酯或LDL胆固醇水平可能会有不同程度的升高，或者处于早期动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的高风险期。一般来说，高脂血症的早期识别和治疗可以预防ASCVD的发病率和死亡率。APOE p.Leu167del变异相关的FCHL表型的临床过程与其他诱因的FCHL临床过程是否不同尚未可知。

基因型 - 表型相关性

现今基因型 - 表型相关性研究尚不完全清楚。

有人提出，APOE p.Leu167del变异的表型表达可能与多种因素有关，包括性别，APOE基因型和高脂血症的控制[Solanas-Barca et al 2012, Okorodudu et al 2013]。

  • 7名脾肿大患者中有6名是男性（表2）。

  • 在具有APOE p.Leu167del致病变体和APOE等位基因e2作为第二等位基因的个体中更常看到严重的表型。

  • 据推测，高甘油三酯血症的医学控制可以预防或促进脾肿大的解决[Okorodudu et al 2013].

外显率

迄今为止，APOE p.Leu167del变异仅在具有高脂血症的家族中被发现。 在这种所描述的等位基因的38人中，只有一个女孩（年龄14岁）具有正常的脂蛋白谱和LDL胆固醇，处于年龄和性别的75%分位数。

命名法

海蓝色组织细胞增多症的命名是由Silverstein提出的[Silverstein et al 1970]。遗传性脂血肿性脾肿大是由脂质巨噬细胞的积聚引起的，即表现为带有常见血液学污染的典型性海蓝色组织细胞。然而，由于海蓝细胞对遗传性脂血性脾肿大不具特异性（参见鉴别诊断），作者强调“遗传性脂肪性脾肿大”，包括两个主要特征：由高甘油三酯血症引起的脂血症和脾肿大。

在文献中APOEp.Leu149del 和APOE p.Leu167del 被称为致病性变异（参见表4）。作者根据表达的肽序列称其为APOE p.Leu167del，与人类基因组变异学会的命名一致 (varnomen.hgvs.org)。

常染色体显性高胆固醇血症（ADH）可作为区别于家族性高胆固醇血症的优选标志。后者比ADH更具体，指的是LDL受体缺陷，或者一般指的是常染色体显性遗传性和常染色体隐性高胆固醇血症。

家族性高脂血症（FCHL）是一种常见的多样性表现型，一般不遵循孟德尔规律，它可能仅仅代表了家族遗传和环境因素对血液胆固醇和甘油三酯的互作影响。

患病率

遗传性脂肪性脾肿大。APOE p.Leu167del致病性变异是罕见的。 不存在于超过7800名未被选定的个体中，而是出现在一个脂质门诊患有脾肿大和高甘油三酯血症的三个人中的一个[Okorodudu et al 2013]。描述中共有7例与APOE p.Leu167del相关的遗传性脂血肿性脾肿大（见表2）。

常染色体显性高胆固醇血症（ADH）。ADH是常见的脂质代谢障碍疾病，于普通人群中每500人中就有一人出现。APOE p.Leu167del变异是罕见的引起ADH的病因。

  • 在一个法国的9个ADH病因不明的家族数据库中，在一个家族（包括14个患者）和一个无亲缘关系的患者（其父亲在51岁时死于心肌梗死）发现携带APOE p.Leu167del变异。

  • 在14例的家系中，高胆固醇血症与APOE p.Leu167del变异有明显的差异 [Marduel et al 2013]。

家族性混合型高脂血症（FCHL）是一种普遍人群中常见的脂质代谢紊乱 [Solanas-Barca et al 2012]。有报道称在一组FCHL患者中有1.4％携带APOE p.Leu167del变异 [Solanas-Barca et al 2012]。

鉴别诊断

遗传性脂肪性脾肿大

值得注意的是，致病性变异APOE p.Leu167del变异很可能不是高甘油三酯血症患者易患脾肿大的唯一诱因;Duke 脂质诊室有三名脾肿大的高甘油三酯血症患者，但只有一名患者携带APOE p.Leu167del致病性变异[Okorodudu et al 2013]。

表3在遗传性脂血肿性脾肿大观察中，列出了引起高脂血症，脂质积聚的脾肿大和血小板减少症的其他可能病因。

表3.

脾肿大和血脂异常的疾病

疾病名称 基因(MOI) 主要发现 其他临床表现
APOE p.Leu167del

变异相关的疾病

 APOE (AD)

APOE中亮氨酸残基的缺失
  • 脾肿大

     

  • 高脂血症
  • 血小板减少症
 

酸性溶酶体脂肪酶缺乏症（胆固醇酯贮积病;沃尔曼病）

 LIPA (AR)

TG和胆固醇酯的积累
  • 肾上腺钙化和不足

     

  • 肝纤维化
  • 肝硬化
 

法布里病 （α-半乳糖苷酶A缺乏症）

 GLA (XL)

神经酰胺三己糖苷的积累
  • 皮肤血管角化瘤和毛细血管扩张症

     

  • 肢端感觉异常
  • 左心室肥厚
  • 冲程
  • 肾功能衰竭
 

戈谢病（葡萄糖脑苷脂酶缺乏症）

 GBA (AR)

葡糖脑苷脂的积累

  • 1型：骨质侵蚀和贫血

     

  • 2型：严重神经系统受累，死亡年龄<1岁
  • 3a / b / c型：婴儿发作w /神经系统缺陷

嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症

 

 PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 (AR)

免疫失调和淋巴细胞增加
  • 长时间的发烧

     

  • 淋巴结肿大
  • 黄疸
  • 皮疹
  • 浮肿
  • 癫痫发作

卵磷脂：胆固醇酰基转移酶（LCAT）缺乏症。 （局部缺陷=鱼眼病）

 LCAT (AR)  
  • HDL水平偏低

     

  • 贫血
  • 肾功能不全
  • 醒目的角膜混浊
  • 鱼眼病=只有角膜混浊
 

酸性鞘磷脂酶缺陷（Niemann-Pick A型或B型）疾病）

 SMPD1 (AR)

鞘磷脂和胆固醇的积累
  • 黄色皮疹

     

  • 贫血
  • 发烧
  • 樱桃红色斑点
  • 肺部浸润
  • 神经衰退

丹吉尔病

 ABCA1 (AR)

胆固醇酯的积累

  • HDL和ApoA-1偏低

     

  • 低LDL和高TG
  • 扁桃体增大，非常轻微的角膜混浊，周围神经病变，早发冠心病
 

MOI = 遗传方式

 

TG = 甘油三酯

 

HDL = 高密度脂蛋白

 

LDL = 低密度脂蛋白

 

ApoA-I = 载脂蛋白A-I

 

CHD = 冠状动脉心脏疾病

常染色体显性高胆固醇血症 (ADH)

ADH具有遗传异质性。LDLR（编码LDL受体），APOB（编码载脂蛋白B-100）和PCSK9（编码原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型）的突变占ADH诱因的81％。最近APOE p.Leu167del变异被确定为ADH的另一个遗传原因[Marduel et al 2013]。

家族性混合型高脂血症（FCHL）

FCHL是一种普遍人群中高达6％的脂质代谢紊乱疾病 [Solanas-Barca et al 2012]，可能占早期冠心病家族病因的三分之一到二分之一[Williams et al 1990]。

FCHL是一种外显率降低的复杂的遗传性疾病。大多数FCHL病例被认为是由多基因和多种易感基因与环境的相互作用引起的。许多对FCHL有贡献的基因是未知的;然而，最近报道称在FCHL患者的研究人群中有1.4％的患者携带APOE p.Leu167del变异[Solanas-Barca et al 2012]。

脂质表型在家族成员之间会有所不同。 而认为影响该疾病表型的环境因素是内脏肥厚，胰岛素抵抗和糖尿病。

管理

初步诊断后的评估

为了诊断为APOE p.Leu167del相关性脂质紊乱的个体确定疾病和需求的程度，推荐以下评估：

  • 基线脂蛋白谱，包括总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯

  • 肝功能组，白蛋白，INR（凝血酶原时间）

  • 血小板计数

  • 体检筛查脾肿大。 如果怀疑患有脾肿大，可以进行腹部超声检查以进一步表征脾肿大的程度。

  • 医学遗传学咨询

症状治疗

没有针对APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱的正式管理指南。

由于APOE p.Leu167del相关性脂质紊乱个体的报告数量有限以及患者之间的临床多样性，尚不清楚携带APOE p.Leu167del变异的个体是否会发生高脂血症，脾肿大和/或严重血小板减少症。

高脂血症。 关于高脂血症的管理的讨论超出了本文的范围。欲深入了解更多有关管理的讨论，请参阅2013年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC / AHA）以降低成人动脉粥样硬化性心血管风险的血胆固醇治疗指南， [Stone et al 2014]（全文）。值得注意的是，遗传性血脂异常的风险预测模型的应用可能显着低估了个体发展ASCVD的风险。

治疗ASCVD患者或ASCVD的高危人群应从改变生活方式开始（坚持有利于心脏健康的饮食，运动，不吸烟，保持健康的体重）。药物治疗可能包括他汀类药物（是减少ASCVD风险的治疗的主要的常用药），贝特类，高剂量鱼油和/或烟酸。 如果患有糖尿病，应该得到很好的控制，因为不受控制的糖尿病会加重高甘油三酯血症。

患者在空腹状态下的甘油三酯水平：

  • >500 mg/dL,治疗的第一目标应该是降低甘油三酯水平，以预防胰腺炎。
  • >1000 mg/dL,消除饮食中的脂肪是至关重要的。
  • <500-1000 mg/dL,关注点可能要转移到避免高血糖碳水化合物的摄入。 此外，如果确定，应限制含蔗糖或果糖的食品和饮料的过量摄入。

尽管以减肥为目标的热量限制也可能有助于降低甘油三酯水平，但它不应该成为严重高甘油三酯血症患者的主要关注点。

脾肿大。 虽然没有已知的干预措施可以预防该病的发展，但是已经提出，血脂异常的治疗可以防止脾肿大的发展 [Okorodudu et al 2013]。

应避免脾切除，因为它可能会使高脂血症恶化。 据报道脾切除术后的患者在脾切除后高甘油三酯血症明显加重[Nguyen et al 2000, Faivre et al 2005, Rahalkar et al 2008, Okorodudu et al 2013]

肝功能异常和血小板减少症应由胃肠病学和血液学专家分别管理。

  • 肝功能异常。 建议患者就出现以下任何迹象是，通知其医疗保健提供者：

    • 持续恶心
    • 呕吐
    • 腹痛
    • 皮肤变黄
  • 血小板减少症。 建议患者就出现以下任何迹象是，通知其医疗保健提供者：
    • 淤血
    • 出血
    • 其他新的瘀点状皮疹

继发性并发症的预防

脾脏肿大的患者，应避免接触性运动以防止脾破裂的风险增加。

监查

关于疾病的监控没有正式的指导方针。 作者建议进行以下检查：

  • 诊断一年后的和其后的每两年到五年进行脂蛋白谱检查（如果正常的话）。 如有异常，请定期进行治疗高脂血症。
  • 诊断一年后的和其后的每两年到五年进行肝功能组，白蛋白，INR（凝血酶原时间）等检查（如果正常）。 就肝功能不良的征兆向患者咨询。
  • 诊断一年后的和其后的每两年到五年进行血小板计数检查（如果正常的话）。 建议患者在出现出血或皮疹时立即通知其医疗保健服务提供者。

应避免的情况

应避免以下情况：

  • 脾切除会加重高甘油三酯血症
  • 对于脾大的患者：接触性运动会增加脾破裂的风险

亲属的风险评估

对遗传到APOE p.Leu167del变异的亲属进行风险评估是恰当的，以便尽早发现那些可从预防措施和监督中受益的人。

  • 分子遗传学检测可用于确定家族成员是否遗传了APOE p.Leu167del变异。
  • 如果发现携带APOE p.Leu167del变异，则建议检测是否存在APOE e2等位基因（参见诊断）。

对于分子遗传学检测发现有风险的亲属，有关遗传咨询方面的问题可参见遗传咨询章节。

妊娠管理

携带APOE p.Leu167del变异的妇女在怀孕期间应至少有一至两次测定甘油三酯水平，怀孕后严重高甘油三酯血症（> 500 mg / dL）会增加胰腺炎和孕妇及胎儿死亡的风险。 值得注意的是，单纯高胆固醇血症在妊娠中并不存在风险。

孕妇高甘油三酯血症的治疗与非妊娠个体相似。 治疗的目标是使空腹下的甘油三酯水平低于500 mg / dL（参见关于降低甘油三酯的饮食建议的治疗表现）。

如果孕妇仅通过改变饮食习惯却未达到可接受的甘油三酯水平，可能需要药物治疗。

  • 妊娠期的医疗管理通常由贝特类药物（C类妊娠）组成。 孕妇在孕期服用药物之前，应该和医师讨论处方药的风险和益处。

  • 由于胆固醇在胚胎发育中的作用以及单纯高胆固醇血症在妊娠中不存在风险的说法，因此在妊娠期间他汀类药物治疗是禁忌的。服用他汀类药物的女性如果可能的话，或者一旦确认怀孕的话，应该在怀孕前停止使用这种药物，然而，在妊娠早期偶然发现的话不会导致胎儿不良后果的风险增加[Pollack et al 2005]。

  • 可以考虑服用鱼油，但可能会改变胎儿前列腺素代谢。

  • 高甘油三酯血症诱发的严重胰腺炎可能需要血浆分离，并使用静脉注射胰岛素和葡萄糖。 在这种情况下，建议与脂质专家协商。

治疗前调查

查询网站 Clinical Trials.gov，可获取广泛的疾病和病症相关的临床研究信息。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供遗传疾病的性质，遗传方式及其影响的相关信息，以帮助他们做出明智的个体化医疗决定。以下部分涉及遗传风险评估，应用家族史和基因检测，以明确家庭成员的遗传状态。本部分不是要解决个人可能面对的所有个人的，文化的或道德问题，也不是为了替代遗传学专业人士的咨询。-ED。

遗传方式

APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱是以常染色体显性方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

  • 一些诊断为APOE p.Leu167del相关性脂质紊乱的个体，其亲本的临床表现为APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱（即遗传性脂肪性脾肿大，常染色体显性高胆固醇血症[ADH]，家族性高脂血症[FCHL]）。

  • 由新生致病变异引起的APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱的比例是未知的。

  • 如果在先证者中发现的APOE变体p.Leu167del不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，则可能的两种解释是亲代中存在生殖细胞嵌合体或先证者产生新生突变。 虽然没有报道生殖细胞嵌合体的事例，但仍具有可能性。

  • 对于新生突变的APOE p.Leu167del变异的先证者的父母进行评估建议，包括检测APOE p.Leu167del变异，如果是阳性，则检测是否存在APOE e2等位基因。

  • 一些携带APOE p.Leu167del变异的个体的出现阴性的家族史，是由于没有检测识别家族成员的脂质紊乱，或者在症状发作之前父母的早期死亡，或者带有APOE p.Leu167del变异的父母的脂质紊乱的迟发。 因此，除非对先证者的父母进行分子遗传学检测，否则不能确定明显的阴性家族史。

先证者的同胞

  • 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状态。

  • 如果先证者的父母是有影响的，同胞遗传APOE p.Leu167del变异的风险是50％。
  • 当父母在临床上没有影响时，先证者的同胞遗传APOE p.Leu167del变异的风险是较低的。

  • 先证者的父母临床上没有影响，但其同胞仍然具有增加遗传APOE p.Leu167del变异的风险，因为父母可能降低外显率。

  • 尽管在任一亲本的白细胞DNA中都不能检测到APOE p.Leu167del变异，但由于存在生殖细胞嵌合体的可能性，同胞的风险较低，但是大于一般群体。

先证者的后代。 携带APOE p.Leu167del变异的个体的每个孩子有50％的机会遗传到该变异。

其他家庭成员。 其他家庭成员面临的风险取决于先证者父母的基因状态。 如果父母携带APOE p.Leu167del变异，他的家庭成员则可能处于危险之中。

遗传咨询相关问题

参见“管理，风险亲属评估 ”，了解风险亲属有关早期诊断和治疗的信息。

家庭计划

  • 测定遗传风险和产前检查的可行性讨论的最佳时间是在怀孕前。

  • 应向受影响或有风险的年轻人提供适当的遗传咨询（包括后代潜在的风险和生育选择的讨论）。

基因银行是为了储存DNA（通常从白血细胞中提取）以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解在将来可能会有所改善，所以应该考虑给予受影响个体的基因库保存。

产前检查

如果在受影响的家庭成员中鉴定出APOE p.Leu167del变异，妊娠风险增加的产前检查可考虑选择提供基因检测和定制化产前检查的临床实验室。

对APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱等情况的产前检查要求并不常见。 医学专业人员和家庭可能在产前检查的应用方面存在差异，特别是以终止妊娠为目的而不是早期诊断而考虑的检测。 虽然关于产前检查的决定是父母的选择，但讨论这些问题是可取的。

胚胎植入前基因诊断（PGD）可能是携带APOE p.Leu167del变异的家族的一种鉴定选择方法。

资源

GeneReviews的工作人员已经选择了以下疾病特征、综合支持组织和登记处，以帮助患有此病的人及其家属。 GeneReviews不负责其他组织提供的信息。 有关选择标准的信息，请点击 这里.

 

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表中可能包含更新的信息。-ED。

表A.

APOE p.Leu167del变异相关的脂质紊乱：基因和数据库

基因 染色体位置 蛋白质 特异位点 HGMD
APOE 19q13​.32 载脂蛋白E alsod / APOE基因突变
  ALS突变数据库（APOE）
APOE数据库		 APOE
 

数据来源于以下参考标准：基因来源于HGNC; 染色体座位，基因座名称，临界区域和互补群来源于OMIM; 来源于UniProt的蛋白质。 关于数据库（Locus Specific，HGMD）的说明，请单击 here链接。

表B.

APOE p.Leu167del相关的脂质紊乱的OMIM条目（在OMIM中查看全部词条）

107741

载脂蛋白E;APOE

269600

海蓝色组织细胞病

分子遗传病理学

载脂蛋白E（APOE）是一种34,000分子量蛋白质，是控制脂蛋白代谢的主要载脂蛋白。 APOE是乳糜微粒，极低密度脂蛋白（VLDL），中密度脂蛋白（LDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）的组分。 作为LDL受体的配体，APOE是受体介导的从循环中清除乳糜微粒和VLDL残余物所需的。 APOE是LDL受体的配体。 APOE p.Leu167del变体使APOE的关键区域中的亮氨酸拉链基序去稳定化，这可能削弱中密度脂蛋白和乳糜微粒残余物与LDL受体结合的能力 [Awan et al 2013, Marduel et al 2013]。

APOE主要在肝脏中合成。 然而，其他器官和组织合成APOE，包括脾，巨噬细胞，脑，肾，生殖腺和肾上腺。 APOE的广泛合成表明其在脂质运输中的重要性，并且可能还有其他不相关的作用。

基因结构。 APOE包含四个外显子和三个内含子，跨越3,597个核苷酸。 基因和蛋白质信息的详细总结见表A，基因。

良性等位基因变体。 三种常见的良性等位基因变体（e2，e3，e4 [或ε2，ε3，ε4]）编码在130和176位氨基酸序列不同的三种同种型APOE蛋白（分别为APOE2，APOE3，APOE4）。

  • APOE2在两个位置都有半胱氨酸。

  • APOE3在130有半胱氨酸，在176有精氨酸。
  • APOE4在两个位置都有精氨酸。

*注：多态性氨基酸残基被称为：

  • 130和176位置的编号是指从起始AUG密码子开始，且包括信号肽时；
  • 112和158是指在信号肽NP_000032.1的切割后的成熟肽开始编号。

等位基因突变e2，e3和e4在文献中是用它们的通用名称来命名，而不是按照人类基因组变异学会的惯例来命名。

许多研究已经致力于APOE e2，e3和e4等位基因与各种表型之间的关联，包括如下：

  • 纯合的APOE e2基因型（e2 / e2）与III型高脂蛋白血症相关，这是一种相对罕见的以总胆固醇和甘油三酯升高为特征的早期心血管疾病和腱性/结节性黄瘤[Eichner et al 2002]。
  • APOE e4等位基因是阿尔茨海默病的危险因素[Farrer et al 1997]。

致病性的等位突变.见表4

表4.

GeneReview中讨论的APOE致病变异


DNA核酸变化
(Alias 1)		 蛋白氨基酸变化
(Alias 1)		 相关序列
c.500_502delTCC
(499_501delCTC)		 p.Leu167del 2
(Leu149del) 3		 NM_000041​.2
NP_000032​.1

变异分类注意：表中列出的变异信息是由作者提供。 GeneReviews员工并未对变异信息再进行独立验证。


命名注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen​.hgvs.org)的标准命名约定。 参阅 Quick Reference对命名规则的解释。

1.

变异名称不符合当前的命名规则

2.

预处理肽（包括信号肽）的命名

3.

加工后的肽的命名（在信号肽的切割之后）

正常。 NM_000041.2转录物编码317个氨基酸的载脂蛋白E前体。 18个氨基酸的信号肽切割后，成熟的APOE被分泌成299个氨基酸的蛋白质，相对分子量为34,200。

APOE占血浆胆固醇水平正常变化的很大一部分。 研究估计，APOE占LDL胆固醇的总变异在1％和8.3％之间。 迄今为止，APOE对胆固醇正常代谢的贡献更大 [Eichner et al 2002]。

尽管存在其他罕见的蛋白质变异，但已经研究了变异（同种型）蛋白质APOE2，APOE3和APOE4（分别由三种常见的良性等位基因变体e2，e3和e4编码）。 APOE3是最常见的蛋白质异构体，在所有研究人群中比例超过60％ [Eichner et al 2002]。

不同的亚型结合LDL受体的亲和力不同。 APOE3和APOE4具有几乎相等的与之结合的亲和性而APOE2与之结合的亲和力小于2％ [Eichner et al 2002]。

  • APOE2与较低的低密度脂蛋白胆固醇相关，除了2％的III型高脂蛋白血症的APOE e2纯合子外。
  • APOE4与更高的总胆固醇和LDL胆固醇水平相关。 这可能与APOE4对VLDL和LDL的亲和力较高有关，而APOE2和APOE3的结合偏好是针对HDL的。 VLDL中APOE4的相对富集被认为会引起肝脏摄取加速，从而导致LDL受体表达下调，从而导致APOE e4杂合子人群的LDL水平升高 [Marduel et al 2013]。

平均而言，APOE2降低总胆固醇水平约14 mg / dL，APOE4将其升高约8 mg / dL  [Eichner et al 2002]。

异常基因产物。相较于常见的变异APOE2和APOE4（参见正常基因产物），APOE p.Leu167del致病性变异对APOE蛋白质作用的研究较少。由于Leu167是位于高度保守的六个氨基酸的基序中的第四个残基，所以该氨基酸的缺失可能会改变APOE高度保守区域的基本结构，并将影响脂质和多种APOE亲和性受体的相互作用 [Marduel et al 2013]。但确切的变化是未知的，因为至今发现的只有少数个体携带这种致病变异。

参考文献

公布指南/共识声明

  • Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Lloyd-Jones DM, Blum CB, McBride P, Eckel RH, Schwartz JS, Goldberg AC, Shero ST, Gordon D, Smith SC Jr, Levy D, Watson K, Wilson PW. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Available online. 2014. Accessed 8-6-15. [PubMed: 24222016]

Literature Cited引用文献

  • Awan Z, Choi HY, Stiziel N, Ruel I, Bamimore MA, Husa R, Gagnon MH, Wang RL, Peloso GM, Hegele RA, Sediah NG, Kathiresan S, Genest J. APOE p.Leu167del mutation in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2013;231:218??22. [PubMed: 24267230]
  • Eichner JE, Dunn ST, Perveen G, Thompson DM, Stewart KE, Stroehla BC. Apolipoprotein E polymorhpism and cardiovascular disease: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2002;155:487??95. [PubMed: 11882522]
  • Faivre L, Saugier-Veber P, Pais de Barros JP, Verges B, Couret B, Lorcerie B, Thauvin C, Charbonnier F, Huet F, Gambert P, Frebourg T, Duvillard L. Variable expressivity of the clinical and biochemical phenotype associated with the apolipoprotein E p.Leu149del mutation. European Journal of Human Genetics. 2005;13:1186??91. [PubMed: 16094309]
  • Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, Myers RH, Pericak-Vance MA, Risch N, van Duijn CM. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA. 1997;278:1349??56. [PubMed: 9343467]
  • Marduel M, Ouguerram K, Serre V, Bonnefont-Rousselot D, Marques-Pinheiro A, Erik Berge K, Devillers M, Luc G, Lecerf JM, Tosolini L, Erlich D, Peloso GM, Stitziel N, Nitchké P, Jaïs JP. French Research Network on ADH, Abifadel M, Kathiresan S, Leren TP, Rabès JP, Boileau C, Varret M. Description of a large family with autosomal dominant hypercholesterolemia associated with the APOE p.Leu167del mutation. Hum Mutat. 2013;34:83??7. [PMC free article: PMC3638718] [PubMed: 22949395]
  • Nguyen TT, Kruckeberg KE, O'Brien JF, Ji ZS, Karnes PS, Crotty TB, Hay ID, Mahley RW, O'Brien T. Familial splenomegaly: macrophage hypercatabolism of lipoproteins associated with apolipoprotein E mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4354??8. [apolipoprotein E (delta149 Leu)] [PubMed: 11095479]
  • Okorodudu DE, Crowley MJ, Sebastian S, Rowell JV, Guyton JR. Inherited lipemic splenomegaly and the spectrum of apolipoprotein E p.Leu167del mutation phenotypic variation. J Clin Lipidol. 2013;7:566??72. [PubMed: 24314356]
  • Pollack PS, Shields KE, Burnett DM, Osborne MJ, Cunningham ML, Stepanavage ME. Pregnancy outcomes after maternal exposure to simvastatin and lovastatin. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005;73:888??96. [PubMed: 16163683]
  • Rahalkar AR, Wang J, Sirrs S, Dimmick J, Holmes D, Urquhart N, Hegele RA, Mattman A. An unusual case of severe hypertriglyceridemia and splenomegaly. Clin Chem. 2008;54:606??10. [PubMed: 18310149]
  • Silverstein MN, Ellefson RD, Ahern EJ. The syndrome of the sea-blue histocyte. New Engl J Med. 1970;282:1??4. [PubMed: 4242937]
  • Solanas-Barca M, de Castro-Orós I, Mateo-Gallego R, Cofán M, Plana N, Puzo J, Burillo E, Martín-Fuentes P, Ros E, Masana L, Pocoví M, Civeira F, Cenarro A. Apolipoprotein E gene mutations in subjects with mixed hyperlipidemia and a clinical diagnosis of familial combined hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2012;222:449??55. [PubMed: 22481068]
  • Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Lloyd-Jones DM, Blum CB, McBride P, Eckel RH, Schwartz JS, Goldberg AC, Shero ST, Gordon D, Smith SC Jr, Levy D, Watson K, Wilson PW. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;129:S1??45. [PubMed: 24239923]
  • Veerkamp MJ, de Graf J, Jan CM. Hendriks, Pierre NM, Demacker, Anton FH, Stlanehoef. Nomogram to Diagnose Familial Combined Hyperlipidemia on the Basis of Results of a 5-year Follow-up Study. Circ. 2004;109:2980??5. [PubMed: 15184285]
  • Williams RR, Hopkins PN, Hunt SC, Wu LL, Hasstedt SJ, Lalouel JM, Ash KO, Stults BM, Kuida H. Population-based frequency of dyslipidemia syndromes in coronary-prone families in Utah. Arch Intern Med. 1990;150:582. [PubMed: 2310276]

推荐阅读

  • Ando M, Sasaki J, Hua H, Matsunaga A, Uchida K, Jou K, Oikawa S, Saito T, Nihei H. A novel 18-amino acid deletion in apolipoprotein E associated with lipoprotein glomerulopathy. Kidney Int. 1999;56:1317??23. [PubMed: 10504484]
  • Hirayama Y, Kohda K, Andoh M, Matsumoto S, Nakazawa O, Nobuoka A, Mochizuki C, Takayanagi N, Ezoe A. Syndrome of the sea-blue histiocyte. Intern Med. 1996;35:419??21. [PubMed: 8797061]
 

Chapter Notes

Author Notes

Nicole Greyshock, MD completed a fellowship in Endocrinology at Duke University Medical Center in 2014. She currently practices Endocrinology in Fayetteville, NC.

Revision History

  • 12 June 2014 (me) Review posted live
  • 31 October 2013 (ng) Original submission