临床特点

Timothy综合征是一种累及心脏、手足、面部及神经发育等多个系统的疾病。其典型心脏表现主要包括：QTc>480毫秒（心率校正后的的QT间期）、功能性2:1房室传导阻滞伴并指（趾），快速心律失常以及心脏先天性缺陷（动脉导管未闭，卵圆孔未闭，室间隔缺损，法洛四联症，肥厚型心肌病） 。虽然产前检查时发现胎儿2:1房室传导阻滞或心动过缓可提示胎儿患有Timothy综合征，但 其诊断大多在新生儿出生几天内完成。（患儿）手/足可表现为单侧或双侧皮肤型并指，并指在手指多发生于二指（食指）、三指（中指）、四指（无名指）或五指 （小指），在脚趾则多发生在二趾及三趾。面部表现则主要包括鼻梁压低、低位耳、上唇唇红过薄以及圆形面型。神经精神异常则主要表现为全身发育迟缓以及 自闭症障碍。室性心动过速是患病者的主要死因，其次死因则是感染及难治性低血糖。患者的平均死亡年龄在2.5岁。

诊断/检查

Timothy综合征的诊断主要依靠典型临床表现以及在编码CaV1.2钙离子通道的基因CACNA1C上发现致病突变。

治疗

治疗症状：治疗主要包括使用β受体阻断剂和/或其它抗心律失常药物，旨在保持QT间期的稳定进而预防室性心动过速。某些情况下，可在患儿出生后即植入起搏器，用以控制2:1房室传导阻滞及其可能引起的心动过缓。而对于所有患者，都应该考虑埋藏式心脏复律除颤器以预防心源性猝死。另外，治疗其它先天性心脏缺陷（的方法）遵从相关治疗步骤即可。

预防并发症：由于麻醉是引起心动过速的已知诱发因素，施行手术时应进行严密的心脏监控。

监测：监测血糖浓度，特别是对于使用β受体阻断剂的患者，因其可掩盖低血糖症状。

应避免的药物/环境暴露因素：可能延长QT间期的药物；可能引起低血糖的药物或饮食。

评估亲属发病风险: 虽然 Timothy综合征通常由 新生的（新发） 致病突变引起，但有时亦可能存在父源性生殖细胞的遗传嵌合现象从而导致兄弟姐妹间共同受累，因此，在孕期监测有患病风险胎儿的心率及心功能至关重要。

遗传咨询
由于高致死风险的Timothy综合征经常由新生的 致病突变引起。 先证者兄妹的发病风险较低，但是，由于父源性生殖细胞的遗传嵌合现象，先证者兄妹携带CACNA1C致病突变的风险是存在的。因此，在已发现致病突变的家系中，产前诊断是必要的。

提示性发现

当个体出现以下两种临床特征时，应考虑Timothy综合征可能：

• QTc间期 > 480 ms
• 单侧或双侧皮肤型并指（趾），发生于手指的二指（食指）、三指（中指）、四指（无名指）或五指（小指），和脚趾的二趾及三趾。

可能出现的其他表现

• 先天性心脏缺陷（动脉导管未闭[PDA]，卵圆孔未闭[PFO]，室间隔缺损 [VSD]，法洛四联症 [TOF]，肥厚型心肌病 [HCM]）（约见于61%患者）
• 面部表现包括鼻梁压低、低位耳、上唇唇红过薄以及圆形面型。（约见于85%患者）
• 神经系统症状，如自闭症、癫痫、智力缺陷、肌张力减退

确诊

当在CACNA1C上发现致病突变可确诊Timothy综合征。（参见表格 1）

分子诊断方法包括如下几项：

• CACNA1C致病变异的靶向分析，若未提示存在致病突变，则行测序分析。
• 若对CACNA1C进行测序分析未发现明确致病突变，则对目标基因行缺失/重复突变分析。
• 使用包括CACNA1C及其他潜在治病基因的多基因组合分析（见鉴别诊断）。注意：在不同实验室，多基因组合包含的基因可能有所不同，且随着时间推移，该多基因组合所含基因亦可有所增减。

临床描述

Timothy综合征的表型特点见于表格 2和表格 3 [Reichenbach et al 1992; Marks et al 1995a; Marks et al 1995b; Splawski et al 2004; Lo-A-Njoe et al 2005; Timothy 2005, personal communication; Bloise 2006, personal communication].

基因型-表型关联 

典型的Timothy综合征表型源自，p.Gly406Arg，位于外显子8A的致病突变，该外显子是位于CACNA1C的一个特殊的剪切异构体（参见 分子遗传学）。包含外显子8A的转录本可见于20%的心脏mRNA。相比非典型的Timothy综合征 （正式名称为2型Timothy综合征），典型的Timothy综合征的心脏症状较轻：其平均QTc间期为580ms、较少发生多种心律失常，其心律失常的发生多与药物和/或麻醉相关。

相反，两名非典型性（2型）Timothy综合征患者所携带的致病突变则（p.Gly402Ser and p.Gly406Arg）位于8号外显子，该剪切异构体可见于80%的心脏mRNA。他们发生了更为严重的表型：其平均QTc间期为640ms以及无明显刺激因素的心律失常多次发作[Bloise et al 2007]。

Splawski 等[2005]报道了第二个非典型Timothy综合征患者，较轻 表型的原因在于体细胞嵌合（致病突变 仅存在于部分细胞）。

Gillis et al [2012]报道了一例 新生的 突变（未确认父母身份)，发现一新的CACNA1C 致病突变（p.Ala1473Gly）与严重的表型相关：严重发育迟缓、不可控制的晕厥、关节挛缩、卒中、皮质盲以及肌病

外显率

目前尚无研究专门探讨TS的外显率问题。但值得注意的是，目前报道的18例Timothy综合征患者中，外显率为100%[Splawski et al 2004, Lo-A-Njoe et al 2005, Splawski et al 2005]，且外显率在另两项功能获得性CACN1C 致病突变中依旧很高（携带致病突变的23人中有22人表现出明显异常的心电图），该功能获得性突变引起QT间期延长但并没有心外症状 [Fukuyama et al 2014, Wemhöner et al 2015]。

命名

Timothy综合征是以Katherine Timothy命名的，她对患有该病的患儿随访了超过14年，发现了该病的心外症状，并通过收集患者样本发现了致病基因。

患病率

TS的患病率目前尚未明确。其高致死率及严重的临床表现提示该病在人群中的患病率较低。仅发生QT间期延长的TS患者的发病率可能相对较高，但无明确统计数字。

初步诊断后的评估

为明确Timothy综合征的严重程度以及治疗需求，建议进行下述评估：

• 心电图检查
• 心脏超声检查
• 发育及神精系统检查
• 向整形外科咨询骨骼畸形的治疗
• 临床遗传学评估

症状治疗

注意：所有涉及麻醉的处理应谨慎进行 （参见预防并发症部分）。

长QT间期

• β 受体阻断剂。 目前，虽然多数患者应用β受体阻断剂以维持QT间期稳定进而预防室性心动过速，但目前尚无有关β受体阻断剂有效性的数据。 有病例报道提示维拉帕米和雷诺嗪可能发挥作用【新增：Gao et, al. 于2013年报道了美西律可有效减少2:1房室传导阻滞并缩短QT间期】。但尚无队列研究证明药物治疗的有效性。
• 起 搏器. 为控制2:1房室传导阻滞及其诱发的心动过缓，起搏器可在出生后几天内植入。 
• 植入型心律转复除颤器. 植入型心律转复除颤器是预防Timothy综合征患者发生心源性猝死的重要手段。确诊后，应在患者体重允许后尽早进行除颤器植入（由主治医生依患者情况决定）。

先天性心脏缺陷。 建议采用已有标准治疗方案。

呼吸系统感染。 建议采用标准治疗方案（抗生素治疗，激素使用）。应考虑到患者可能同时存在免疫反应异常。

手术分离并指。 建议采用已有标准治疗方案。

预防主要症状

Timothy综合征必须经由规范化治疗进行预防，详见对症治疗。

预防并发症

麻醉是Timothy综合征患者发生心律失常的主要触发因素。因此，任何外科干预必须在严密的心脏监护下开展。目前对于Timothy综合征 的临床经验尚较缺乏，因此所有的全身麻醉药物都应被视作潜在的危险用药。

应始终考虑预防心脏外并发症（包括在手术前预防性使用适当的抗菌药治疗）。

监护

应包括如下事项：:

• 监测血糖浓度，特别是接受β受体阻断剂治疗的患者，因其可掩盖低血糖症状。
• 根据患者具体情况对其心脏状态进行全面评估。

应避免的药物/环境

下列事项应注意避免：

• 所有报道过可能延长QT间期的药物（CredibleMeds®）
• 可能引起低血糖的药物及饮食。

评估具有发病风险的亲属

通过 分子遗传学检测 手段检查位于先证者位于CACNA1C 的致病突变，应评估先证者的兄弟姐妹以尽早发现可受益于治疗或预防措施的家庭成员。

有关对具有发病风险的亲属进行检查的内容，可参见遗传咨询部分。

研究中的治疗

旨在缩短心室复极、恢复1:1传导以及降低心律失常风险的药物治疗方法主要包括钠离子及钙离子通道阻断剂。虽然有一项研究报道了一例使用维拉帕米治疗的患者 [Jacobs et al 2006]，另有通过使用钠离子通道阻断剂美西律及雷诺嗪部分发挥疗效的报道，[Shah et al 2012, Gao et al 2013]，但目前尚无其在Timothy综合征中常规治疗的证据。

大量有关各种疾病的治疗相关的临床研究结果可详询 ClinicalTrials.gov。

遗传方式

Timothy综合征是一种常染色体显性遗传性疾病。 虽有报道显示Timothy综合征源自生殖细胞嵌合，其发生通常是由于CACNA1C.基因发生 新生的致病突变。

家庭成员发病风险

先证者的父母

• 目前，尚无任何有关确诊Timothy综合征 患者的父母受累的报道。
• Timothy综合征先证者通常由于带有新生的 致病突变 而发病，但其亦可能由生殖细胞嵌合现象引起。
• 对于携带明显新生的 致病突变的先证者，应建议其父母进行遗传学检测，对包括精细胞等多种组织DNA进行CACNA1C致病突变的筛查。

 先证者的兄弟姐妹

• 先证者兄弟姐妹的发病风险决定于先证者父母的遗传学情况。
• 已发现生殖细胞嵌合体 现象：
  • 两名患病兄弟姐妹有一名未患病母亲[Splawski et al 2004]。
  • 在有一名患儿的家庭中，在对下一胎行超声时发现胚胎并指，因而怀疑其患病可能，进一步对羊膜穿刺细胞行分子遗传学检测发现胚胎携带CACNA1C 致病突变， 中止妊娠后确诊了并指[Bloise等人尚未报到的观察]。
• 典型的Timothy综合征多由于新生的致病突变导致，因此先证者兄妹的发病风险较小。 但是，由于父母 生殖细胞嵌合体可能出现[Splawski et al 2004]，先证者的兄弟姐妹遗传 CACNA1C致病突变的风险可能提高。

先证者的后代 尚无Timothy综合征 患者生存至生育的报道。

先证者的其他家系成员 由于Timothy综合征或是由新生的 致病突变 导致或是由父母生殖细胞嵌合体 导致，除兄弟姐妹外的其他家庭成员发病风险并不会增加。

遗传咨询相关问题

对具有发病风险的亲属进行评估以便早期诊断及治疗，具体参见治疗、评估发病风险亲属。

家庭计划. 最好在怀孕之前探讨遗传风险及产前诊断必要性。

DNA银行 指的是将DNA（主要指的是从白细胞中提取的DNA）保存以备将来的可能应用。因为在将来，我们的监测手段、我们对于基因、等位基因变异以及疾病的认识可以不断深入，因此应考虑将患者的DNA保存在DNA银行。

产前诊断及植入前遗传学诊断

分子遗传学检查 一旦在一个患病家庭成员中发现CACNA1C 致病基因，对于有较高Timothy综合征发病风险者进行植入前遗传学诊断是一个可行的选择。

胚胎超声心动图 若父母为遗传嵌合体，子代亦可能受累（家庭成员发病风险， 先证者的兄弟姐妹），在孕期监测心率及心功能是必要的。

 分子遗传学发病机制

可兴奋细胞包含可显著增加细胞内钙离子的电压门控钙离子通道。在心脏和大脑，L型钙离子通道（CACNA1C，α1C，α11.2）介导了这一过程。

基因结构 CACNA1C 包含50g个外显子，占据人类12号染色体约700kb的长度；它包含复杂的基因组结构，可形成约36个剪切异构体。 其不同的剪切由大量不同的因子调控，其中包括一种组织特异性的调控机制[Napolitano & Antzelevitch 2011]。这可以解释不同剪切异构体或编码蛋白不同区域的变异引起的临床表型差异。具体基因及蛋白质信息参见表格 A。

致病等位基因变异 在Timothy综合征中，最初发现的致病突变为p.Gly406Arg，它位于8A号外显子（参考序列 NM_000719.6），编码跨膜区段的S6区域。[Splawski et al 2004].

在非典型Timothy综合征（2型），由位于8号外显子的新生的 错义突变 导致（参考序列NM_001167625.1）。在该异构体发现的两个致病基因，其中一个与位于8A外显子的变异 p.Gly406Arg对应，另一个致病基因为p.Gly402Ser [Splawski et al 2005]。

在预测的蛋白结构中，发生于CACNA1C基因两个剪切异构体的8及8A外显子位于跨膜节段6的区段I 。Gillis et al [2012] 发现的p.Ala1473Gly变异位于跨膜节段6的区段IV。目前报道的其余引起不伴有心脏外症状的QT间期延长患者，其CACNA1C 致病突变包括 p.Arg858His 和p.Ala582Asp [Fukuyama et al 2014]。856氨基酸位点位于细胞内节段的区域II及区域III之间；582氨基酸位点位于节段2与节段3之间的区域II。总体看来，功能获得性突变位于CACAN1C 编码蛋白的细胞内区域。

心律失常的发生机制在于CaV1.2 离子通道的失活异常，进而导致心脏动作电位平台期复极化Ca2+ 电流持续存在。由于平台期的外向电流本来就很小，所以即使这种内向钙离子电流增加并不是太大，也可引起QT间期的显著延长。最终QT间期的延长就导致自发的异常二次除极化（所谓“后除极化”）、心律失常及猝死的发生风险增加。

正常基因产物. CACNA1C 编码CaV1.2，即L型钙离子通道，在心脏的兴奋和收缩中起重要作用。 在CaV1.2的跨膜节段的区域 I （D1/S6）可由两种彼此相异的外显子编码，即外显子8和8A。包含8号外显子的CaV1.2剪切异构体在大脑及心脏中的表达较为丰富，约占全部CaV1.2 mRNAs的80%。

异常基因产物. 致病突变p.Gly406Arg和p.Gly402Ser可引起通道失活异常导致异常的L型钙离子通道的复极电流。电脑建模显示，该变化可能导致心肌细胞动作电位时程延长以及延迟后除极，这些都可增加心律失常的发生风险。这些数据显示，位于CaV1.2上8号及8A号外显子的功能获得突变可以导致不同形式的Timothy综合征。

携带8号外显子的CaV1.2在大脑与心脏的表达更高，这可以解释8号外显子上的突变可以引起严重的心脏及认知障碍[Splawski et al 2005]。

引用文献

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Suggested Reading

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Acknowledgments

We are grateful to all of the individuals with Timothy syndrome and their families for donated time and samples. We would also like to thank the physicians who identified and are providing care for individuals with Timothy syndrome.

Revision History

• 16 July 2015 (me) Comprehensive update posted live
• 21 April 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 20 August 2009 (cd) Revision: 产前诊断 available clinically
• 27 January 2009 (cd) Revision: 序列分析 available clinically
• 29 July 2008 (me) Comprehensive update posted live
• 15 February 2006 (me) Review posted to live Web site
• 5 July 2005 (is) Original submission