临床特征  SUCLA2相关线粒体DNA（mtDNA）耗竭综合征脑肌型伴甲基丙二酸尿症，其特征是在婴儿期或儿童期出现以下特征（中位年龄为2个月；发病年龄为6岁）：神经运动发育迟缓，肌张力低下、障碍，肌肉萎缩，感觉神经性听力障碍，生后发育迟缓和进食困难。其他较少见的特征包括独特的面部特征， 脊柱后凸，胃食管反流，上睑下垂，舞蹈症，眼肌麻痹和癫痫（小儿痉挛或全身性抽搐）。中位生存期为20年；受累的个人中约有30％在儿童时期夭折。受影响的个体可能在头部MRI上出现基底节神经高信号，脑萎缩和脑白质病。在绝大多数受影响的个体中，尿液和血浆中的甲基丙二酸（MMA）升高，但其水平远低于典型的甲基丙二酸尿症患者的水平。
诊断/测试  在 先证者中通过分子遗传学检测鉴定SUCLA2中 双等位基因的致病变异，可确定SUCLA2相关mtDNA耗竭综合征的诊断。
管理  表型治疗：物理治疗以维持肌肉功能并预防关节挛缩；控制癫痫发作的抗癫痫药；鼻胃管或胃造口管，以确保足够的热量摄入；胸部物理治疗，积极的胸部感染抗生素治疗以及呼吸辅助设备，如辅助鼻通气或在需要时使用气管切开术和呼吸机；支撑治疗脊柱侧弯或后凸畸形；眼睑整形术治疗严重上睑下垂；以及助听器/耳蜗植入，以减少感音神经性听力损失。

监测  对发育，成长和听力的例行监测；定期眼科评估；脊柱后凸畸形和关节挛缩症的常规骨骼评估。
遗传咨询   SUCLA2相关mtDNA耗竭综合征以常染色体隐性遗传的方式遗传。 受累的个体的每个同胞都有25％的机率患病，有50％的机率成为无症状携带者，有25％的机率不受影响。一旦确定了家庭中的致病变异，就可以进行高危亲属的携带者检测和高危妊娠的产前检测。

提示性发现

SUCLA2相关线粒体DNA（mtDNA）耗竭综合征脑肌病伴甲基丙二酸尿症通常在婴儿期早期出现，有以下临床，脑部MRI以及支持性实验室检查和肌肉活检的结果， 应怀疑诊断。

临床表现

•      神经发育迟缓
•      肌张力低下
•      感觉神经性听力障碍
•      肌张力障碍
•      喂养困难
•      生长发育迟缓/无法正常成长
•      肌肉萎缩

脑MRI检查结果

•      基底节神经高信号
•      脑萎缩
•      脑白质病

支持性实验室检查结果

• 尿液有机酸分析
  • 绝大多数受累的儿童的甲基丙二酸（MMA）升高。 但是，MMA水平升高远没有经典的甲基丙二酸尿症那么明显，在极少数情况下微幅升高甚至正常[Lamperti et al 2012].
  • 尿液中其他一些代谢物可能会升高，包括柠檬酸甲酯，3-甲基戊二酸，3-羟基异戊酸和克雷布斯循环中间体，如琥珀酸酯，富马酸酯和2-酮戊二酸酯[Carrozzo et al 2016].
• 血浆 MMA 水平
  • 据分析，所有受累的个体MMA都有升高，包括尿液MMA水平略有升高的人[Carrozzo et al 2016].
  • 血浆MMA水平在识别SUCLA2相关mtDNA耗竭综合症方面可能比尿液有机酸分析更为敏感。
• 酰基肉碱谱。 C3升高； 因此， 新生儿筛查可以检测到这种情况。
• 血浆和脑脊液乳酸水平。 在大多数受累的个体中升高

肌肉活检结果

• 纤维大小各异，萎缩性纤维，细胞内脂质蓄积增加和COX缺乏纤维，大约20％的 受累的个体的肌肉组织学正常[Carrozzo et al 2016].
• 在某些情况下，电子显微镜下线粒体结构改变伴异常线粒体嵴
• 在大多数人中，电子传输链活性异常
  • 最常见的异常是I型和IV型联合缺陷，I，III和IV型联合缺陷症以及孤立的IV型缺陷。
  • 据报道，接受该测试的受累的个体中约有10％的人电子传输链活性正常 [Carrozzo et al 2016].
• 受累的个体肌肉组织中的线粒体DNA含量通常降低至组织和年龄相匹配的对照组的20％-60％ [Elpeleg et al 2005, Carrozzo et al 2007, Ostergaard et al 2007, Carrozzo et al 2016]

确定诊断

在先证者中通过分子遗传学检测鉴定SUCLA2中双等位基因的致病变异，可以确定SUCLA2相关mtDNA耗竭综合征的诊断（见 Table 1）。

分子遗传测试方法可以包括单基因测试， multigene panel使用以及更全面的基因组的测试：

• 单基因测试。如果仅发现一个或没有致病性变异，则首先进行SUCLA2的序列分析，然后进行基因靶向的 deletion/duplication analysis。

    注意：c.534 + 1G> A致病性 建立者变异的目标分析可以首先在法罗群岛血统的个体中进行（请参阅Prevalence）。

• 也可以考虑包括SUCLA2和其他感兴趣基因的multigene panel 基因套餐（请参阅 Differential Diagnosis）。注意：（1）基因套餐中包含的基因和每个基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。 （2）一些基因套餐可能包含与本《基因综述》中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个基因套餐最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因，同时减少无法解释潜在 表型的基因变异和意义不确定性致病性变异的出现。 （3）套餐中使用的方法可能包括序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。

    有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关临床医生订购基因检测的更多详细信息，请参见here。

• 如果单基因测试（和/或使用包含SUCLA2的 multigene panel）未能在诊断中确定诊断，则可以考虑进行更全面的基因组的测试（如果有），包括 外显子组测序，线粒体测序和基因组测序选择。具有SUCLA2相关mtDNA耗竭综合征的特征的个体。这些测试可以提供或提示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。

    有关全面的基因组的测试的介绍，请单击 here。有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息，请参见here。

Table1

临床表现

迄今为止，已经报道了50个人患有SUCLA2相关mtDNA耗竭综合征[Elpeleg et al 2005, Carrozzo et al 2007, Ostergaard et al 2007, Morava et al 2009, Lamperti et al 2012, Navarro-Sastre et al 2012, Jaberi et al 2013, Matilainen et al 2015, Nogueira et al 2015, Carrozzo et al 2016]。 这里的临床描述是基于这50个人的报道。 Table 2总结了常见的临床表现[Carrozzo et al 2016].

患有SUCLA2相关mtDNA耗竭综合征的患儿通常产前和出生无异常。出生体重和出生长度通常在正常范围内。发病的中位年龄为两个月，范围从出生到六岁 [Carrozzo et al 2016].

神经认知  绝大多数受累的儿童在婴儿期出现肌张力低下和精神运动发育迟缓。肌张力障碍和肌肉萎缩也很常见。其他较少见的神经系统表现包括肌张力高，舞蹈症，上睑下垂，眼肌麻痹，斜视和癫痫（包括婴儿痉挛和全身性抽搐）。脑部MRI通常显示基底节神经高信号（70％），脑萎缩（70％）和脑白质病（15％）[Carrozzo et al 2016].

听力 大多数受累的孩子会出现感觉神经性听力障碍；一些可受益于人工耳蜗。

生长  体重轻，身高/体重低的产后发育迟缓是这种疾病的共同特征。通常会发生喂养困难，通常需要管饲，而反复出现的呕吐和胃食管反流病有时会发生。喂养困难，反复呕吐和胃食管反流疾病可导致受累婴儿的正常成长。

面部特征明显  包括小头畸形，内眦赘皮和倾斜的睑裂。

呼吸道  偶尔发生呼吸道感染。也有因肌肉无力，阻塞性睡眠呼吸暂停，气管软化和呼吸异常引起的呼吸窘迫的报道。

骨骼  偶尔有进行性脊柱后凸畸形的报道，可能需要治疗。关节挛缩可继发于运动减少的四肢。

其他  盗汗和新生儿低血糖症偶有报道。 其他罕见的表现形式：

•      贫血
•      后天髋关节和肩关节脱位
•      易怒
•      睡眠障碍

寿命  SUCLA2相关mtDNA耗竭综合症患者的寿命缩短，中位生存期为20年。 据报道，受累的人中约有30％在儿童时期死亡 [Carrozzo et al 2016].

基因型-表型的相关性

致病性错义变异可导致一些酶活性残留，因此表型较温和。 具有双等位基因的致病性错义变异的受累个体的生存时间明显长于具有双等位基因 功能丧失性变异（缺失，移码和nonsense变异）的患者（中位生存年龄分别为21岁和15岁）[Carrozzo et al 2016].

患病率

SUCLA2相关mtDNA耗竭综合征很少见； 确切的患病率尚不清楚。 迄今为止，已经报道了50个具有不同种族血统的个体 [Elpeleg et al 2005, Carrozzo et al 2007, Ostergaard et al 2007, Morava et al 2009, Lamperti et al 2012, Navarro-Sastre et al 2012, Jaberi et al 2013, Matilainen et al 2015, Nogueira et al 2015, Carrozzo et al 2016].

在法罗群岛血统的家庭中已经发现了建立者致病性变异（Table 4）； 该病在法罗群岛的发病率很高（1：1,700）， 且携带者的发生频率为1:33[Ostergaard et al 2007].

初步诊断后的评估

为了确定SUCLA2相关mtDNA消耗综合症的个体的疾病程度和需求，需要进行以下评估（如果尚未作为初始诊断评估的一部分进行）：

• 全面的神经系统检查和发育/认知评估。 以下诊断方式可用于评估神经系统受累程度：
  •  神经影像学（最好是脑部MRI）可确定中枢神经系统受累程度
  •  EMG肌电图评估肌病
  • EEG  怀疑癫痫发作时的脑电图
•  听力学评估   

•  眼科检查

•  营养评估和吞咽评估，以解决进食困难和生长不良
•  背部和关节的身体检查是否有后凸畸形和关节挛缩
•  咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师
  

表型治疗

管理人员应包括一个多学科团队，包括神经病学，听力学，儿童发育，肠胃病学，营养学和临床遗传学方面的专家。处理方法包括：

•     物理疗法有助于维持肌肉功能并预防关节挛缩
  
•     癫痫发作的抗癫痫药物的标准治疗
•     营养师的营养支持以及使用鼻胃管或胃造口管喂养来解决喂养困难和正常成长的问题
•     胸部物理疗法，积极的抗生素治疗胸部感染以及人工呼吸（包括辅助鼻通气或插管以及使用气管切开术和呼吸机）以治疗呼吸功能不 全
  
•     支撑脊柱侧弯和后凸畸形
•     眼睑成形术治疗严重上睑下垂
•     助听器和/或人工耳蜗植入，以减少感音神经性听力损失
  

监测

没有用于监测的临床指南。建议进行以下评估，评估频率根据病情的严重程度而有所不同：

•     常规发育和神经系统评估
  
•     定期营养和生长评估
•     定期听觉评估
•     定期眼科检查
•     背部和关节的常规体检，以检查是否有脊柱后凸和关节挛缩
  

评估有风险的亲戚

有关与遗传咨询目的相关的高危亲属测试的问题，请参见Genetic Counseling。

正在调查的疗法

在美国搜索 ClinicalTrials.gov，在欧洲搜索EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传模式

SUCLA2相关线粒体DNA耗竭综合征脑肌型伴甲基丙二酸尿症遗传模式是 常染色体隐性遗传 . 

分子发病机理

SUCLA2和SUCLG1编码琥珀酰CoA连接酶（SUCL）的亚基。 SUCL是一种线粒体三羧酸循环酶，可催化琥珀酰辅酶A和ADP或GDP向琥珀酸和ATP或GTP的可逆转化。 SUCL由SUCLG1编码的α亚基和SUCLA2或SUCLG2编码的β亚基组成。 α亚基与其任一β亚基形成异二聚体，分别形成ADP形成的SUCL和GDP形成的SUCL。 SUCL还与线粒体核苷二磷酸激酶形成复合物，SUCL缺乏时缺乏这种复合物形成会干扰激酶功能，导致线粒体核苷酸合成减少，从而导致mtDNA合成减少，从而导致mtDNA耗竭 [Kowluru et al 2002].

基因结构.SUCLA2定位于13q14.2，跨度58 kb，包含11个外显子。 有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

致病变异. See Table 4.

正常基因产物.SUCLA2编码形成ADP的SUCL的β亚基的463个氨基酸。

异常基因产物。 致病性变异导致产生功能异常的SUCL蛋白。 由于SUCL与线粒体核苷二磷酸激酶形成复合物，SUCL缺乏时缺乏这种复合物形成会干扰激酶功能，导致线粒体核苷酸合成减少，从而导致mtDNA合成减少，从而导致mtDNA耗竭 [Kowluru et al 2002].

引用文献

• Carrozzo R, Dionisi-Vici C, Steuerwald U, Lucioli S, Deodato F, Di Giandomenico S, Bertini E, Franke B, Kluijtmans LA, Meschini MC, Rizzo C, Piemonte F, Rodenburg R, Santer R, Santorelli FM, van Rooij A, Vermunt-de Koning D, Morava E, Wevers RA. SUCLA2 mutations are associated with mild methylmalonic aciduria, Leigh-like encephalomyopathy, dystonia and deafness. Brain. 2007;130:862 - 74. [PubMed: 17301081]
• Carrozzo R, Verrigni D, Rasmussen M, de Coo R, Amartino H, Bianchi M, Buhas D, Mesli S, Naess K, Born AP, Woldseth B, Prontera P, Batbayli M, Ravn K, Joensen F, Cordelli DM, Santorelli FM, Tulinius M, Darin N, Duno M, Jouvencel P, Burlina A, Stangoni G, Bertini E, Redonnet-Vernhet I, Wibrand F, Dionisi-Vici C, Uusimaa J, Vieira P, Osorio AN, McFarland R, Taylor RW, Holme E, Ostergaard E. Succinate-CoA ligase deficiency due to mutations in SUCLA2 and SUCLG1: phenotype and genotype correlations in 71 patients. J Inherit Metab Dis. 2016;39:243 - 52. [PubMed: 26475597]
• El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. Neurotherapeutics. 2013;10:186 - 98. [PMC free article: PMC3625391] [PubMed: 23385875]
• Elpeleg O, Miller C, Hershkovitz E, Bitner-Glindzicz M, Bondi-Rubinstein G, Rahman S, Pagnamenta A, Eshhar S, Saada A. Deficiency of the ADP-forming succinyl-CoA synthase activity is associated with encephalomyopathy and mitochondrial DNA depletion. Am J Hum Genet. 2005;76:1081 - 6. [PMC free article: PMC1196446] [PubMed: 15877282]
• Jaberi E, Chitsazian F, Ali Shahidi G, Rohani M, Sina F, Safari I, Malakouti Nejad M, Houshmand M, Klotzle B, Elahi E. The novel mutation p.Asp251Asn in the β-subunit of succinate-CoA ligase causes encephalomyopathy and elevated succinylcarnitine. J Hum Genet. 2013;58:526 - 30. [PubMed: 23759946]
• Kowluru A, Tannous M, Chen HQ. Localization and characterization of the mitochondrial isoform of the nucleoside diphosphate kinase in the pancreatic beta cell: evidence for its complexation with mitochondrial succinyl-CoA synthetase. Arch Biochem Biophys. 2002;398:160 - 9. [PubMed: 11831846]
• Lamperti C, Fang M, Invernizzi F, Liu X, Wang H, Zhang Q, Carrara F, Moroni I, Zeviani M, Zhang J, Ghezzi D. A novel homozygous mutation in SUCLA2 gene identified by exome sequencing. Mol Genet Metab. 2012;107:403 - 8. [PMC free article: PMC3490101] [PubMed: 23010432]
• Matilainen S, Isohanni P, Euro L, Lönnqvist T, Pihko H, Kivelä T, Knuutila S, Suomalainen A. Mitochondrial encephalomyopathy and retinoblastoma explained by compound heterozygosity of SUCLA2 point mutation and 13q14 deletion. Eur J Hum Genet. 2015;23:325 - 30. [PMC free article: PMC4326715] [PubMed: 24986829]
• Morava E, Steuerwald U, Carrozzo R, Kluijtmans LA, Joensen F, Santer R, Dionisi-Vici C, Wevers RA. Dystonia and deafness due to SUCLA2 defect; Clinical course and biochemical markers in 16 children. Mitochondrion. 2009;9:438 - 42. [PubMed: 19666145]
• Navarro-Sastre A, Tort F, Garcia-Villoria J, Pons MR, Nascimento A, Colomer J, Campistol J, Yoldi ME, López-Gallardo E, Montoya J, Unceta M, Martinez MJ, Briones P, Ribes A. Mitochondrial DNA depletion syndrome: new descriptions and the use of citrate synthase as a helpful tool to better characterise the patients. Mol Genet Metab. 2012;107:409 - 15. [PubMed: 22980518]
• Nogueira C, Meschini MC, Nesti C, Garcia P, Diogo L, Valongo C, Costa R, Videira A, Vilarinho L, Santorelli FM. A novel SUCLA2 mutation in a Portuguese child associated with “mild” methylmalonic aciduria. J Child Neurol. 2015;30:228 - 32. [PubMed: 24659738]
• Ostergaard E, Hansen FJ, Sorensen N, Duno M, Vissing J, Larsen PL, Faeroe O, Thorgrimsson S, Wibrand F, Christensen E, Schwartz M. Mitochondrial encephalomyopathy with elevated methylmalonic acid is caused by SUCLA2 mutations. Brain. 2007;130:853 - 61. [PubMed: 17287286]

作者

Ayman W El-Hattab, MD, FAAP, FACMG (2016-present)
Elsebet Ostergaard, MD, PhD; National University Hospital Rigshospitalet (2009-2016)
Fernando Scaglia, MD, FAAP, FACMG (2016-present)

更新历史

• 18 May 2017 (aa)更新: Differential Diagnosis 更新
  
• 30 June 2016 (ma)系统性更新发布到公开网页上
  
• 26 May 2009 (et) 内容发布到公开网页上
  
• 16 January 2009 (eo) 提交原稿