临床特征  DYT1早发性孤立的肌张力障碍通常在儿童或青少年时期出现，偶尔在成年时发病。腿或臂姿势异常或不规则震颤的肌张力障碍是最常见的表现。肌张力障碍通常首先出现在特定的动作，例如书写或行走。随着时间的流逝，经常发生肌肉收缩现象（但并非总是如此），特定动作减少 ，并扩散到其他身体部位。没有其他神经系统异常。即使在同一家庭中，疾病的严重程度也有很大差异。孤立的作家抽筋可能是唯一的迹象。
诊断/测试 在先证者中通过分子遗传学检测上鉴定杂合的TOR1A 致病性变异来建立DYT1肌张力障碍的诊断。在大多数受累的患者中发现了TOR1A三个碱基对缺失c.907_909delGAG。
管理 表型治疗：通常首先尝试口服或单独使用药物，包括抗胆碱能药，巴氯芬，苯二氮卓类药物和其他药物。肉毒杆菌毒素注射液可用于治疗局部症状，可与口服药物联合使用。如果口服药物和肉毒杆菌毒素注射不能提供足够的症状控制，则应考虑进行苍白球（GPi）深脑刺激（DBS）的手术。

预防继发并发症：积极的医学和外科手术干预，以防止关节挛缩和脊柱畸形。

监视：每年与几次专门研究运动障碍的神经科医生进行跟进。

应避免的因素/情况：除非有医学上的必要，否则不应将受肌张力障碍影响的肢体放在支架或石膏中，除非在医学上有必要，否则会加剧肌张力障碍。

遗传咨询

DYT1肌张力障碍以 常染色体显性遗传方式遗传， 外显率降低。已知患有TOR1A 致病性变异的受累的患者或无症状个体的后代有50％的机会遗传该变异，如果遗传了，则有30％的机会有临床发现。一旦在受影响的家庭成员中发现了TOR1A c.907_909delGAG缺失，就可以对妊娠风险增加的孕妇进行prenatal testing ，并为DYT1肌张力障碍进行 植入前遗传诊断。

提示发现

患有以下疾病的人应怀疑DYT1早发性孤立的肌张力障碍：

•   孤立性肌张力障碍（定义为肌肉的非主动收缩，会引起重复性，规律性且经常扭曲的运动或姿势），其表现为：
  
  • 神经系统检查无其他异常（震颤除​​外）；
    
  • 正常的常规神经影像检查；
    
  • 没有已知的获得性肌张力障碍原因的历史记录（例如，接触抗精神病药，脑外伤，梗塞，感染）。
    
• 肌张力障碍的发作在26岁之前（注：可能受累的患者的亲属中发病年龄较大；发病较晚的家庭成员倾向于以作家痉挛的形式出现臂肌张力障碍  [Bressman et al 2000].)
  
• 早发性肌张力障碍的家族病史（注：缺乏早发性肌张力障碍的家族史并不排除诊断。）
  
• DYT1早期发作的孤立的肌张力障碍更具体的因素包括：
  
  • Ashkenazi Jewish  犹太血统（尽管DYT1肌张力障碍可以发生在任何种族的个人中）；
    
  • 在26岁之前发病始于四肢；
    
  • 两个或多个患肢。
    

建立诊断

DYT1早发性孤立的肌张力障碍的诊断是在先证者中通过 分子遗传学检测在TOR1A中鉴定杂合的 致病性变异而建立的（参见Table 1）。

分子检测方法可以包括单基因检测，multigene panel使用和 基因组的检测：

• 单基因测试。由于 c.907_909delGAG 变异是TOR1A中迄今为止唯一确定的与DYT1早发性孤立的肌张力障碍相关的确定 致病性变异，因此可以首先对该致病性变异进行靶向分析。在缺少c.907_909delGAG变异的情况下，完整序列分析的临床应用受到限制。尽管进行了广泛的筛选，但在具有相关表型的个体中仅观察到了TOR1A的一些变异（ Dobričić et al [2015）；参见Molecular Genetics。如果未发现 致病性变异，则可以进行序列分析，然后进行 基因靶向的 deletion/duplication analysis。但是，由于DYT1早期发作的孤立的 肌张力障碍是通过 显性负效机制发生的，并且尚未报道大的基因内缺失或重复，因此测试基因内缺失或重复不太可能确定致病变异。
  
• 经过定向c.907_909delGAG测试后，也可以考虑包括TOR1A和其他感兴趣基因的multigene panel （请参阅 Differential Diagnosis）。注意：（1）基因套餐中包含的基因和每种基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间变化。 （2）一些基因套餐可能包含与本《基因综述》中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个基因套餐最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因，同时限制出现无法解释潜在表型的基因的意意义不确定 和致病性变异。 （3）在某些实验室中，面板选项可能包括定制的实验室设计面板和/或针对表型的外显子组组定制分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）面板中使用的方法可能包括序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。
  

          有关多基因套餐的介绍，请单击here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here。

• 如果单基因测试（和/或使用包含TOR1A的 multigene pane）未能确认DYT1早发性孤立的肌张力障碍个体的诊断，则可以考虑进行更全面的基因组的测试（如果有），包括外显子组测序和 基因组测序。 这样的测试可以提供或暗示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。有关全面基因组测试的介绍，请单击here。有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息，请参见here。
  

临床表现

肌张力障碍是指肌肉非自愿的持续或间歇性收缩，导致运动，通常导致受累身体部位发生姿势扭曲。肌张力障碍的最新定义和分类可在 Albanese et al [2013]中找到。

DYT1肌张力障碍是一种早期发作的孤立的肌张力障碍。它被认为是单独的肌张力障碍，因为它与其他神经系统或系统异常无关。

发病年龄   DYT1肌张力障碍的平均发病年龄约为12岁。中位年龄在9至11岁之间。据报道，发病年龄在4岁至64岁之间[Opal et al 2002, Bressman 2004]，其中绝大多数开始于26岁之前。

人们认为寿命不会缩短。

表现   DYT1肌张力障碍通常始于腿（平均年龄9岁）或手臂（平均年龄15岁）。最初，肌张力障碍通过特定的动作是显而易见的。通常情况下，步态有变化（脚倒立或外翻，膝盖或髋部弯曲异常）或书写困难。少数没有初期肢体参与的个体会发作于躯干，头颈肌肉。

一旦出现，肌张力障碍运动通常会持续一生。

除了在DYT1肌张力障碍中不常见的颈部的肌张力障碍外，疼痛不是一个突出的发现。

大约20％DYT1肌张力障碍限制在一个身体部位，通常是作家式抽筋。 DYT1肌张力障碍的异常表型表达包括孤立的睑裂痉挛[Tuffery-Giraud et al 2001]和单侧肌阵挛性肌张力障碍[Gatto et al 2003]。当将一组受累的韩国人与典型的北欧受累人进行比较时，韩国人更常见于节段性肌张力障碍，且轴向症状发作频率更高[Lee et al 2012].

进展  在大多数（并非全部）腿部发作的个体中，肌张力障碍进展数月至数年。挛缩变得不那么特定于动作，并且可能在静止时出现。肌张力障碍也可以扩散到其他身体部位，通常在数月至数年的时间内发展为涉及其他肢体和躯干的“全身肌张力障碍”。在手臂发作的患者中，病情发展变化更大，全身肌张力障碍占大约50％。发病于头颈部个体也具有可变的进展。总体而言，60％到70％的个体发展为广泛性或多灶性肌张力障碍，涉及至少一条腿和手臂，通常是轴向肌肉。也可能发生蔓延到头颈肌肉，但很少见。

抑郁症  据报道，患有TOR1A 致病性变异或肌张力障碍的个体，复发性重度抑郁的发生率增加[Heiman et al 2004].

神经影像学

•     脑部CT和常规MRI正常。
  
•     有关DYT1肌张力障碍中PET扫描研究和弥散张量成像（DTI）研究的更多信息，请单击here。
  

神经病理学   DYT1肌张力障碍患者的大脑很少被研究。一项研究发现，黑色素多巴胺能神经元显得更大 [Rostasy et al 2003]。另一项研究对四位患者大脑的发现了中脑网状结构和导水管周围灰质中的核周包涵体 [McNaught et al 2004]。最近对来自c.907_909delGAG 致病性变异个体的7个大脑（5个未受影响的个体和2个 受累的个体）的大脑进行的研究未发现任何核周内含物或其他异常[Paudel et al 2014].

基因型-表型相关

不存在genotype-phenotype correlations

外显率

c.907_909delGAG致病性变异的外显率约为30％。因此，平均而言，遗传引起疾病的等位基因异常的个体中有30％会发展为DYT1肌张力障碍，而70％则不会。

DYT1肌张力障碍的临床变异性很大；受累的个人可能比遗传致病等位基因的父母受到或多或少的严重影响。一个家庭的报告举例说明了一个家庭的临床异质性，该家庭的一个人患有作家抽筋，而另一个人患有严重肌张力障碍[Opal et al 2002].

命名法

已经提出了一种结合“ DYT”名称（以指示主要临床特征）和（已确认的）基因或染色体 位点名称的命名系统 [Marras et al 2012] ，现在被推荐为遗传运动障碍的新命名法[Marras et al 2016]。使用该系统的DYT1 孤立的肌张力障碍的新名称是DYT-TOR1A。

过去用于DYT1孤立的肌张力障碍的术语包括：

•     肌张力障碍
  
•     原发性扭转肌张力障碍（PTD）
  

患病率

DYT1肌张力障碍是早期发作的 孤立的肌张力障碍的常见形式 [Ozelius et al 1997].

据估计，DYT1肌张力障碍在非犹太人中占早期发作肌张力障碍的约16％至53％，在阿什肯纳兹犹太人中约占80％至90％[回顾于Ozelius & Bressman 2011]。由于少数孤立的肌张力障碍发作较早，因此DYT1肌张力障碍在所有孤立性肌张力障碍中所占的比例很低（即成年发作的局灶性肌张力障碍更为普​​遍）[Grundmann et al 2003, Elia et al 2006, Lin et al 2006].

据估计，阿什肯纳兹犹太人的早发性肌张力障碍的患病率为1：3000-1：9000。由于降低的外显率（即30％），TOR1A致病性变异的 携带者频率估计为1：1000-1：3000 [Risch et al 1995].在非犹太人中，患病率较低。

Ashkenazim患病率增加是大约350年前出现的建立者变异的结果 [Risch et al 1995].

初步诊断后的评估

为了确定诊断为DYT1早发孤立的肌张力障碍的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

•      详尽的历史，包括家族史
  
•      一般体检
•      神经系统检查。 用于测量肌张力障碍临床程度的标准量表是Burke-Fahn-Marsden评分量表。
•      如果存在精神病问题（尤其是抑郁症）的证据，请考虑进行精神病评估
•      咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师
•      考虑职业和/或物理疗法评估
  

表型治疗

治疗旨在缓解症状 [Albanese et al 2011, Lubarr & Bressman 2011, Bertucco & Sanger 2015, Dressler et al 2016, Shanker & Bressman 2016].

通常首先尝试口服药物：

•      抗胆碱药（例如，三己基苯二甲酰基）
  
• • 可以将  Trihexyphenidyl （三己苯哌啶）滴定到大剂量（每天100 mg /天）的儿童，他们比成人更能耐受高剂量。
    
  •  Anticholinergic（抗胆碱能）的副作用，特别是认知作用，必须密切监测。 Pyridostigmine（吡嘧斯的明）可用于对抗抗胆碱能副作用，但不能改善认知副作用。
       
    
•  巴氯芬（Lioresal®）
  
•  苯二氮卓类
  
•  其他药物，包括左旋多巴，抗癫痫药和多巴胺消耗剂； 这些已被用来治疗肌张力障碍，效果不一。
  

直接向肌张力障碍肌注射肉毒杆菌毒素通常是成年发作的局灶性肌张力障碍的治疗选择。对于具有特定肌群产生致残症状的肌张力障碍的个体，此类注射可能也有帮助，通常与口服药物联合使用。

如果药物治疗失败

• 在随机对照研究中，能够对内苍白球（GPi）进行深脑刺激（DBS）的手术已被证明是治疗难治性孤立的全身肌张力障碍的有效方法 [Vidailhet et al 2005, Kupsch et al 2006, Vidailhet et al 2007]，包括患有DYT1早发性肌张力障碍的患者Fox & Alterman 2015]
  

• 
  
  • 对于难治性DYT1早发肌张力障碍的患者，GPi DBS已成为行之有效的重要治疗选择。总体而言，在GPi DBS后，患有DYT1早发肌张力障碍的个体倾向于有较好的预后，其中一些患者表现出明显的改善。
    
  • 一些（尽管不是全部）研究发现，TOR1A致病性变异的存在是GPi DBS手术良好结局的积极预测因素 [Isaias et al 2008, Andrews et al 2010, Borggraefe et al 2010, Air et al 2011].
    
  • 较短的疾病持续时间与改善的预后相关，突显了患有严重难治性DYT1肌张力障碍的儿童早期转诊DBS的重要性[Markun et al 2012, Lumsden et al 2013]. 相反，DBS不应过早转诊（即，在进行充分的药物试验之前）。
    
  • 已经发现，在长达13年的随访中，临床效果可以很好地维持 [Alcindor et al 2010, Cif et al 2010, Panov et al 2013, Krause et al 2016].   
    
  注意：鞘内注射巴氯芬治疗过去曾被用于治疗各种病因的广泛性肌张力障碍[van Hilten et al 2000, Walker et al 2000, Albright et al 2001]，但是，由于治疗效果好，GPi DBS手术已成为难治性DYT1早发肌张力障碍的首选手术治疗方法。 
  
• 物理治疗和适当的锻炼计划可能会有所帮助。
  

预防继发并发症

积极的医学和外科手术干预，包括定期随访以调整药物，并在适当时及时转诊进行GPi DBS手术，以防止长期骨科并发症（例如关节挛缩或脊柱畸形）。但是，目前无系统的数据支持或否定该方法的使用。

监测

建议每年进行几次随访，特别是运动障碍的神经科医生，以预防继发性并发症，尽管这种方法的益处信息不多。

使用GPi DBS手术治疗的个体需要定期随访，在手术后的第一年要更频繁地进行随访，以设定刺激参数并监测电池寿命。

避免的药物/情况

除非有医学上的必要，否则不应将受肌张力障碍影响的四肢放在支架或石膏中，除非这会加重肌张力障碍。

评估亲戚处于危险中

有关与遗传咨询目的相关的高危亲属测试的问题，请参阅 Genetic Counseling 。

孕期管理

有关怀孕期间通常用于治疗肌张力障碍的口服药物的使用数据有限。在怀孕期间针对各种状况（包括某些形式的肌张力障碍）使用trihexyphenidyl （三己基哌啶基）或 carbidopa/levodopa（卡比多巴/左旋多巴）治疗的单独病例报告均未发现对受累的母亲或胎儿有不利影响[Watanabe et al 2009, Mendhekar & Andrade 2011, Robottom & Reich 2011, Serikawa et al 2011, Watanabe & Matsubara 2012, Dostal et al 2013].

在两个系列的女性研究中，包括四名具有DYT1肌张力障碍的女性，在怀孕前接受DBS植入治疗后，没有胎儿或母体的不良反应 [Scelzo et al 2015, Ziman et al 2016].

正在调查的疗法

RNA干扰（RNAi）已用于细胞培养系统中，过表达突变的Torsin蛋白以阻止聚集体形成并恢复野生型Torsin-1A（torsinA）的正态分布 [Kock et al 2006]，这提示RNAi可能在DYT1中发挥作用治疗。

搜索美国的 ClinicalTrials.gov 和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu，以获取有关多种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传方式

DYT1早期发作孤立的肌张力障碍（DYT1肌张力障碍）以常染色体显性遗传方式遗传，具有降低的外显率和广泛的临床变异性。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 大多数被诊断为DYT1肌张力障碍的个体都从可能具有或没有该疾病临床特征的父母那里继承了TOR1Ac.907_909delGAG 缺失 （约70％的缺失者是无症状的）。
  
•  在极少数情况下，患有DYT1肌张力障碍的先证者可能患有这种疾病，原因是TOR1A发生了de novoGAG缺失 。已经报道了三例[Klein et al 1998, Hjermind et al 2002, De Carvalho Aguiar et al 2010].
  
•  向 受累的个人的父母双方提供分子遗传学检测 ，以确定在TOR1A中是否有 c.907_909delGAG 缺失是适当的。
  
•  尽管大多数被诊断为DYT1肌张力障碍的人的父母在TOR1A中有c.907_909delGAG 缺失，但由于 外显率降低（许多父母无症状），未能认识到患有DYT1肌张力障碍的父母或仅轻微的临床特征，该家族史似乎是阴性的（即仅作家痉挛）。
  

先证者的同胞

• 受累的患者同胞的风险取决于 先证者'父母的遗传状况。
  
•  如果父母在TOR1A中有c.907_909delGAG缺失，同胞继承该缺失的风险为50％。缺失的外显率 约为30％。因此，平均而言，在TOR1A中继承c.907_909delGAG缺失的个体中有30％会发展为肌张力障碍，而70％则没有发展为肌张力障碍。临床变异性很大，受累的患者可能比传播缺失的父母受到或多或少的严重影响（请参阅 Penetrance）。
  
•  如果在任一亲本的白细胞DNA中均未检测到TOR1A的c.907_909delGAG缺失，则由于亲本胚系嵌合的可能性，同胞的风险略高于一般人群（尽管仍<1％）。尽管仍然有可能报道没有胚系嵌合的实例。
  

先证者的后代

•     患有DYT1肌张力障碍的个体的每个孩子都有50％的机会遗传TOR1A中的c.907_909delGAG缺失。但是，由于外显率降低，孩子受累的风险小于50％。平均而言，在TOR1A中继承c.907_909delGAG缺失的个体中有70％没有发展为肌张力障碍（参见Penetrance）。
  
•     家族内临床差异很大，受累的患者的孩子可能比传播 缺失的父母受到的影响更大或更严重。
  

其他家庭成员  对其他家庭成员的风险取决于 先证者'父母的身份：如果父母的TOR1A中出现c.907_909delGAG缺失，则他或她的家庭成员有风险。

相关的遗传咨询问题

具有de novo 致病性变异家庭的注意事项。当具有常染色体显性遗传的先证者的父母均没有致病变异时，先证者很可能具有新发致病变异。但是，也可以探索可能的非医学解释，包括 非生物学父亲或生育（例如，辅助生殖）或未公开收养。

家庭计划

•     确定遗传风险和讨论prenatal testing 可用性的最佳时间是在怀孕之前。
  
•     向遭受累的或处于危险之中的年轻人提供 遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。
  

一旦在受累的家庭成员中确认了分子诊断，即可对患有DYT1肌张力障碍的个体的高危无症状成人亲戚进行测试。此类测试应在正式遗传咨询的背景下进行。注意：无症状的成年人很少出现症状，尤其是在26岁以后，而症状较轻的成年人则不太可能显著进展。因此，因为成年人的年龄相关风险有所降低，但术语“预测性检测”可能不适用于DYT1肌张力障碍。

不宜对年龄在18岁以下，有DYT1肌张力障碍风险的无症状个体进行测试，这主要是因为它否定了儿童的自主权，并没有令人信服的好处。此外，人们担心这些信息可能会对家庭动态产生潜在的不健康不利影响，将来遭受歧视和污名化的风险以及此类信息可能引起的焦虑。

对于年龄确定且患有DYT1肌张力障碍的确诊家庭中的有症状个体，应考虑进行测试。

另请参阅美国国家遗传咨询师协会关于未成年人成年发作情况的基因检测的position statement，以及美国儿科学会和美国医学遗传与基因组学院的policy statement：儿童基因检测和筛查中的道德和政策问题。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累的患者的银行DNA。

产前检测和植入前遗传学诊断

一旦在一个受累的家庭成员中发现了TOR1Ac.907_909delGAG 缺失，就可以对妊娠风险增加的孕妇进行 prenatal testing ，并为DYT1肌张力障碍进行植入前遗传诊断（PGD）。通过产前检查或PGD检测到的TOR1A缺失的存在并不能预测个体是否会出现症状，或者如果出现症状，则表明该疾病的发作年龄或严重程度。

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作者

Susan B Bressman, MD; Albert Einstein College of Medicine (1999-2014)
Deborah de Leon, MS; Beth Israel Medical Center (1999-2005)
Naomi Lubarr, MD (2014-present)
Laurie Ozelius, PhD (2014-present)
Deborah Raymond, MS; Beth Israel Medical Center (2005-2014)

更新历史

• 17 November 2016 (sw) 全面更新实时发布2 January 2014 (me) 全面更新实时发布
  
• 23 November 2010 (cd) 修订：校正的突变命名：c.904_906delGAG→c.907_909delGAG
  
• 1 July 2008 (me) 全面更新实时发布
  
• 31 August 2006 (cd) 修订：除3 bp缺失外，TOR1A突变可能导致DYT1； 可用于此类突变的临床测试
  
• 5 April 2005 (me) 全面更新实时发布
  
• 21 January 2003 (me) 全面更新实时发布
  
• 14 April 1999 (pb) 实时发布
  
• 2 December 1998 (ddl) 初稿提交