临床特征。

Ehlers -Danlos综合征（EDS），经典型是以皮肤过度伸张，伤口愈合异常和关节超过度活动为特征的结缔组织病变。它包括两个亚型（EDS I型和EDS II型），现在被认为是形成一个连续的临床表现。皮肤光滑，触感柔软，弹性大，即，它在释放后容易延伸并且回弹（不像松弛的，冗余的皮肤）。 皮肤脆弱，如同晓得创伤之后，特别是在压力点（膝盖，肘部）和易于创伤的区域（胫骨，前额，下巴）上真皮分裂所表现出来的一样。 伤口愈合慢，创伤愈合后具有明显的瘢痕伸展。 关节活动过度并发症，如肩胛骨，髌骨，髋关节，半径和锁骨脱位，通常自发恢复，或容易缓解。 其他特征包括运动发育延迟，疲劳和肌肉痉挛以及容易瘀伤，低血压。 较不常见的发现包括二尖瓣和三尖瓣脱垂，主动脉根部扩张和大动脉自发性破裂。

诊断/检测。

经典型EDS诊断由家族史和临床表现确定。V型胶原链的定量和定性研究通常在确诊中没有作用。 至少有50％的具有典型EDS的个体在COL5A1或COL5A2（编码V型胶原的基因）中具有可鉴定的致病变异; 然而，因为在临床上明确定义的组中没有进行COL5A1和COL5A2的前瞻性分子研究，这个数字可能是低估的。

管理。

治疗表现：患有低血压和运动发育延迟的 儿童受益于物理治疗。 非负重运动促进肌肉力量和协调性。 抗炎药可缓解关节疼痛。 伴有低血压，关节不稳定性和慢性疼痛的患者可能需要相应地调整生活方式。 皮肤伤口需在没有张力的情况下封闭，最好是两层。 对于其他伤口，可以大量使用深针迹; 皮肤针迹保留的时间需延长， 并且仔细地粘贴相邻皮肤的边界以防止疤痕的拉伸。 心血管问题以标准方式进行治疗。

预防原发性表现：皮肤脆弱的幼儿可以在前额，膝盖和胫骨上佩戴保护垫或绷带，以避免皮肤撕裂。 年龄较大的孩子可以在活动期间穿足球垫或滑雪袜。 抗坏血酸（维生素C）可减少瘀伤。

监控：当主动脉扩张和/或二尖瓣脱垂存在时，每年超声心动图监测。

禁忌事项：乙酰水杨酸，关节的负重运动。

遗传咨询。

EDS，经典类型以常染色体显性方式遗传。 据估计，约50％的受影响致病性变变异遗传自父母，约50％的受影响个体携带新发突变。 受影响个体的每个孩子有50％的可能性遗传致病性变异。 在含有携带致病性变异患者的家庭中，对于高风险的孕妇进行产前检测具有中的意义。

临床诊断

典型Ehlers-Danlos综合征（EDS）的诊断是通过家族史和临床检查建立的。诊断标准在1997年Villefranche会议（由Ehlers-Danlos基金会[美国]和Ehlers-Danlos支持组织[英国]发起）的由医疗咨询小组制定 [Beighton et al 1998] （全文；pdf）。

前三主要诊断标准相结合，诊断经典型EDS具有较高的特异性。 存在一个或多个次要标准有助于诊断经典型EDS，但不足以建立诊断。

经典类型EDS的主要诊断标准

• 皮肤过度伸展性。 皮肤过度伸展（见 图 1）应在中性部位进行测试（一个不受机械力或无瘢痕形成部位），如前臂的手腕表面。 通过拉起皮肤来测量，直到感觉到阻力。 在幼儿中，由于皮下脂肪丰富，皮肤过度伸张性难以评估。
• 扩大萎缩性瘢痕。（见图 2）（组织脆弱的表现）
• 关节过度活动。 关节过度活动 （见 图 3）取决于年龄，性别，家庭和种族背景。 经典EDS中的关节过度活动是一般性的，影响大和小关节，并且通常在孩子开始行走时被注意到。应该使用最广泛接受的关于关节过度活动的客观半定量分级系统，Beighton量表，进行评估（见 表 1）。
• 阳性家族史

Figure 1.

Skin hyperextensibility

Figure 2.

Widened atrophic scars

Figure 3.

Passive flexion of thumbs to the forearm: manifestation of joint hypermobility

经典类型EDS的最低诊断标准

• 光滑，柔软的皮肤
• Molluscoid 假性肿瘤：肉质，与压力点如肘部和膝盖的疤痕相关的病变。
• 皮下球状体：小，囊肿样，硬粒状结节，可以在皮下组织上自由移动，在腿部和双臂的骨骼突起处。大约三分之一受影响个体都会产生，数量众多，感觉像米粒一样坚硬。 X射线显示具有半透明芯的外钙化层。 球状体代表失去血液供应，变纤维化和钙化的皮下脂肪球。
• 关节过度运动并发症（如扭伤，脱位/半脱位，扁平足）
• 肌张力低下，运动发育迟缓
• 容易挫伤
• 组织表现出伸展性和脆弱性（例如，疝气疝，儿童肛门脱垂，宫颈功能不全）
• 手术并发症（术后疝气）

检查

电子显微镜皮肤活检 在EDS，经典类型中通常呈现胶原纤维断裂，主要表现为胶原纤维的畸形 [Hausser & Anton-Lamprecht 1994]。然而，这些发现不是EDS特有的，因此不能诊断。 此外，如果皮肤活检不是全厚度，那么在网状真皮的中心部分通常最明显的超微结构变化可能会被错过。

真皮成纤维细胞的生物化学检测。对 皮肤来源的成纤维细胞进行胶原蛋白分析，以获得I，III和V型胶原蛋白进行电泳分析。在SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳上标记和分析胶原蛋白。与对照样品相 比，异常蛋白在凝胶上的迁移不同。由于V型胶原蛋白由低水平的成纤维细胞合成，所以电泳迁移率的改变不太可重现，这是常规诊断评估的无效方法。 然而，该测试有助于排除在临床鉴别诊断困难的个体中的EDS的其他亚型（例如，血管型，脊柱侧凸型，关节肉芽肿和皮肤痉挛类型）。 由于在编码I型胶原的胶原链的COL1A1中存在精氨酸突变为胱氨酸，因此很少检测到I型胶原的异常电泳图[Nuytinck et al 2000, Malfait et al 2007]。

检测策略

先证者证实/确定诊断。 经典EDS的分子遗传学检测由编码序列包含大量外显子（COL5A1中为66个，COL5A2中为52个）以及致病变异的广泛分布而复杂化。 怀疑经典EDS的临床诊断时，我们推荐以下评估：

• 进行序列分析。 通过在gDNA或cDNA上对COL5A1和COL5A2进行Sanger测序，建议首先对gDNA进行COL5A1序列分析，因为大多数具有经典EDS的个体在该基因中具有独特的致病性变体，导致引入早期终止密码子和无义介导的mRNA衰变。 当没有发现COL5A1致病变异时，应进行COL5A2的序列分析。
• COL5A1无效等位基因检测和生化检测。如果COL5A1和COL5A2两者的序列分析不能识别具有经典EDS表型的人的致病原因，则建议进行皮肤活检以进行COL5A1无效等位基因检测和生物化学检测。

产前诊断和植入前遗传诊断（PGD） 对于风险妊娠需要事先鉴定家族中的致病变异。

临床描述

Ehlers-Danlos 综合征（EDS）是一种结缔组织疾病，其特征在于皮肤过度伸展性，伤口愈合异常和关节过度活动。 以前，依据表型严重程度不同，分为两种亚型，EDS I型和EDS型II，现在研究表明两者构成一个连续的临床发现。

皮肤

• 皮肤过度伸展是EDS的基本特征之一，特别是经典的EDS。 皮肤容易伸展，并在释放后快速恢复（不像松弛，多余的皮肤，如皮肤松弛）。
• 皮肤光滑，触感柔软。
• 皮肤脆弱，类似小的创伤之后，特别是在压力点（膝盖，肘部）和易于创伤的区域（胫骨，前额，下巴）真皮分裂的表现。 皮肤脆性可能导致皮肤或粘膜缝合切口开裂。
• 伤口愈合延迟，创伤愈合后的明显的瘢痕伸展，疤痕变大，带有“卷烟纸”状外观。
• 经典EDS中的其他皮肤特征：
  • Molluscoid假性肿瘤 （参考 临床诊断）
  • 皮下球状体（参考 临床诊断）
  • 致脓性丘疹：通过筋膜进入真皮的潜在小的脂肪组织球，疼痛感，可出现在站立时脚的内侧和外侧。
  • 匐行性穿通性性纤维病：一种原因未知的罕见皮肤病，其特征在于皮肤色素变为红斑性角化丘疹，一些在阴性或弓形构型向外扩大，留下轻微的萎缩中心。
  • 鳞状细胞病：皮肤小血管收缩或变窄引起该部位（主要影响手）变蓝出冷汗的无痛性疾病，也可能发生局部肿胀。
  • 冻疮： 冻伤，红肿肿胀的皮肤，温柔触感，并可能发痒，可以在不到两小时的时间内在冻伤的皮肤表面出现。

组织脆弱。在多个器官中观察到广泛组织可扩展性和脆性的表现：

• 怀孕期间宫颈功能不全
• 腹股沟和脐疝
• 疝和切口疝
• 儿童早期复发性直肠脱垂

关节

• 并发症，包括肩关节脱位，髌骨，手指，髋关节，桡骨和锁骨可能发生的并发症，通常可以自发恢复或由受影响的个人轻松缓解。尽管正常的骨骼射线照相术，一些具有经典EDS的人尽管骨骼射线结果正常，也可能会经历慢性关节和肢体疼痛。
• 与关节过度活动有关的其他问题包括关节不稳定，脚畸形，如先天性马蹄足或扁平足，颞下颌关节功能障碍，关节积液和骨关节炎[Hagberg et al 2004, De Coster et al 2005a, De Coster et al 2005b]。

神经功能。 可能发生原发性肌张力减低症，并可能导致运动发育迟缓，移动问题和轻度运动障碍，疲劳和肌肉抽筋相对频繁。 据报道，脑脊液泄漏很少导致经典EDS患者的姿势性低血压和头痛 [Schievink et al 2004]。

容易挫伤。 容易瘀伤是一种常见的症状，并且表现为自发性瘀斑，经常在相同的区域重复出现，并引起皮肤特征性的褐色变色，特别是在暴露的区域如胫骨和膝盖。尽管血凝状态正常，但仍存在延长出血的趋势（例如，刷牙之后）。

心血管

• 结构性心脏畸形在经典EDS中不常见。
• 二尖瓣脱垂，鲜有三尖瓣脱垂。 二尖瓣脱垂的诊断标准应更严格。
• 主动脉根部扩张可能比以前想象的更常见 [Wenstrup et al 2002]。最近的一项回顾性研究显示，50例经典EDS患者中，有3例（6％）第一次超声心动图显示主动脉扩张，平均年龄为16岁。 然而，扩张往往没有什么临床后果，二尖瓣脱垂也不会产生严重的后果，两者都很少需要外科手术 [Atzinger et al 2011]。
• 大动脉自发性破裂以及颅内动脉瘤和动静脉瘘可能发生严重的经典EDS的罕见个体中。

妊娠 经典EDS的女性怀孕，新生儿以及母亲都面临风险。 总体而言，这些并发症比正常人群概率更高， 然而缺少研究支持，难以定量受影响个体的每个并发症的发病率：

• 当母亲以及胎儿都受影响时，最严重的可能会发生膜过早破裂和早产儿。
• 由于低血压，如果婴儿受到影响，臀位呈现较为频繁，并可能导致新生儿臀部或肩膀脱位。
• 在受影响的女性中，可能会发生会阴部皮肤撕裂，分娩后会出现外阴切口扩张和子宫和/或膀胱脱垂。

基因型 - 表型相关性

检出COL5A1或COL5A2致病变异的患者数目相对较少。 尽管表型的严重程度可能有一些差异，但至今没有发现基因型/表型相关性。 尤其是与具有结构变异的个体及不携带突变的个体相比，具有COL5A1无效变体的个体，在严重性方面没有差异。

• 编码proα1（V）型胶原链氨基末端区域的COL5A1中的致病变异可能与经典EDS略有差异的表型相关。
• α1（V）链的氨基末端前肽中的杂合突变p.Gly530Ser可以进行疾病修饰，并且在纯合状态下引起疾病 [Giunta & Steinmann 2000, Giunta et al 2002]。
• 最近研究表明，在proα1（V）胶原链的氨基末端区域内的特定剪接位点变异可导致经典的EDS样表型，其仅具有轻微的皮肤受累（不存在特征性萎缩性瘢痕形成），但是具有严重的脊柱后凸和视网膜脱落 [Symoens et al 2011]。

外显率

家族间和家族内表型严重程度的变异性很大。

在具有非功能性（即无效）COL5A1等位基因变异的一些家族中，受影响的成员可具有轻度的经典EDS表型，而其他家族成员可具有严重表型[Malfait & De Paepe 2005]。

预期

疾病无法预测。

命名法

1997年Villefranche 关于EDS的会议 [Beighton et al 1998]， 以前的EDS I型和II型现在被重新分类为EDS，经典型。

流行病学

EDS I型的患病率估计为1：20,000 [Byers 2001]，然而，有些患有这种疾病的病人，以前被列为EDS II型的人，很可能没有关注，因此未被发现。

初步诊断后评估

为了确定被诊断患有经典型Ehlers-Danlos综合征（EDS）患者的疾病程度，建议进行以下评估：

• 皮肤临床检查评估皮肤过敏性，萎缩性瘢痕和瘀伤以及经典EDS的其他表现
• 使用Beighton得分评估关节过度活动
• 评估婴儿和儿童的低血压和运动发育
• 对10岁以下个体进行基线超声心动图测量主动脉直径
• 如果存在严重的容易瘀伤，则评估凝血因子

表现处理

在患有低血压和延迟运动发育的儿童中，物理治疗很重要。

非负重肌肉运动，如游泳，有助于促进肌肉发育和协调。

患有肌张力低下症和伴有慢性疼痛的关节不稳定的个体可能需要相应调整生活方式和选择专业治疗。改善情绪和心理治疗可能有助于提高接受度和应对能力。

皮肤伤口应无张力关闭，最好是两层。 深层针脚应保证松散。皮肤针迹比正常情况保留更久，通常情况下，相邻皮肤用胶带进行额外的固定可以帮助防止疤痕的拉伸。

关于治疗关节松弛和脱位的建议，参考 EDS， 超动力型。（注意：关节稳定手术效果可能不佳，或只是暂时的改善。）

抗炎药可能有助于缓解关节疼痛。

长期慢性疼痛可能需要精神咨询。

心血管问题应以标准方式处理。

预防主要表现

具有明显的皮肤脆性的年幼的孩子，可以在前额，膝盖和胫骨上佩戴保护垫或绷带，以避免皮肤撕裂。 活跃的大龄儿童在活动期间可以穿足球鞋垫或长筒袜。

关于预防关节松弛和脱位的的建议，请参考 EDS，超动力型：管理，预防主要表现。

抗坏血酸（维生素C）可以减少瘀伤，但对皮肤过度伸张性，萎缩性瘢痕形成和关节过度活动的主要表现没有影响。 一般来说，建议每天使用两克的成人剂量，儿童剂量按比例减少，没有限制。

预防继发并发症

关于预防关节松弛和脱位继发并发症的建议，请参考 EDS，超动力型：管理，预防继发并发症。

监控

如果成人超声心动图无异常，则无需追踪超声心动图。 （因为关于主动脉扩张进展的纵向数据不可用，所以没有具体正常主动脉直径的个体随访的建议。）

如果存在主动脉扩张或二尖瓣脱垂等异常情况，则需要每年超声心动图检查。

注意事项

应避免以下情况：

• 重关节劳损（身体接触的运动，格斗运动，足球，跑步）运动
• 乙酰水杨酸（阿司匹林）

风险亲属评估

涉及与危险亲属遗传咨询有关的问题，请参考遗传咨询。

怀孕管理

由于皮肤撕裂，产后出血和子宫和/或膀胱脱垂的风险增加，建议在怀孕期间和产后期对女性进行监测。

抗坏血酸（维生素C）可以减轻瘀伤（参考 预防主要表现）。一般来说，建议每天使用两克的成人剂量，然而，怀孕第三孕期没有关于推荐剂量的严格指标。

妊娠早期如发生风险，需对孕妇进行监测。

调查治疗

可搜索 ClinicalTrials.gov 获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传方式

经典型 Ehlers-Danlos综合征（EDS）以常染色体显性遗传遗传。

家庭成员的风险

先证者父母

• 据估计，约50％的受影响个体是遗传了受影响的父母的致病性变异，约50％的受影响个体携带新发突变。
• 携带新发突变的先证者的父母应通过皮肤检查来评估，特别注意伤口愈合是否延迟，是否容易瘀伤，关节高度活动或复发性脱位以及慢性关节疼痛。 如果在先证者中鉴定出致病性变异，则需在父母中进行分子遗传检测。

注意：虽然诊断为经典EDS的患者中约有50％都具有受影响的父母，但由于家族成员无法识别家族史，家族史可能标记为阴性。

先证者的同胞

• 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果先证者的父母受到影响，同胞的风险为50％。
• 当父母临床不受影响时，先证者同胞的风险很低。
• 虽然没有胚系嵌合体情况的报道，但在少数情况下仍然存在理论上的可能。

先证者的后代。经典EDS患者的每个孩子有50％的机会遗传致病性变异。

先证者的其他家庭成员

• 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果父母受到影响或携带致病性变异，其家人有风险。

相关遗传咨询问题

表型预测。 由于家族存在临床变异性，难以预测携带致病性变异的家族成员的表型。

具有新发致病变异家庭的意见。当常染色体显性遗传病患者的两亲均无致病性变异或病理证据时，可能突变发生在先证者中， 然而，父母嵌合的频率是未知的。 还可能存在包括代孕（例如辅助生殖）或未公开收养的其他解释。

家庭计划

• 怀孕之前是确定遗传风险的和讨论产前检测的最佳时间。
• 适当的向受影响或有风险的年轻成人提供遗传咨询（包括讨论潜在的后代和生殖选择风险）。

DNA 库 存储DNA（通常从白细胞中提取）以备日后使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解在将来可能会有所改善，所以受影响的个体可以对DNA进行存储。

产前检测

如果已经在受影响的家庭成员中鉴定出致病性变异，那么可以通过提供目标基因检测或基因组合检测的临床实验室对高危产妇进行产前检测。

对于不影响智力或寿命的疾病（如经典EDS）产前测试的请求并不常见。 在医疗专业人员和家庭内可能存在使用产前检测的差异，特别是如果为了妊娠终止而不是早期诊断而进行检查。 虽然大多数中心会考虑关于产前检测的决定是父母的选择，但是对这些问题的讨论是适当的。

植入前遗传诊断（PGD） 可能是携带致病性变异一些家庭的选择。

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修订记录

• 18 August 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 11 May 2010 (cd) Revision: changes in testing
• 24 July 2008 (me) Comprehensive update posted live
• 29 May 2007 (cd) Revision: 序列分析 of entire 编码区 available for COL5A1 and COL5A2 and prenatal testing available
• 10 April 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 29 October 2003 (ca) Review posted to live Web site
• 20 June 2003 (rw, ad) Original submission