临床特征.

α地中海贫血(α-thal) 有两种临床类型：血红蛋白Bart水肿胎儿（HbBart）综合征和血红蛋白H（HbH）病。前者由于缺失所有的4个α-珠蛋白基因，后者最常见的原因是3个α珠蛋白基因缺失。

• Hb Bartz综合征，最严重的类型，特点是胎儿期发病，全身水肿、胸膜腔和心包积液，严重的低色素性贫血，见于没有ABO血型或Rh血型不相容的情况。其他临床特征包括：明显的肝脾肿大、髓外造血、脑积水、心脏和泌尿生殖缺陷。通常在新生儿期发生死亡。 
• Hb H病的特点是小细胞、低色素溶血性贫血，脾肿大，轻度黄疸，有时有地中海式的骨骼变化。患有HbH病的个体可能会患胆结石，在应答氧化药物和感染时发生急性溶血。
  

诊断/检测.

Hb Bart综合征的诊断依据，胎儿具有特征的放射学和实验室特征。在HBA1和HBA2基因检测到致病性变异双等位基因，导致4个α-珠蛋白等位基因缺失或失活，确定诊断。Hb H病的诊断是基于先证者特征性的实验室特点和临床特征。在HBA1和HBA2中发现的双等位基因变异导致了α珠蛋白基因的缺失或失活，证实此诊断结果。 

处置.

表型治疗：宫内输血、改进输血策略以及较少使用的治疗性造血干细胞移植可能使Hb Bart综合征患儿得以存活。对于Hb H病，在溶血或再生危象期间可能需要偶尔的输入红血细胞。影响心脏功能和红系扩张的严重贫血，导致严重的骨骼改变和髓外造血，很少需要输血。

预防主要表现：由于Hb Bart综合征的严重程度和孕产妇并发症的风险，产前诊断和早期终止风险妊娠通常被认可。然而，宫内治疗和产后治疗的最新进展增加了治疗手段，从而使卫生保健提供者的伦理问题和家庭面对受累妊娠的处置变得复杂了。

预防继发性并发症：监测Hb H病患者发热期溶血性/再生障碍性危象；对于需要慢性红细胞输注的患者，应采用铁螯合治疗；对于不依赖红细胞输注的患者，铁螯合去铁斯若可降低肝铁浓度。

监测：对Hb H病，每6-12个月进行一次血液学评估，每6-12个月评估儿童的生长发育情况；以血清铁蛋白浓度监测铁负荷，定期定量测定肝脏铁浓度。

避免的药物/环境：在Hb H病中，不适当的铁治疗、抗氧化剂如磺胺类药物和一些抗疟药。

风险评估的亲戚：Hb H病先证者的同胞在出生后应该尽快进行Hb H病测试，以便确定是否给予监测。

妊娠管理：报道的Hb H病孕妇并发症包括贫血加重、子痫前期、充血性心力衰竭和先兆流产；建议在怀孕期间监测这些问题。

遗传咨询.

 α地中海贫血通常为常染色体隐性遗传 。理论上说来，每个HbBart综合征患者的同胞有25%的几率为HbBart综合征，50%的机会为α地中海贫血特征，2个顺式 的基因缺失或失活(- /αα)，还有25%的机会不受累也不是 携带者。

理论上讲，如果父母一方为α地中海贫血特征，他有2个顺式α基因缺失(- /αα)，另一个家长是α地中海贫血沉默携带者 (1基因缺失，-α/αα)，HbH病患者的每个同胞有25%几率为HbH病、25%的机会为α地中海贫血特征、25%的机会为α地中海贫血沉默携带者，还有25%的机会既不受累也不是携带者。Hb H病患者的孩子不是继承2个顺式基因缺失为α地中海贫血特质，就是α地中海贫血沉默携带者，因此是 肯定杂合子；孩子的疾病的风险取决于继承了另一位家长什么样的等位基因。

具有风险的家庭成员、民族的成员，以及配子捐献者应该考虑作携带者检测。夫妇如果是风险人群的成员，他们可能是两个顺式基因缺失(- /αα)的α地中海贫血特质，可以在怀孕前确定是否有孕育Hb Bart综合征胎儿的风险。如果夫妇一方已知是α地中海贫血携带者携带2个基因同线缺失(- /αα)、另一个家长是未知或无法接受测试，他们也是孕育Hb Bart综合征胎儿高风险，应该进行产前测试。

临床描述

α地中海贫血临床上显著的表型是Hb Barts水肿胎儿综合征和HbH病。α地中海贫血综合征的严重程度取决于α珠蛋白链缺陷的程度（见基因型-表型相关性）。

Hb Bart综合征 是α地中海贫血相关的最严重的临床状况。受影响的胎儿要么在妊娠30至40周时死产，要么在出生后不久死亡。

其主要临床表现为因严重贫血所致充血性心力衰竭所致的全身水肿、胸膜及心包积液。值得注意的是，携带Hb Bart的红细胞具有极高的氧亲和力，无法有效地释放氧。血液涂片显示大的低色大细胞和大量有核红细胞。髓外造血、明显的肝脾肿大和巨大的胎盘是常见的。

脑发育迟缓、脑积水、心血管畸形和泌尿生殖系统缺陷已被报道。

只有极少数人在宫内输血和出生后反复频繁输血后存活下来。

妊娠期母体并发症一般包括：子痫前期、羊水过多或羊水过少、产前出血和早产。

Hb H病. Hb H病的表型差异。虽然临床特征通常在生命的最初几年就发生，但Hb H病可能要到成年后才会出现，或者可能仅在无症状个体的常规血液学分析时被诊断出来。

大多数患者表现为小细胞性低色性溶血性贫血(见表 1)，脾脏肿大、肝脏肿大不常见，轻度黄疸，有时伴有轻度至中度地中海贫血样骨骼改变(如上颌骨肥大、颅骨隆起、颧骨突出)，影响面部特征。腿部溃疡很少见。

Hb H病患者可能会发展为胆结石，并发生氧化剂和感染所致的急性溶血发作。罕见的是，Hb H病患者可能发生由细小病毒B19感染引起的再生危机。

虽然大多数HbH病患者轻微残疾，一些患者可能严重受累，需要定期输血；在非常罕见的情况下，可能发生胎儿水肿 [Lorey et al 2001, Chui et al 2003]。

显著的铁超载是不常见的，但已报告在老年患者，通常是起因于重复输血或铁吸收增加[Taher et al 2012]。

基因型-表型相关性

α地中海贫血的表型取决于相对于β珠蛋白生产的α珠蛋白链缺陷的程度。α地中海贫血致病性变异之间的相关性、α珠蛋白基因 mRNA水平、α珠蛋白合成、α地中海贫血临床表现得到很好的总结。

Hb Bart综合征

• 通常由大型删除两个等位基因(α珠蛋白基因--/--)
• 很少情况下，Hb Bart综合征患者具有非缺失型变异。
  

Hb H病

• 最常的原因是一个等位基因发生大缺失反式的等位基因为单个α珠蛋白基因缺失(--/-α)或其他非缺失型失活 变异(--/α^NDα or --/αα^ND)
• Hb Constant Spring 纯合性变异(α^CSα/α^CSα)或HBA2 poly (A) 致病性变异可能患HbH病。
• 高度不稳定α珠蛋白基因 变异的纯合子或复合杂合子可能HbH疾病。
  
• 罕见的, HbH病由HS40 复合杂合 or 纯合性 缺失所致 [Coelho et al 2010, Sollaino et al 2010].

α地中海贫血特征

• 可能由两个α珠蛋白基因顺式(-- /αα) 缺失或失活所致
• 可能由两个等位基因发生单个缺失(如-α^3.7/-α^3.7)所致
• 可能由非缺失型变异导致HBA2失活(α^NDα/αα)
• 两个2个α珠蛋白基因顺式 缺失(--/αα) 的α地中海贫血特征的个体，RBC指数略低于2个α基因反式缺失的个体。最严重的等位基因以降序排列为：2个α珠蛋白基因顺式缺失、非缺失型HBA2 变异（-α^4.2、 -α^3.7 ，因为保留的HBA1补偿性增加了产物)、非缺失性HBA1变异。-α^4.2缺失对于遗留的α珠蛋白基因表达补偿性增加，目前证据不确定。
  
• 表型 可能因在一条染色体上具有3α或4α珠蛋白基因而被修饰。

α地中海贫血沉默携带者

• 由1个α珠蛋白基因 缺失 (-α/αα)或 HBA1失活 (αα^ND/αα)所致
• 导致沉默α地中海贫血基因型可能具有完全沉默的血液表型或可能会出现温和的地中海贫血样的血液学模式(即，MCV和MCH减少，但Hb A2和Hb F正常)，类似于α地中海贫血特征个体。
  

命名法

依据位于16号染色体上的两个α珠蛋白基因（HBA1 and HBA2）总的珠蛋白产物的量，进行了α地中海贫血的分类：

• 当染色体上2个α珠蛋白基因缺失或灭活，这个 等位基因被称为α⁰(没有α珠蛋白产物生成)。具有--/αα基因型 个体称为α⁰ 携带者。
• 当染色体上1个α珠蛋白基因缺失或因非缺失型变异而灭活，这个等位基因 称为α⁺ (有一些α珠蛋白生产)。具有基因型-α/αα个体被称为 α⁺ 携带者。

患病率

自1960年代初以来，根据脐带血中Hb Bart的百分比，已经确定了几个人群的α地中海贫血患病率。然而，由于并不是所有的α地中海贫血(主要是α地中海贫血沉默携带者)新生儿的Hb Bart都增加，根据这个措施确定的α地中海贫血的患病率可能被低估了。

通过分子检测获得了更精确的数据。关于在每个人群中α地中海贫血的频率的详细参考，参见Piel & Weatherall [2014]。

水肿胎儿

除Hb Bart外，胎儿水肿还与许多疾病相关，包括免疫相关疾病(如异源免疫溶血性疾病、Rh同种免疫病)、胎儿心脏异常、染色体异常、胎儿感染、遗传疾病、母源和胎盘疾病。然而，没有其他情况下，见到与高比例的Hb Bart联合出现的水肿胎儿。

Hb H病

溶血性贫血. Hb H病与其他溶血性贫血的区别在于:(1)小细胞症，这在其他溶血性贫血中并不常见；(2)血红蛋白电泳时有快速带(HbH)；(3)活体染色后红细胞中存在包涵体(沉淀的Hb H)；(4)无其他遗传性溶血性贫血(如遗传性球形红细胞增多症/椭圆形细胞增多症、G6PD缺乏症)的特征性形态学或酶学改变。见EPB42相关的遗传性-球形红细胞症.

α地中海贫血X连锁智力障碍综合征 (ATRX)  的特征是颅面特征明显，生殖异常，严重发育迟缓，低张力，智力障碍，以及继发于地中海贫血的轻度到中度贫血。颅面异常包括头围小、眼距大、鼻短、上唇红唇突出、下唇红唇增厚或外翻，面部逐渐变得粗陋。尽管所有ATRX综合症患者有正常的46,XY核型，其生殖器异常变化很大，从尿道下裂、隐睾症至严重的尿道下裂和外阴模糊、至正常女性外阴。在婴儿期全身发育迟缓，一些患者永远不能独立行走或语言发育。受累的 个体不能生育。ATRX综合征是由ATRX突变引起，以X-连锁的方式遗传。

还有一些比例不确定的46,XY ATRX综合征患者有轻度HbH病，证据是新鲜血液涂片经1%灿烂甲酚蓝(BCB温育后红细胞中出现HbH包涵体（β4四聚体)。在ATRX综合征，16号染色体的α珠蛋白 基因簇和HS-40调控区域结构是完整的。

ATRX基因的获得变异可以出现在骨髓增生异常综合征，造成获得性HbH病(见相关遗传病，获得性α地中海贫血)。

携带者状态 (αº地中海贫血和 α+地中海贫血)

β地中海贫血. 小红细胞症和低色素血症存在于αº地中海贫血携带者、有血液学表现的α⁺地中海贫血携带者和β地中海贫血携带者，然而，β地中海贫血携带者有较高百分比的Hb A2，据此可以区别。

缺铁性贫血. α地中海贫血特征可与缺铁性贫血相混淆，因为两者的MCV和MCH均低于正常值。然而，在缺铁性贫血，红细胞计数减少，而在α⁰地中海贫血携带者通常是增加的。尽管一些与α地中海贫血携带者存在某种程度的重叠，缺铁性贫血患者都有明显的红细胞分布宽度(RDW)增加，RDW是红细胞大小不匀的定量测量指标。地中海贫血的RDW通常正常或接近正常。红细胞锌原卟啉浓度的测定和铁离子浓度(血清铁离子浓度、转铁蛋白饱和度)的测定可用于缺铁性贫血的确切诊断。铁缺乏和地中海贫血可以共存，使诊断复杂化。

初诊之后的评估

建立疾病的严重程度和诊断位α地中海贫血的患者的需要，以下为基于表型的评估建议：

Hb Bart水肿胎儿综合征. 见 产前检测和种植前遗传诊断。

Hb H病

• 通过适宜的HBA1和HBA2基因 分子遗传学检测 鉴别缺失 (轻) 与非缺失 (中度至重度) 型Hb H 病，在说明的时候是非常重要的，因为二者严重程度不同。
  
• 考虑转诊给血液学专家。
• 考虑咨询临床遗传学家和/或遗传顾问。.

表型治疗

Hb Bart综合征 以前被认为是普遍致命的疾病，然而由于 产前诊断,、宫内输血、改善的输血策略，以及(较少的)治疗性造血干细胞移植，其预后有了改变 [Pecker et al 2017]。尽管国际地中海贫血指南推荐的输血策略类似于β地中海贫血，然而，目前还没有关于最佳输血管理的报告[Amid et al 2016]。由于很少有Hb Bart综合征患儿存活下来，因此缺乏评估这些治疗方法的临床试验。

宫内和产后治疗的进步给家庭和卫生保健提供者带来了伦理困境。

Hb H病. 大多数HbH病患者临床表现良好，无需任何治疗也能存活下来。

• 如果由于溶血或再生危象血红蛋白水平突然下降，可能需要偶尔输血。
• 只在某些特定的患者才考虑慢性红细胞输注。红细胞输注的明确适应症是严重贫血，影响心功能，大量红系扩张，导致严重的骨骼改变和髓外造血。注意：这些事件在HbH疾病中非常罕见。
• 经常输血、不适当的铁剂治疗或铁吸收异常引起的铁负荷患者可能需要铁螯合治疗。
• 脾脏切除术仅适用于脾肿大或脾功能亢进者；应当考虑继发的严重危及生命的败血症和静脉血栓形成的风险。
• 其他并发症，如胆结石和腿部溃疡，需要适当的医疗或外科治疗。

原发表型的预防

Hb Bart综合征

因为Hb Bart综合征的严重性和孕产妇并发症的风险，通常需要考虑产前诊断 和早期终止受累的胎儿。进一步对于接受过慢性输血、宫内输血和造血干细胞移植的Hb Bart综合征患儿的功能效果的研究，将使医生能够改善为家庭权衡当前治疗方案利弊的知情决策过程。

继发症的预防

Hb H病

在发热期，由于溶血/再生危机的风险(与G6PD缺乏症类似，HbH疾病中的溶血可由感染或氧化应激引起)增加，建议进行临床评估。
当HbH患者进行慢性红细胞输注时，其处理方法应与所有多次输注者相同，包括使用铁螯合疗法(见β地中海贫血)。

对不是红细胞输血依赖的Hb H患者，唯一被特别批准的铁螯合剂是去铁思若（deferasirox），已经证明它在大于10岁的β地中海贫血中间型、Hb E/β地中海贫血和Hb H病患者中，在减少肝脏铁浓度方面去铁思若优于安慰剂[Taher et al 2012]。

建议定期补充叶酸，如同其他溶血性贫血治疗一样。

如果需要脾切除术，通常提供抗菌预防措施，至少在5岁以前，以减少包膜生物引起的严重脓毒症的风险。尽管采取了抗菌预防措施，但仍建议对脾脏切除发热患者进行仔细的临床评估。

监测

Hb H 病

• 每6~12个月进行一次血液学评价，以确定血红蛋白的稳态
  
• 每6~12个月对孩子进行一次增长和发展的评估
  
• 对给予输血治疗的患者、年长患者和那些不适当补铁的个体，要以年度血清铁蛋白浓度测定方法监视铁负荷。由于按血清铁蛋白浓度衡量，可能会低估了铁超载的程度，也建议定期进行肝脏铁浓度定量测量 [Musallam et al 2012]。

需要避免的药物/环境因素

HbH 病

• 不适宜的铁剂治疗
• 包括磺胺类在内的氧化性药物，一些抗疟药，因为有溶血危象的风险

亲属的发现评估

先证者的兄弟姐妹出生后应尽快评估以确定是否有HbH病，这样可以建立适当的监控。评估可以包括：

• 评价红细胞指数、红细胞体外活体Hb H包涵体染色、通过HPLC分析血红蛋白
  
• 如果家庭中致病性变异已经明确，进行靶向分子分析
• 如果家里的致病性变异是不清楚，进行分子遗传分析(根据每个地理区域α珠蛋白基因 致病变异的频率)

有关高危亲属测试的问题参见 遗传咨询。

妊娠管理

据报道，妊娠期间HbH孕妇出现多种并发症，包括贫血恶化(偶尔需要红细胞输注)、子痫前期、充血性心力衰竭和先兆流产 [Origa et al 2007]。建议监视这些可能的并发症。

探索中的治疗方法

获取各种疾病的临床研究的信息，检索ClinicalTrials.gov。注意:可能还没有这种疾病的临床试验。

遗传模式

α地中海贫血通常是以常染色体隐性遗传 方式传递。

家族成员的风险 – Hb Bart水肿胎儿综合征

先证者的父母

• Hb Bart综合征胎儿的父母为α地中海贫血特征。
  
• α特征的个体通常由轻度的低色素 (低MCH)、小细胞 (低MCV) 贫血，Hb A2和Hb F正常。
  

先证者的同胞. 理论上说来，Hb Bart综合征先证者的每个同胞有25%几率为Hb Bart综合征、50%的机会为α地中海贫血特征（有2个-基因 顺式 缺失，-- /αα)和25%的几率为不受累也不是携带者。

先证者的子女.Hb Bart综合征往往出生后不能存活。.

先证者的其他家庭成员

• 每个先证者的父母的同胞有50%的几率为α地中海贫血特征，携带2个α珠蛋白基因 顺式 缺失 (--/αα)。
  
• α地中海贫血特征的个体通常有轻微的低(低MCH)、小红细胞(低MCV)贫血，而Hb A2和Hb F正常。
  

家族成员的风险 – Hb H病

先证者的父母 . Hb H病患儿的父母通常有不同的基因型：

• 最常见的是，父母一方为α地中海贫血特征，携带2个α珠蛋白基因 顺式 缺失(-- /αα)等位基因，另一个家长是α地中海贫血沉默 携带者(1基因缺失，-α/αα)。很少情况下，父母一方为α地中海贫血特征，携带2个基因 顺式 缺失(-- /αα)，而另一个家长为非缺失型α地中海贫血变异的携带者。
  
• 另外，虽然不太可能的是，父母一方为α地中海贫血特征，为2个α珠蛋白基因 顺式 缺失(-- /αα)，而另一个家长为α地中海贫血特征，却是2个α珠蛋白基因 反式 缺失(-α/ -α)等位基因。这些父母有50%的机会生育HbH病子女，另外50%子女为一个基因缺失的携带者(α地中海贫血沉默携带者，-α/αα)。
  
• 非同寻常的情况是，父母双方携带特定的HBA2非缺失型α地中海贫血变异(如α^TSaudi , HBA2:c.*93_*94delAA)
• α地中海贫血特征的人通常有轻微的小红细胞症，Hb A2和Hb F正常。
  
• α地中海贫血沉默携带者(缺失1个α珠蛋白基因)的血液学指标正常，或有轻微减少的MCV和MCH。

先证者的同胞. 理论上说来，Hb H病患者的父母有最常见的变异(父母一方为--/αα，另一方为-α/αα)，先证者的同胞有25%的几率为Hb H病、25%的机会为α地中海贫血特征（携带2个基因 顺式 缺失，-- /αα)、25%的机会为α地中海贫血沉默携带者 （1个α珠蛋白基因缺失），还有25%的机会既不是携带者也不受累。

先证者的子女 

• Hb H病患者的每个孩子不是继承2个α珠蛋白基因 顺式 缺失的等位基因(α地中海贫血特征)，就是缺失一个α珠蛋白基因的等位基因(α地中海贫血沉默携带者) ，都是肯定杂合子。
  
• 在特定的群体，由于α地中海贫血携带者频率 很高，为α地中海贫血特征（损失2个α珠蛋白基因 顺式 缺失，-- /αα)个体的生育配偶提供携带者检测 是适宜的。
  

Hb Bart综合征或HbH病 先证者 的其他家族成员. 每个先证者的父母都有缺失1个α珠蛋白基因 (-α /αα，α地中海贫血沉默 携带者)和/或2个α珠蛋白基因 顺式 缺失(-- /αα，α地中海贫血特征)的风险。

携带者检测

下列个体应考虑携带者检测:

• 家庭成员
• 高风险族群的成员 (见 患病率)
• 辅助生殖技术 (ART)的配子捐献者

α地中海贫血特征 具有轻度的地中海贫血样血液学改变(见表 4)。依赖于α珠蛋白基因（HBA1和HBA2）(见表 3)分子遗传学检测 来识别。 

α地中海贫血沉默携带者 血液学检测结果可能正常，或可能轻度的地中海贫血样血液学改变(见表 4)。依赖于α珠蛋白基因（HBA1和HBA2）(见表 3)分子遗传学检测 来识别。

2. 2个α珠蛋白基因 顺式 缺失(-- /αα)的α地中海贫血携带者，红细胞指数略低。

Hb的定性和定量分析 通过醋酸纤维素电泳、弱阳离子高效液相色谱（HPLC)和其他技术（ 等电点聚焦 和柠檬酸琼脂电泳)检测所存在的Hb量和类型 (表 5)。

• HbA：α₂β₂
• HbF：α₂γ₂
• HbH：β₄
• HbA2：α₂δ₂
• Hb Bart：γ₄
• Hb Portland：ζ₂γ₂

群体筛查

2个α珠蛋白基因 顺式 缺失 (--/αα)的α地中海贫血特征. 在特定的人群，因为2个α珠蛋白基因 顺式 缺失(--/αα)携带者频率较高，也有遗传咨询 和产前诊断，对高危人群成员的夫妇进行孕前或孕早期进行筛查，是识别孕育Hb Bart综合征胎儿风险绝好措施：
如果二人都是αº地中海贫血 缺失 变体(如, 基因型 --^SEA/αα)，他全部子女都有1/4的风险患Hb Bart综合征。

如果这对夫妇是αº地中海贫血缺失变体的携带者，HBA1和HBA2以及HBZ都缺失了(即基因型 –^FIL/αα 或基因型 –^THAI/αα)，他们没有生育Hb Bart综合征的风险，因为具有这种致病变异的纯合子在受孕后不久就流产了。

如果这对夫妇的 缺失涉及HBA1 and HBA2，但只有其中一个基因缺失，并延伸到HBZ (例如, 基因型为–^SEA/αα and –^FIL/αα的夫妇)，这对夫妇有生育Hb Bart综合征子女的风险，因为单一的HBZ胎儿产生足够的ζ珠蛋白以维持胎儿的发育[Chui & Waye 1998]。

α地中海贫血沉默 携带者. 不强调前瞻性识别α地中海贫血沉默携带者，因为这些携带者没有生育Hb Bart综合征子女的风险。

相关的遗传咨询事宜

关于为了早诊断和治疗目的进行亲属风险评估的问题，见处置，亲属分析评估。

家庭计划

• 确定遗传风险、澄清携带者身份和讨论产前测试可用性的最佳时间是怀孕之前。
• 给患HbH病患者、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询 (包括讨论子女潜在的风险和生育选择)是适当的。
  

DNA建库 储存DNA(通常从白细胞中提取)以备将来使用。因为在未来测试方法和我们对基因、等位变异和疾病的认识可能改善，应该考虑受累者贮存DNA。

产前检测和种植前遗传学诊断

高风险妊娠. DNA分析若证实了夫妻双方都是2个α珠蛋白基因 顺式 缺失 (--/αα)的携带者，有生育Hb Bart综合征胎儿的风险，产前测试是可能的。可用绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术提取的细胞DNA进行分子遗传学检测。

超声波检查. 在Hb Bart综合征高危妊娠的管理中超声检查也很有用。在妊娠的头三个月，颈部厚度增加，特别是在高危妊娠中，应及时进行适当的评估。

不能确定风险的妊娠. 不能确定风险的妊娠是夫妇是下列哪一种是真实的：

• 夫妇中一人为α地中海贫血特征，为2个α珠蛋白基因 顺式 缺失 (即, --/αα)，另外一位有α地中海贫血样的血液学改变但是分子遗传学检测没有检测到α地中海贫血变异。
  
• 已知母亲为2个α珠蛋白基因 顺式 缺失的地中海贫血特征(即, --/αα)，而父亲未知或不能得到检测。令人担忧的是如果父亲是属于高危族群，病理性变异 携带者频率 高。
  

在这两种情况下，关于产前测试选择的讨论应该在正式的 遗传咨询背景下进行。在这种情况下，策略是对胎儿DNA进行已知地中海贫血变异的检测；如果存在已知的α地中海贫血变异，应该进行球蛋白链合成分析，使用经皮脐血采样(PUBS)获得的胎儿血液样本。

种植前遗传学诊断 可能是一些已确定致病性变异的家庭的一种选择。

HBA1、HBA2和HBZ

α珠蛋白基因是重复的(HBA1和HBA2)，以基因簇形式位于16号染色体 端粒区域(16 p13.3)，包含一个胚胎α样 基因(HBZ)、两个假基因(HBZP [ψ-ζ] 和 HBAP1 [ψ-α₁])。HBD(ψ-α2)曾经被认为是假基因，而最近研究表明，它产生mRNA，尽管数量很少[Goh et al 2005]。功能未知的θ基因(HBQ1)位于基因簇的5 '末端(见 图 2)。

图 2.

α珠蛋白基因簇。从着丝粒向端粒，基因以序为α1(HBA1，编码α1珠蛋白)、α2(HBA2，编码α2珠蛋白)、ψα1、HBD(以前称为ψα2)、(更多...)

HBA1 and HBA2 嵌入在两个明显同源的区域内，扩展约4 kb。他们的序列同源性是由基因转换 和不等互换事件造成。在这个DNA区域中，已确定了3个高度同源的片段，分别为X、Y和Z，它们被非同源的片段所分隔(参见图 2)。

基因不等互换的结果，使得表型正常的个体可能有4个、5个或6个α珠蛋白基因和2~6个HBZ样基因。HBA样珠蛋白基因按其在发育过程中表达的顺序排列在基因簇中。编码α1珠蛋白链的基因(HBA1)和编码α2珠蛋白链的基因(HBA2)显示显著的同源性，也是 基因转换造成的重复。

两个基因的转录水平不同，HBA2生成的α珠蛋白比HBA1高两到三倍。已有报道，基于HBA1 mRNA和HBA2 mRNA的翻译谱，HBA2 mRNA的比例高于或仅略高于HBA1 mRNA的比例。两个α珠蛋白基因的不同的表达，对因HBA1或HBA2失活所致的α基因结构性变异的量和 缺失 或非缺失型HBA1和HBA2致病性变异的病理生理学有重要的临床意义。

HBA1和HBA2的表达是由一个位于α珠蛋白基因簇上游40 kb的区域(HS-40)所调控(图 2)。这个区域包含多个转录因子(NF-E2、GATA-1)的结合位点。HS-40缺失的结果导致α地中海贫血表型，尽管α珠蛋白基因的结构是完整的。

已发表的指南/共识

• ACOG Committee on Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 78: Hemoglobinopathies in pregnancy. Obstet Gynecol. 2007;109:229-37. [PubMed: 17197616]
  
• Fucharoen S, Viprakasit V. Hb H disease: clinical course and disease modifiers. Available online. 2009. Accessed 12-20-16.
• Taher A, Vichinsky E, Musallam K, Cappellini MD, Viprakasit V. Guidelines for the Management of Non Transfusion Dependent Thalassaemia. Weatherall D, ed. Thalassaemia International Federation. Available online. 2013. Accessed 12-21-16.

引述的文献

• Amid A, Chen S, Brien W, Kirby-Allen M, Odame I. Optimizing chronic transfusion therapy for survivors of hemoglobin Barts hydrops fetalis. Blood. 2016;127:1208-11. [PubMed: 26732098]
  
• Chui DH, Fucharoen S, Chan V. Hemoglobin H disease: not necessarily a benign disorder. Blood. 2003;101:791-800. [PubMed: 12393486]
  
• Chui DH, Waye JS. Hydrops fetalis caused by alpha-thalassemia: an emerging health care problem. Blood. 1998;91:2213-22. [PubMed: 9516118]
  
• Coelho A, Picanço I, Seuanes F, Seixas MT, Faustino P. Novel large deletions in the human alpha-globin gene cluster: Clarifying the HS-40 long-range regulatory role in the native chromosome environment. Blood Cells Mol Dis. 2010;45:147-53. [PubMed: 20580289]
  
• De Gobbi M, Viprakasit V, Hughes JR, Fisher C, Buckle VJ, Ayyub H, Gibbons RJ, Vernimmen D, Yoshinaga Y, de Jong P, Cheng JF, Rubin EM, Wood WG, Bowden D, Higgs DR. A regulatory SNP causes a human genetic disease by creating a new transcriptional promoter. Science. 2006;312:1215-7. [PubMed: 16728641]
  
• Fucharoen S, Viprakasit V. Hb H disease: clinical course and disease modifiers. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:26-34. [PubMed: 20008179]
  
• Galanello R, Aru B, Dessì C, Addis M, Paglietti E, Melis MA, Cocco S, Massa P, Giagu N, Barella S, Turco MP, Maccioni L, Cao A. HbH disease in Sardinia: molecular, hematological and clinical aspects. Acta Haematol. 1992;88:1-6. [PubMed: 1414154]
  
• Gibbons RJ, Pellagatti A, Garrick D, Wood WG, Malik N, Ayyub H, Langford C, Boultwood J, Wainscoat JS, Higgs DR. Identification of acquired somatic mutations in the gene encoding chromatin-remodeling factor ATRX in the alpha-thalassemia myelodysplasia syndrome (ATMDS). Nat Genet. 2003;34:446-9. [PubMed: 12858175]
  
• Gibson WT, Harvard C, Qiao Y, Somerville MJ, Lewis ME, Rajcan-Separovic E. Phenotype-genotype characterization of alpha-thalassemia mental retardation syndrome due to isolated monosomy of 16p13.3. Am J Med Genet A. 2008;146A:225-32. [PubMed: 18076105]
  
• Goh SH, Lee YT, Bhanu NV, Cam MC, Desper R, Martin BM, Moharram R, Gherman RB, Miller JL. A newly discovered human alpha-globin gene. Blood. 2005;106:1466-72. [PMC free article: PMC1895206] [PubMed: 15855277]
  
• Harteveld CL, Kriek M, Bijlsma EK, Erjavec Z, Balak D, Phylipsen M, Voskamp A, Capua E, White SJ, Giordano PC. Refinement of the genetic cause of ATR-16. Hum Genet. 2007;122:283-92. [PubMed: 17598130]
  
• Harteveld CL. State of the art and new developments in molecular diagnostics for hemoglobinopathies in multiethnic societies. Int J Lab Hematol. 2014;36:1-12. [PubMed: 23721114]
  
• Higgs DR. Molecular mechanisms of alpha thalassemia. In: Steinberg MH, Forget PG, Higgs DR, Nagel RL, eds. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2001:405-30.
• Higgs DR, Bowden DK. Clinical and laboratory features of the alpha-thalassemia syndromes. In: Steinberg MH, Forget PG, Higgs DR, Nagel RL, eds. Disorders of Hemoglobin: Genetics, Pathophysiology, and Clinical Management. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2001:431-69.
• Lehmann H, Carrell RW. Nomenclature of the alpha-thalassaemias. Lancet. 1984;1:552-3. [PubMed: 6199634]
  
• Lindor NM, Valdes MG, Wick M, Thibodeau SN, Jalal S. De novo 16p deletion: ATR-16 syndrome. Am J Med Genet. 1997;72:451-4. [PubMed: 9375730]
  
• Lorey F, Charoenkwan P, Witkowska HE, Lafferty J, Patterson M, Eng B, Waye JS, Finklestein JZ, Chui DH. Hb H hydrops foetalis syndrome: a case report and review of literature. Br J Haematol. 2001;115:72-8. [PubMed: 11722414]
  
• Musallam KM, Cappellini MD, Wood JC, Taher AT. Iron overload in non-transfusion-dependent thalassemia: a clinical perspective. Blood Rev. 2012;26 Suppl 1:S16-9. [PubMed: 22631036]
  
• Origa R, Sollaino MC, Giagu N, Barella S, Campus S, Mandas C, Bina P, Perseu L, Galanello R. Clinical and molecular analysis of haemoglobin H disease in Sardinia: haematological, obstetric and cardiac aspects in patients with different genotypes. Br J Haematol. 2007;136:326-32. [PubMed: 17129226]
  
• Pecker LH, Guerrera MF, Loechelt B, Massaro A, Abraham AA, Fasano RM, Meier ER. Homozygous α-thalassemia: Challenges surrounding early identification, treatment, and cure. Pediatr Blood Cancer. 2017;64:151-5. [PubMed: 27573913]
  
• Piel FB, Weatherall DJ. The α-thalassemias. N Engl J Med. 2014;371:1908-16. [PubMed: 25390741]
  
• Pressley L, Higgs DR, Aldridge B, Metaxatou-Mavromati A, Clegg JB, Weatherall DJ. Characterisation of a new alpha thalassemia 1 defect due to a partial deletion of the alpha globin gene complex. Nucleic Acids Res. 1980;8:4889-98. [PMC free article: PMC324266] [PubMed: 6255436]
  
• Sollaino MC, Paglietti ME, Loi D, Congiu R, Podda R, Galanello R. Homozygous deletion of the major alpha-globin regulatory element (MCS-R2) responsible for a severe case of hemoglobin H disease. Blood. 2010;116:2193-4. [PubMed: 20864588]
  
• Steensma DP, Gibbons RJ, Higgs DR. Acquired alpha-thalassemia in association with myelodysplastic syndrome and other hematologic malignancies. Blood. 2005;105:443-52. [PubMed: 15358626]
  
• Steensma DP, Higgs DR, Fisher CA, Gibbons RJ. Acquired somatic ATRX mutations in myelodysplastic syndrome associated with alpha thalassemia (ATMDS) convey a more severe hematologic phenotype than germline ATRX mutations. Blood. 2004a;103:2019-26. [PubMed: 14592816]
  
• Steensma DP, Viprakasit V, Hendrick A, Goff DK, Leach J, Gibbons RJ, Higgs DR. Deletion of the alpha-globin gene cluster as a cause of acquired alpha-thalassemia in myelodysplastic syndrome. Blood. 2004b;103:1518-20. [PubMed: 14576055]
  
• Taher AT, Porter J, Viprakasit V, Kattamis A, Chuncharunee S, Sutcharitchan P, Siritanaratkul N, Galanello R, Karakas Z, Lawniczek T, Ros J, Zhang Y, Habr D, Cappellini MD. Deferasirox reduces iron overload significantly in nontransfusion-dependent thalassemia: 1-year results from a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Blood. 2012;120:970-7. [PubMed: 22589472]
  
• Tufarelli C, Stanley JA, Garrick D, Sharpe JA, Ayyub H, Wood WG, Higgs DR. Transcription of antisense RNA leading to gene silencing and methylation as a novel cause of human genetic disease. Nat Genet. 2003;34:157-65. [PubMed: 12730694]
  
• Vaeusorn O, Fucharoen S, Ruangpiroj T, et al. Fetal pathology and maternal morbidity in hemoglobin Bart's hydrops fetalis: an analysis of 65 cases. Bangkok, Thailand: First International Conference on Thalassemia. 1985.
• Viprakasit V, Ayyub H, May A. Dinucleotide deletion in -alpha3.7 allele causes a severe form of alpha+ thalassemia. Eur J Haematol. 2003;71:133-6. [PubMed: 12890155]
  
• Wu MY, He Y, Yan JM, Li DZ. A novel selective deletion of the major α-globin regulatory element (MCS-R2) causing α-thalassemia. Br J Haematol. 2016 Feb 25; Epub ahead of print. [PubMed: 26915575]

作者介绍

Antonio Cao, MD (1929-2012)

Antonio Cao, MD, 意大利Cagliari大学儿科学教授，是世界著名的儿科学和遗传学专家。他以其在理解、诊断、预防和治疗地中海贫血方面的领导作用而闻名。除其他荣誉中，他还获得了美国人类遗传学学会颁发的艾伦奖(Allan Award，1993年)和斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院颁发的马塔·菲利普森儿科进步奖(Märta Philipson's Award，2000年)。曹教授对科学和新发现充满热情，直觉敏锐，要求高，极度地沉浸在他的研究中。我们在这一领域的所有人- -以及我们的病人- -都非常感谢他的工作，他的灵感将在今后的岁月继续指导我们。— Renzo Galanello, MD

Renzo Galanello, MD (1948-2013)

Renzo Galanello, MD,意大利Cagliari大学儿科教授是地中海贫血领域的国际公认专家，他为该领域撰写了数百篇论文。在Sardinia的地中海贫血防控项目中，他是导师Antonio Cao教授的得力助手。他定义了理论标准、流程图和为地中海贫血产前诊断而进行携带者筛查的实践。筛查的效果与改进产前诊断方法的发展密切相关，使Sardinia岛几乎根除了β-地中海贫血症，建立了一种疾病控制模式，并在世界许多其他国家得到采用。后来，在新型口腔螯合剂的临床验证和心脏铁超载的诊断评估方面，他是领先的科学家之一。Dr Galanello是国家和国际科学学会的成员、血液学杂志的编辑委员会成员，也是地中海贫血国际联合会的科学顾问，该联合会用以下纪念词表达了他的朋友和同事的悲痛心情：“Galanello教授，我们会非常想念您，但是您作为一名医生和一个人所留下的一切将永远不会被忘记，将会留在我们的书中，在文学作品中，在我们的脑海中，但最重要的是在我们的心中。”

参与的作者目录

Antonio Cao, MD; Consiglio Nazionale delle Ricerche (2005-2012)
Renzo Galanello, MD; Ospedale Regionale Microcitemie (2005-2013)
Paolo Moi, MD (2013-present)
Raffaella Origa, MD (2013-present)

编辑历史

• 29 December 2016 (sw) Comprehensive update posted live
• 21 November 2013 (me) Comprehensive update posted live
  
• 7 June 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 14 July 2008 (me) Comprehensive update posted live
• 1 November 2005 (me) Review posted to live Web site
• 3 January 2005 (rg) Original submission