临床特征.

ALK相关的成神经细胞肿瘤易感性表现为包括成神经细胞瘤、神经节成神经细胞瘤和神经节瘤在内的成神经细胞性肿瘤的患病风险增加。成神经细胞瘤恶性程度更高而神经节瘤是一种较为良性的肿瘤。根据组织学研究结果，神经节成神经细胞瘤可以表现为较高的恶性程度，类似成神经细胞瘤，也可以表现为良性，类似神经节瘤。来自10 个ALK相关成神经细胞性肿瘤易感家族的数据表明ALK相关成神经细胞肿瘤的总体外显率约为 57%，婴儿期发生神经母细胞肿瘤的风险最高并在童年后期减少.

诊断/检测.

通过对ALK基因是否存在明确或可能导致ALK蛋白酪氨酸激酶结构域活性改变的杂合的 胚系 致病性变异 突变可以判断是否为ALK相关成神经细胞肿瘤易感.

病程管理.

对症治疗: 对可能患有成神经细胞性肿瘤的儿童应由儿童肿瘤中心的儿童肿瘤专科医生进行评估和治疗。对存在胚系 ALK激酶基因致病性变异 的成神经细胞瘤和神经节成神经细胞瘤患儿采用标准的神经母细胞瘤治疗方案。神经节瘤可通过手术切除并且不需要进其他治疗

跟踪随访:

• 无症状儿童：常规体格检查、腹部超声检查、胸部 X 线检查和尿液儿茶酚胺代谢物水平（高香草酸和香草基扁桃酸）检测，从出生到六岁之间每三个月一次。六岁到十岁则每6个月检查一次，十岁以后可以停止检查。
• 成神经细胞肿瘤治疗完成后： 应按无临床症状的儿童相同方案进行跟踪随访，同样在十岁以后可以停止，这是因为患有ALK相关成神经细胞性肿瘤的儿童同时罹患其他原发性肿瘤的风险上升.

亲属风险评估: 对家系中可能存在相关风险的亲属进行评估是必要的，先证者同胞兄妹中不到10岁的儿童都需要接受相关评估，无论其在先症者确诊之前或之后出生。对于同样携带有ALK基因致病性变异的同胞兄妹进行早期诊断和治疗能够改善他们的生存质量，如果能在病变导致器质性损伤之前开始治疗，可能改变其临床结局。

遗传咨询.

ALK相关的成神经细胞性肿瘤易感性以常染色体显性遗传方式遗传，并具有较低的外显率。一些患有ALK相关成神经细胞性肿瘤易感性的个体受累的父母之一可能患有三种成神经细胞性肿瘤中的任何一种。新发突变胚系 亦有报道，但de novo 致病性变异 其比例未知。ALK相关的成神经细胞性肿瘤易感性携带者有50%可能将致病变异传递给下一代，但是，获得了致病性变异的子代发展成为成神经细胞性肿瘤的可能性未知。对于携带ALK基因突变的ALK相关的成神经细胞性肿瘤易感性家系，可以进行产前诊断指导生育​​​​​​​。

提示性发现

建议性发现有以下情况的个体应怀疑存在ALK相关的成神经细胞性肿瘤易感性:

• 成神经细胞性肿瘤，包括成神经细胞瘤、神经节成神经细胞瘤或神经瘤;
• 同时或陆续发现多个原发性成神经细胞肿瘤;
• 家系中一位或多位亲属患有这三种成神经细胞性肿瘤。请注意良性和恶性的肿瘤可以发生在同一个家族中.

目前还没有明确的临床指南或专家共识对成神经细胞肿瘤患者接受胚系 ALK基因变异检测进行规范.

在以下的一些情况，强烈或中等程度的推荐进行胚系 ALK基因突变检测 [Bourdeaut et al 2012, Brodeur et al 2017].

诊断建立

ALK相关成神经细胞瘤易感性的判定是通过先证者 检测ALK基因是否存在明确或可能导致ALK蛋白酪氨酸激酶结构域活性改变的杂合的 胚系 致病性变异 (见 Table 1).

分子遗传学检测可以对ALK单基因检测，也可以使用multigene panel进行检测 :

• 单基因 检测. ALK基因测序可以对导致酪氨酸激酶结构域的胚系 杂合的 突变进行分析，判断其是否为明确或可能导致功能改变的致病性变异.
  注意: ALK相关的成神经细胞性肿瘤易感性被认为是由于相关基因功能获得性导致的。目前还没有大片段基因缺失或 重复 导致的案例，也不推荐进行基因内片段缺失及重复的检测.
• 多基因panel（multigene panel） 包含ALK基因及其他相关或导致类似表型的基因 (见鉴别诊断) 的多基因同时检测，对于表型明确的疾病采用这种方案可以相对经济的确定致病变异；但这一方法很难解释一些意义不确定的变异对于表型的影响. 注意: (1) panel中包含的基因 数目和检测的敏感性在不同的实验室存在差异，且在某个实验室也并非固定. (2) 一些panel可能包含与本章内容无关的基因. (3) 在一些实验室，panel可能包括应临床医生要求而定制的基因及特定表型相关的分析方案. (4) panel检测及分析内容可能包括序列分析、deletion/duplication analysis（缺失及插入分析）及（或）一些与本检测无关的检测分析手段.
  其他多基因panel的介绍，请单击此处，临床医生需要使用相关panel的信息，可以从此处获得.

临床表现

ALK相关成神经细胞性肿瘤易感性的个体有发生一系列成神经细胞性肿瘤的风险，包括成神经细胞瘤、神经节成神经细胞瘤和神经节瘤。在这一系肿瘤中，，成神经细胞瘤为恶性的肿瘤，神经节瘤为良性肿瘤，三种肿瘤类型是根据组织病理学进行的分类，根据组织病理学的结果，神经节成神经细胞瘤可以表现为良性类似神经节瘤，也可以表现为恶性，类似成神经细胞瘤.

根据10个ALK相关易感性家系的数据表明，这一疾病外显率约为 57% [Eng 2008].最近的一项研究表明，45%-50% 的具有胚系 ALK 致病性变异 的个体最终将罹患成神经细胞性肿瘤[Brodeur et al 2017].

发生成神经细胞性肿瘤的风险在婴儿期最高，并在儿童时期的后期降低，98%的相关肿瘤发生于10岁以内[Brodeur et al 2017]. 存在相关家族史的ALK基因致病变异携带者通常会在更早期（患病年龄平均约为9个月）发展成为成神经细胞性肿瘤，而无相关家族史的携带者相对较晚(发病年龄为2-3岁)[Park et al 2008].

多发性原位瘤. 有相关家族性 肿瘤的个体发生多发性原发肿瘤的风险大于其在人群中的平均发生率[Mossé et al 2008, Park et al 2008]. 多发性的肿瘤可能是双侧肾上腺肿瘤或原发于交感神经节部位的多发性肾上腺外肿瘤，该肿瘤可能同时发生，也可能是先后出现[Bourdeaut et al 2012].

临床结局. 由于家族性成神经细胞性肿瘤相对少见，目前还没有具有统计学意义的长期生存结局可供参考，已经有报道对携带杂合的 胚系 ALK 致病性变异的成神经细胞性肿瘤患者的长期生存结局进行了研究[Carén et al 2008]，但由于缺乏前瞻性研究，携带有ALK基因致病变异的成神经细胞性肿瘤患者与不携带该变异的患者之间的生存差异尚不明确.

由于成神经细胞性肿瘤的临床结局在很大程度上取决于肿瘤的生物学特征和临床分期，因此成神经细胞性肿瘤患者的存活率可能更多地取决于肿瘤类型（成神经细胞瘤会有最差的结果）、肿瘤的分期及适当的医疗干预，而与是否存在胚系 ALK 基因致病性变异关系不明显[Park et al 2008]. 

基因-表型相关性

除了以下特殊的致病变异外，其他ALK基因的胚系致病性变异与成神经细胞性肿瘤的发生、类型及结局没有明显相关性[Azarova et al 2011].

• p.Arg1275Gln, 约占所有胚系 ALK 致病性变异 [Wood et al 2009]的45% ，可能导致较低的外显率 (40%).
• p.Gly1128Ala, 这是一个在某个大家系中发现的 胚系 ALK 致病性变异，可能导致较低的外显率，40% 的杂合子携带者在儿童时期发展为成神经细胞瘤 [Mossé et al 2008], 成人的杂合子携带者是健康的，也没有发现成神经细胞瘤以外的肿瘤发生.

外显率

胚系 ALK基因 致病性变异的总体外显率约为50%[Brodeur et al 2017]. 研究已经发现多个携带杂合的 致病性变异但无临床症状的成人[Mossé et al 2008, Bourdeaut et al 2012].在至少一个家庭中，携带有p.Arg1275Gln变异但表型正常的父亲有一个患有肿瘤且携带该变异的小孩[Mossé et al 2008].

参见 基因-表型相关性获得更多 外显率相关信息.

发病率

家族性成神经细胞性肿瘤占所有成神经细胞性肿瘤患者的大约 1%-2% [Weiss et al 2016]. 在这些家族性病例中，功能获得性的ALK基因性致病变异占75% [Ritenour et al 2018].

初步诊断后评估

对初步确定为ALK基因相关的成神经细胞性肿瘤的个体，需要对其疾病程度及后续的临床诊疗策略进行评估，建议如下:

• 体格检查以评估成神经细胞肿瘤的临床表现，例如腹部肿块、Horner 综合征和/或皮肤病变
• 胸部 X 光片和腹部超声检查，这是最常见的成神经细胞肿瘤发生位置
• 尿儿茶酚胺的测量，因为高香草酸和香草扁桃酸可能用于评估成神经细胞性肿瘤的发生
• 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问

对症治疗

患有成神经细胞性肿瘤（成神经细胞瘤、神经节成神经细胞瘤或神经节瘤）的儿童应该由儿科癌症中心的儿科肿瘤学家进行评估和治疗.

成神经细胞瘤及神经节成神经细胞瘤. 对于存在ALK胚系 致病性变异的成神经细胞性肿瘤患者的治疗，与无变异的患者相同，一些临床试验正在对复发性和难治性成神经细胞瘤和神经节成神经细胞瘤的患者进行ALK靶向治疗 (见正在研究的治疗方案).

成神经细胞瘤及神经节成神经细胞瘤的临床管理方案相当复杂 [Irwin & Park 2015]:

• 取决于受累的者的年龄、肿瘤分期和肿瘤的组织学特性，治疗可能包括观察或手术切除.
• 有转移扩散风险的肿瘤或已经转移的肿瘤需要化疗、放疗、干细胞移植或免疫治疗.

神经节瘤  通常通过手术切除去除,不需要进一步治疗.

随访监测

高危但无症状儿童. 对于存在家族性 成神经细胞瘤患者，包括那些携带胚系 ALK基因致病性变异的儿童，相关指南已经于 2017 年发表 [Brodeur et al 2017]。这些监测建议包括体格检查、腹部超声检查、胸部 X-射线检查，并测量尿儿茶酚胺代谢物水平（高香草酸和香草扁桃酸）:

• 出生到6岁. 每3个月进行一次检查
• 6到10岁. 每6个月一次检查

10 岁以后无需进行定期检查.

成神经细胞瘤临床治愈后的儿童, 仍然按照上述无症状者的监测方案直到10岁，这是由于ALK相关成神经性细胞肿瘤易感的儿童有发生其他原发肿瘤的风险.

需要谨慎使用的药物或治疗方案

目前没有证据表明ALK相关成神经性细胞肿瘤易感患者对化疗药物或放射疗法的敏感性增加，因此，这些患者的肿瘤治疗方案与一般人群相同.

亲属风险评估

先证者不到10岁的同胞无论出生于先证者被明确诊断的之前或之后，均应该进行ALK基因变异检测，如果被发现同样携带相关ALK致病性变异，需要尽早进行成神经细胞肿瘤的排查并及早干预，如果治疗能在成神经细胞性肿瘤的早期开始，可能会改善患者的生活质量并影响最终临床结局(如果治疗在肿瘤造成器官终末损伤之前开始).

注意: 所有成神经细胞性肿瘤患者的同胞患这种疾病几率相对普通人群明显升高，标准化发病率为普通人群的9.7 倍 [Mossé et al 2008]. 风险提高的部分原因可能是由于患有有成神经细胞性肿瘤的儿童携带了胚系ALK基因致病变异.

对有风险的亲属需要进行遗传咨询,请参阅遗传咨询 章节.

正在研究的治疗方案

几项针对 ALK 酪氨酸激酶结构域 的小分子靶向抑制剂的早期临床试验已在患有ALK相关的成神经细胞瘤的人群中完成。此外，还有几项试验正在进行中，这些药物在治疗ALK基因相关的成神经细胞性肿瘤中的作用尚待阐明。目前，已经有儿童肿瘤协作组III期临床实验正在进行ALK激酶靶向抑制剂克唑替尼用于高危型成神经细胞性肿瘤并存在体细胞ALK基因变异的患者的一线治疗测试方案.

需要相关临床实验的更多信息，可以到ClinicalTrials.gov 及 EU Clinical Trials Register 查询美国和欧洲的相关临床实验.

遗传方式

ALK相关成神经性细胞肿瘤易感性是常染色体显性遗传.

家族成员的风险

先证者父母

• 一些被诊断为ALK相关成神经细胞性肿瘤易感的个体遗传了来自其杂合的父母的了ALK基因致病性变异.
  • 由于这种变异的低外显率, 父母可能仅携带胚系 ALK 基因致病性变异而没有发展为成神经细胞性肿瘤(成神经细胞瘤、神经节瘤或神经节成神经细胞瘤) [Janoueix-Lerosey et al 2008, Mossé et al 2008].
  • 迄今为止，除了成神经细胞瘤、神经节瘤或神经节成神经细胞瘤之外，没有其他类型的肿瘤被认为与 胚系 ALK激酶激活性变异有关，也没有关于携带有这种 杂合的 突变的患病儿童父母是否存在肿瘤易感的报道.
• 已经有报道，一些被诊断为ALK相关成神经细胞性肿瘤易感的个体可能是由于de novo 胚系ALK激酶激活性致病性变异导致，但其比例未知.
• 建议对先证者的父母进行分子遗传学检测，即使先证者看起来更像由于de novo 胚系的ALK基因致病性变异导致.
• 如果在先证者中发现的胚系ALK基因致病性变异不能在父母一方的血液白细胞DNA中检出，可能先症者是de novo 突变，也可能是由于父母存在胚系嵌合现象。虽然理论上可能,但目前没有发现从具有胚系嵌合的父母那里遗传了致病性变异的病例.
• 确诊为ALK相关成神经细胞性肿瘤易感的患者可能并无家族史，这可能是由于较低的外显率，或者家系成员没有被准确诊断。因此，除非分子遗传学检测 已证实先证者父母双方均未在该基因中鉴定出胚系 ALK基因致病性变异，否则不能认为是阴性的家族史.

先证者同胞. 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传学状态:

• 如果先证者 的父母携带有胚系 ALK基因致病性变异或者是受累的患者，那么先症者同胞有50%的几率遗传到这一变异，但遗传到这一变异的同胞的是否会发展为成神经细胞性肿瘤的可能性尚不确定，但可能有 45%-50% 的几率患病.
• 如果在先证者中发现的胚系ALK基因致病性变异不能在父母一方的血液白细胞DNA中检出，先症者同胞的再发风险估计为 1%，这是由于父母存在胚系嵌合 现象的可能[Rahbari et al 2016].
• 先证者父母的ALK基因变异情况未知，但没有临床症状，先症者的同胞罹患这种疾病的可能性依然较高，这可能由于其杂合的父母由于此变异较低的外显率而没有发展为患者，也可能是由于理论上其父母有可能存在胚系嵌合.

先证者子女

• ALK相关成神经细胞性肿瘤易感的患者有50% 的机会将自身携带的致病性变异等位基因传递给其子女.
• 遗传有致病性变异等位基因的后代患成神经细胞性肿瘤的可能性未知，尽管这一致病变异的外显率相对较高 (57%) [Eng 2008],另外，相对普通人群,他们可能罹患成神经母细胞性肿瘤的可能性也较高.

家族中其他成员. 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果其父母是受累的相关肿瘤患者或存在胚系ALK基因致病性变异, 那么他们的家庭成员可能有较高的成神经细胞瘤或其他肿瘤的风险.

其他遗传咨询中的注意事项

需要评估患者亲属的相关风险，请参阅亲属病程管理、亲属风险评估 章节.

家族中出现 de novo 致病性变异的患者. 家系中先证者是由于新发突变致病的情况，当先证者的父母都没有检测出符合常染色体显性遗传变异也没有相关临床症状，则先症者的变异可能是新发突变。然而需要考虑非生物学父亲 或母亲（如辅助生殖的可能）和未公开的收养.

无症状亲属的检查 家系中无症状但可能存在风险的亲属，无症状的亲属进行分子遗传学检测可以确定其是否携带该家族中特定胚系ALK基因 致病性变异，然而即使携带有该特定变异，只能认为其对ALK相关成神经细胞性肿瘤易感，而无法对其是否会发展成相关肿瘤进行明确判断.

生育规划

• 应该在计划怀孕之前就进行疾病风险及prenatal testing (产前诊断)的遗传咨询.
• 对于尚未生育的年轻人，如果是受累的患者或携带有胚系 ALK基因致病性变异，应该对其生育风险及生育方案提供遗传咨询.

DNA 样本库 存储DNA样本是通常从血液白细胞中提取DNA以备将来使用，因为检测方法和我们对基因变异及疾病的理解很可能会在未来出现进步，应考虑存储相关受累的个体的DNA .

产前诊断及植入前诊断

如果在一个受累的家庭成员中鉴定出胚系ALK基因致病性变异，可以对家族成员的进行prenatal testing(产前诊断)或者preimplantation genetic testing (植入前基因诊断).

注意: 分子遗传学检测可以确定其是否携带该家族中特定ALK基因致病性变异，然而即使携带有该特定变异，只能认为其携带胚系ALK致病性变异相关成神经细胞性肿瘤易感，而无法对其是否会发展成相关肿瘤进行明确判断.

医疗专业人员和家庭成员对产前检测，特别是如果该检测被认为是为了明确是否终止妊娠，都可能会存在多种看法，虽然大多数中心会考虑将有关 prenatal testing(产前诊断)的决定由父母确认，但讨论这些问题是有意义的.

分子病理

ALK基因在成神经细胞瘤的发病机制可能起到原癌基因的作用[Chen et al 2008, George et al 2008, Janoueix-Lerosey et al 2008, Mossé et al 2008]. ALK基因在肿瘤细胞中出现的基因重排 .变异可能导致ALK激酶持续性激活而促使肿瘤恶性转化，如非小细胞肺癌中的ALK/EML4融合基因及间变性大细胞淋巴瘤中的ALK/NPM1 融合基因[Palmer et al 2009].

在ALK基因相关的成神经细胞性肿瘤中，目前发现的胚系突变和体细胞突变都只在发生于ALK 酪氨酸激酶结构域内，这些致病变异导致ALK蛋白持续磷酸化而激活。在一些散发性成神经细胞瘤中发现，ALK基因所在的染色体2p23区域出现扩增提示肿瘤的不良生物学特性及预后不佳.

基因结构.ALK基因包含 29 个编码外显子。有关基因和蛋白质信息的详细信息，请参阅Table A.

致病性变异. ALK基因的致病性变异绝大多数（91％）位于激酶 结构域 [Chen et al 2008]. ALK基因酪氨酸激酶域中的错义变异可能导致ALK基因相关的成神经细胞性肿瘤易感[Mossé et al 2008].

ALK基因的p.Arg1275Gln变异，是最常见的 胚系 致病性变异, 大约占所有致病性变异的45%[Wood et al 2009]; 它也是最常见的体细胞致病性变异.Table 3.

正常基因产物.ALK基因编码一个包括 1,620 个氨基酸的蛋白质，它是一种单链受体酪氨酸激酶；其正常功能未知[Mossé et al 2008]. 基因表达仅限于中央和外周神经系统分化过程，可能在调节神经元分化过程起到一定作用.

异常基因产物. ALK基因酪氨酸激酶结构域中的致病性变异可能导致蛋白持续的磷酸化而激活[Mossé et al 2008]并可能与肿瘤的发生相关 [Mossé et al 2008]. 携带有ALK基因致病性变异或存在ALK基因扩增的成神经细胞瘤细胞系可以观察到ALK激酶的自磷酸化及其下游基因的激活，提示这两种变异的情况下ALK激酶都可能在肿瘤发生发展中起到促进作用[Janoueix-Lerosey et al 2008, Mossé et al 2008]. 异常的ALK基因状态与肿瘤的发展相关，变异的细胞系在体外实验中出现软琼脂克隆形成阳性，裸鼠肿瘤快速发生，使用干扰ALK基因的 小RNA转染细胞会加快凋亡的发生[Chen et al 2008, George et al 2008, Park et al 2008].

癌症和良性肿瘤

ALK融合蛋白在多种肿瘤细胞中均有发现，在这些肿瘤中，ALK基因所处的染色体2p23位点出现的染色体 易位是导致ALK基因异常的原因。但是只有成神经细胞性肿瘤的患者可同时出现ALK基因的体细胞突变和胚系突变.

融合蛋白

• 间变性大细胞淋巴瘤具有特征性的2号和5号染色体易位，涉及ALK和NPM1基因(编码核磷蛋白)称为 ALK/NPM1 [Morris et al 1994].
• 在一些非小细胞肺癌患者的肿瘤组织中可以发现ALK/EML4融合基因，这些患者都不会出现EGFR基因的致病性变异 [Soda et al 2007].
• ALK融合蛋白在炎性肌纤维母细胞肿瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和食道鳞状细胞癌等肿瘤中也有发现 [Palmer et al 2009].

体细胞ALK基因致病变异. 大约有6%-12%的成神经细胞瘤患者的肿瘤组织中可以发现ALK基因致病变异[Santani A & Maris J, personal communication]. 正常ALK被破坏可能在成神经细胞性肿瘤的发病中起到关键作用。此外，如果患者在肿瘤组织中发现存在ALK基因致病性变异或者拷贝数增加（如> 10个拷贝的ALK基因 ），那么他们的预后相对于具有相似临床特点但ALK基因正常的患者更差[Chen et al 2008; Mossé et al 2008; Mossé et al 2013; Santani A & Maris J, personal communication].

临床前研究数据表明，肿瘤对克唑替尼的反应性可能取决于其是否存在特异性的体细胞ALK基因致病性变异. 具体而言，具有p.Phe1174Leu、p.Gly1128Ala、p.Met1166Arg、p.Phe1245Cys、p.Phe1245Val 和p.Tyr1278Ser 的体细胞ALK变异对于克唑替尼耐药，而 p.Ile1170Asn、p.Ile1170Ser、p.Ile1171Asn、p.Leu1196Met 和 p.Arg1275Gln 突变对克唑替尼敏感，而p.Arg1192Pro变异则中等敏感 [Mossé et al 2013]. 针对成神经细胞瘤的 II 期和 III 期临床试验将对所有参加试验的个体进行ALK基因的分子遗传学检测.

这些结论也已在其他研究中得到证实。例如，人成神经细胞瘤培养的细胞系如果存在 p.Arg1275Gln突变蛋白，这是ALK相关的成神经细胞瘤中最常见的异常蛋白 [Azarova et al 2011], 那么该细胞系对PF-02341066小分子ALK抑制剂的敏感性比出现 p.Phe1174Leu 突变蛋白或不含ALK 突变细胞系要高[Wood et al 2009]. 细胞系如果出现高度扩增的ALK 基因（无ALK序列变异），那么该细胞系对肿瘤抑制药物最为敏感[Wood et al 2009].

大约有30%的散发性成神经细胞瘤同时存在ALK基因p.Phe1174Leu变异和MYCN基因扩增两种体细胞致病性变异 [Carpenter & Mossé 2012].同时存在这两种体细胞变异的患者预后相对于只有MYCN基因扩增的个体预后更差 [Azarova et al 2011].

已经发表的临床指南或相关共识

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正文引用文献

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作者

Emily G Greengard, MD (2015-现在)
Rebecca H Johnson, MD; Seattle Children's Hospital (2009-2015)
Julie R Park, MD (2009-现在)

修改记录

• 17/1/ 2019 (sw) 全文修正
• 9/4/2015 (me) 全文修正
• 9/5/2013 (cd) 修改: ALK 临床序列分析
• 27/9/2012 (me) 全文修正
• 5/1/2010 (me) 修正
• 14/8/2009 (rhj) 原始文件提交