临床特征.

ADCY5-相关运动障碍的特征是婴儿至青春期晚期发作的阵发性舞蹈症、肌阵挛，和/或涉及四肢、颈部和脸部的肌张力障碍。这种症状会因焦虑而加剧（并非因为惊吓，咖啡因或酒精导致）。还可以存在涉及眶周和/或口周肌肉的面部“抽搐”（以前认为是肌肉颤搐）。在严重受累的婴儿中可能存在张力减退和运动发展指标的延迟。运动障碍可以是静止的或缓慢进展的，在中年时候趋于稳定。患者的智力和寿命一般是正常的。

诊断/检测.

可以通过检测先证者ADCY5基因中的致病性变异来确诊该病症，先证者往往具有多动性运动障碍且不存在结构性脑部畸形。

管理.

对症治疗：有意思的是，药物对抑制症状的减轻作用有差异。治疗方案应由专科医生确定，需要考虑潜在的风险/益处、其他医疗条件、过敏和潜在的药物间相互作用。对药物的反应难以评估，因为一些患者存在长期（持续数周）的运动障碍减轻。

预防继发性并发症：物理和专业治疗可能有助于保持患者的活动能力和生理功能。

监测：每年重新评估患者情况（如果进行药物试验，则评估频率应该增大），以记录疾病进展并确定是否需要其他干预措施。

需要避免的因素/情况：已知的触发因素（焦虑和压力）和可能的触发因素（并发疾病，长期不活动，疲劳和兴奋）。

妊娠管理：应与受累的育龄妇女讨论用于治疗运动障碍的药物的潜在致畸作用，这些讨论最好是在怀孕前。

遗传咨询.

ADCY5相关的运动障碍以常染色体显性遗传方式遗传。据报道有新发变异。患者的每个孩子有50％的概率遗传ADCY5 致病变异。如果已在受累的家庭成员中发现ADCY5致病变异，则可以对风险增加的妊娠进行产前检测 。

提示性表征

对于以下患者，应怀疑诊断为ADCY5相关的运动障碍:

• 婴儿至青春期晚期发作的阵发性舞蹈症，肌阵挛和/或肌张力障碍运动，涉及四肢，颈部和/或面部;
• 没有脑部MRI检查结构异常的证据.

建立诊断

在没有结构性脑部异常且具有多动性运动障碍的先证者中建立了与ADCY5相关的运动障碍的诊断，并且通过检测ADCY5中的致病变异来证实（参见表1）.

分子遗传学检测方法如下:

• ADCY5测序。到目前为止，尚未报道与运动障碍相关的ADCY5缺失或重复。迄今为止，只有15名代表散发病例（即一个家庭中单独病例）病例和5个家庭的成员已被证实患有与ADCY5相关的运动障碍（见表2）。
• 表型靶向检测 使用包含ADCY5和其他感兴趣基因的多基因panel（参见鉴别诊断）。注意：包含的基因数量和检测方法因实验室和时间而异 (see Differential Diagnosis)。Table 1.

临床特征

迄今为止，只有15名单发的（即一个家庭中单独病例）病例和7个家庭的成员已被证实患有与ADCY5相关的运动障碍[Chen et al 2011; Chen et al 2014; YZ Chen, personal observation]。因此，这种疾病的表型谱仍在阐明当中。迄今为止，明确诊断的患者具有重叠但不相同的临床表现和宽泛的临床症状。

神经系统临床表现. 迄今为止，所有报道的受累的个体都具有如下特征：影响四肢、面部和/或颈部的舞蹈症，肌阵挛和/或肌张力障碍运动的发作。通常，运动障碍首先出现在婴儿期，儿童期或青春期早期（范围：新生儿期至19岁） [Fernandez et al 2001].

表现较轻的患者，涉及面部和远端肢体（尽管影响功能最小）的运动障碍使得患者社交能力差。一些患者可能被描述为“过于笨拙”。

表现较轻的患者，涉及面部和远端肢体（尽管影响功能最小）的运动障碍使得患者社交能力差。一些患者可能被描述为“过于笨拙”。

患者的反常行为在其清醒的时候会持续发作，并且有研究注意到在在受累的个体睡眠期间依然会发作，尤其是在婴儿期。有人也发现一些患者中有严重的睡眠中断运动[Chen et al 2014; YZ Chen, personal observation; Chen et al 2015]，其发生在睡眠的N2和N3阶段，但与病人的癫样放电无关 [Chen et al 2014]。

一个奇怪的特征是，在一些个体中可以观察到长期的症状缓解（几天到几周）。

这种发作常常因焦虑而加剧（并非由于惊吓、咖啡因或酒精等因素引发）。有报告显示，患者在早上或累了时，病症发作会更频繁。一名女患者报告说，她的舞蹈症是由于被迫的不活动（例如，在公路旅行期间）引起的，并且通常可以通过自愿运动来缓解。

还存在涉及眶周和/或口周肌肉的面部“抽搐”（以前认为是肌肉颤搐）。一个患者发现有肢体肌肉抽搐 [Fernandez et al 2001].

在一些受累的婴儿中可能存在肌张力减退和运动发育落后。

有报道显示，在一些患者中还存在构音障碍和张力减退 [Chen et al 2014, Chen et al 2015, Mencacci et al 2015].

随着时间推移，个体之间和同一个体之间的神经系统检查结果，可能存在较大的差异。结果可能会如下：

• 混合运动障碍，可能包括通常影响手和/或脚的突出的舞蹈动作，通常表现为钢琴演奏动作；
• 肌阵挛和肌张力障碍运动;
• 非肌肉面部抽搐，下肢反射亢进，间歇性头部或肢体震颤N [Chen et al 2014];
• 轴性张力减退伴肢体和轴向无力，包括严重的颈部无力 [Chen et al 2014; Chen et al 2015; YZ Chen, personal observation].

由于环境各不相同。在大多数情况下，运动障碍是静态的或缓慢进展的，严重程度和频率逐渐增加。在一些病例中，从发病开始，舞蹈症逐渐稳定，阵发性更少[Mencacci et al 2015]。总体趋势是运动障碍在中年早期稳定，此时它们可能会有所改善。

具有ADCY5相关运动障碍的个体的智力和寿命是正常的。

心脏并发症.Chen et al [2011] rChen等[2011]报道，在一个患有ADCY5相关运动障碍的家庭，有5个家庭成员也患有充血性心力衰竭。因为ADCY5编码在纹状体和心肌中高度表达的特异性腺苷酸环化酶 [Matsuoka et al 1997]，这些观察结果表明ADCY5变异可能有助于心脏病理学研究 ; 需要进一步研究已明确。

研究

• 针肌电图（EMG）两名患有面部肌肉抽搐的个体的针肌电图（EMG）最初揭示了被认为是肌肉颤搐的症状（见注释） [Fernandez et al 2001]; 然而，随后在同一个体中进行的肌电图研究表明，中心驱动的不规则肌肉运动也在其他肌肉中观察到，包括眼轮匝肌，舌头，额肌和背侧肌间肌。肌电图上未发现纤维化，肌束震颤，肌肉颤搐或肌强直。
  注意：颤搐的临床特征是皮下肌肉的局部、细微、波纹运动; 它可以通过EMG更精确地区别于其他无意识肌肉运动。
• 神经影像. 所有报告的受累的个体的脑部MRI均正常。
  一名患者的SPECT显像显示颞叶，右侧基底神经节和右小脑半球出现非特异性轻微低灌注 [Chen et al 2014].

病理生理学

神经功能障碍和运动障碍的潜在机制尚未明确界定。在ADCY5相关的运动障碍中，腺苷酸环化酶V中的变化显示出细胞内cAMP增加，这可在细胞水平上产生大量的效应[Chen et al 2014]。

基因型 - 表型相关性

目前，接受检测的患者和家系数量太少，无法根据基因型对表型特征进行可靠的预测 (Table 2).

报道了确诊的ADCY5致病变异的其他病例Chen et al [2015].

值得注意的是，新发变异的两个单发的病例比遗传自父母致病的病例表型更为严重 [Chen et al 2014].

在成年期间有显着改善的一个病例被证明是p.Met1029Lys变异[Chen et al 2015]的嵌合体。第二个被认为是p.Arg418Trp的嵌合体，表现出明显更轻微的表型特征：面部抽搐较少，舞蹈症更轻微，没有构音障碍 [Mencacci et al 2015]

外显率

在这些较少的ADCY5运动障碍病例中，男性和女性的外显率均为100％。

命名

与ADCY5相关的运动障碍以前被描述为:

• 家族性（“良性”）舞蹈病的变种 [Bird et al 1976, Bird & Hall 1978]。虽然术语“良性”用于区分运动障碍与进行性神经退行性舞蹈病形式如亨廷顿病，但ADCY5相关的运动障碍可能是致残的，在某些情况下是进行性的，因而应该避免使用“良性遗传性舞蹈病” 。
• “家族性运动障碍面部肌肉萎缩症”因为突出的面部抽搐最初被认为是肌无力（见临床说明）; 然而，最近EMG对受累的个体研究表明，这些抽搐不是肌无力。

YT- ADCY5可能是一个合适的名称，因为肌张力障碍通常是一个突出的特征 [Marras et al 2012].

流行病学

目前还没有关于ADCY5相关运动障碍患病率的数据。

迄今为止，已在三个独立的家系中发现ADCY5致病变异，每个家系都有三代或更多代受累的个体（第1个家系有18个患者，第2个家系有11个患者，第3个家庭中有4个患者）和4个更小的家系。已经在两个单发病例中鉴定了ADCY5致病变异（即，在家族中单次出现） [Bird et al 1976, Fernandez et al 2001, Chen et al 2014, Chen et al 2015].

与ADCY5相关的运动障碍尚未充分了解。

初步诊断后的评估

为明确ADCY5相关运动障碍的患者的疾病程度，建议进行如下评估：

• 神经系统咨询，特别注意记录神经系统检查的结果，以及对药物是否有反应。
• 考虑心脏评估，因为心肌病可能是ADCY5相关运动障碍的表现[Chen et al 2011]
• 社会服务咨询（取决于发作的严重程度），因为疾病严重程度可能使某些患者有资格获得残疾或社会保障福利。
• 临床遗传学咨询。

临床治疗

药物治疗的效果在抑制症状存在差异。治疗试验应由专科医生确定，需要考虑考虑潜在的风险/益处，其他医疗手段，过敏和潜在的药物间相互作用。对于药物的反应难以在个体中评估，因为一些患者的运动障碍的缓解过程会持续较长时间（数周）。

• 乙酰唑胺，会诱导轻度碱中毒，此前已被证实可改善运动障碍 [Chen et al 2015]。对一个患者进行15mg / kg /天用药，运动障碍的发作在一段时间内得到了完全缓解，但没有持续的太久 [Fernandez et al 2001]。
• 丙醇，用于在其他疾病（包括特发性震颤，阵发性运动诱发性运动障碍和1型偶发性共济失调）中抑制运动障碍，也发现在ADCY5相关的运动障碍中具有不同程度成功的效果。
• 左已拉西坦，是一种抗惊厥药，有助于降低患者的不定运动的严重程度 [T Bird, personal observation; J Friedman, personal observation]。
• 四苯奎嗪，用作其他多动障碍的对症治疗，发现改善了两名患者的症状 [Mencacci et al 2015; FM Hisama, personal observation].
• 苯二氮卓类药物，被用于其他多动障碍症状的对症治疗，发现与ADCY5相关运动障碍的可变改善有关 [J Friedman, personal observation]。
• 三己基哌啶，用于治疗帕金森病的抗毒蕈碱化合物，当与丁苯那嗪配合使用时，观察到一名患者的运动障碍发作的强度和频率降低an antimuscarinic compound used in treating Parkinson disease, was observed to decrease the intensity and frequency of episodes of dyskinesia in one patient, when paired with tetrabenazine [Mencacci et al 2015].

值得注意的是，在给患者使用扑米酮，氯氮卓，阿米替林，三氟拉嗪，三己基哌啶，维生素C，辅酶Q 10，卡马西平和丙戊酸后，几乎没有观察到症状有所改善。

压力管理。在受累的个体中始终观察到的唯一恶化因素来自是焦虑和对典型生活压力暴露的存在。需要进一步调查以确定压力管理技术或压力活动的限制是否可以减少运动障碍发作的次数和频率。

预防继发性并发症

物理和职业治疗可以帮助患者保持活动能力和运动功能。

监测

目前还没有公开的监测指南。大多数病人年度重新评估是在神经内科诊所和/或临床遗传学诊所（如果在进行药物试验正在开展，评估则更频繁），记录疾病进展和确定其他干预措施是必要的。

需要避免的情况

所有患者均报告焦虑和压力会使疾病恶化。

不常发现的触发因素包括并发疾病，长期不活动，疲劳和兴奋。

亲属风险评估

有关遗传咨询 目的检测有风险亲属的相关问题，请参阅遗传咨询。

孕期管理

应该与受累的育龄妇女讨论用于治疗与ADCY5相关的运动障碍的药物的潜在致畸作用，理想情况是在孕前进行。

还在调研阶段的疗法

在ClinicalTrials.gov 中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。

遗传模式

ADCY5-相关的运动障碍为常染色体显性遗传方式遗传。

家属风险评估

先证者的父母

• 确诊为ADCY5 -相关运动障碍的个体，有一个受累的父母。
• 先证者ADCY5 -相关的运动障碍可能为新发变异导致 [ Chen等人2014 ]。由于分子遗传学的数据不足，目前尚不知道由新发变异引起的ADCY5相关运动障碍的比例。当具有常染色体显性遗传的先证者的父母都没有ADCY5致病性变异或该病症的临床证据时，致病变异可能是新发变异。
• 如果先证者中发现的ADCY5 致病性变异不能在任一亲本的白细胞DNA中检测到，则两种可能的解释：亲本有胚系嵌合，或者先证者为新发致病。虽然没有报道胚系嵌合现象，但仍有可能发生。
• 评估具有明显的新发变异先证者父母的建议包括详细的临床信息和家族史，如果在先证者中已经鉴定出致病变异，则需对父母双方进行分子遗传学检测。
• 诊断患有与ADCY5相关的运动障碍的一些患者的家族史可能看起来是阴性的，因为未能识别家族成员中的病症，或者在受累父母中轻度/晚期发病。因此，除非对先证者的父母进行了适当的评估（例如序列分析），否则无法确认明显的阴性家族史。
  注意：如果父母是首先发生致病性变异的受累个体，他/她可能存在体细胞嵌合，受到的影响会比较轻微/最小。

先证者的兄弟姐妹。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果家长的先证者是受累的个体，或具有ADCY5 致病性变异受累，先证者的同胞的风险是50％。
• 当父母在无临床表现，先证者的同胞的风险可能会很低。
• 如果先证者中发现的ADCY5 致病性变异不能在任何一方的白细胞DNA中检测到，则对同胞的风险较低但大于一般人群的风险，因为父母可能存在胚系嵌合现象导致一个受累的后代。

先证者的后代。具有ADCY5相关运动障碍的个体的每个孩子具有50％的遗传致病性变异机会。

其他家系成员。 其他家庭成员面临的风险取决于先证者父母的情况。如果父母是受累的，他或她的家人可能会存在风险。

相关的遗传咨询

对有风险的无症状成年家庭成员进行预测性检测需要事先确定家族中的致病性变异。

具有明显的新发致病性变异家庭的注意事项。当具有常染色体显性病症的先证者的父母都没有ADCY5致病变异或该病症的临床证据时，先证者可能为新发变异。但是，也需要考虑可能存在的非医学解释，包括非生物学父亲或（例如辅助生殖）或未公开收养。

家庭遗传咨询方案

• 确定遗传风险和产前检测可行性的最佳时间是在怀孕前。
• 有必要向先证者或有风险或者受累的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生育选择的潜在风险的讨论）。

DNA样本保存是以备日后使用而做的DNA的储备（通常从白细胞中提取）。因为检测方法和我们对基因、基因变异以及疾病的理解可能会在未来有所改善，所以考虑对受累的个体推荐存储DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

如果家系成员有确诊ADCY5 致病性变异，ADCY5 -相关运动障碍受累的家庭可以行植入前遗传学诊断。

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修订记录

• 17 December 2015 (fh) Revision: addition of data from Chen et al [2015] and Mencacci et al [2015]
• 18 December 2014 (me) Review posted live
• 29 August 2014 (fh) Original submission