【初稿】 Epidermolysis Bullosa Simplex

Epidermolysis Bullosa Simplex

单纯性大疱性表皮松解症
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, PhD and , MD.

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翻译者：王萍,金润铭

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2022-02-05 11:13:00.

简介


临床特征。大疱性表皮松解症（EBS）的特征是皮肤（在某些情况下包括粘膜上皮） 脆弱 ，轻微的机械创伤引起的无疤痕的水泡和侵蚀。当前的大疱表皮松解症（EB）的分类包括两种主要类型和17种次要类型。所有这些在超微结构水平上均具有真皮-表皮交界处起泡的共同特征。 此GeneReview重点四种EBS类型是：

  • 局限型单纯型大疱性表皮松解症（  Weber-Cockayne型）
  • 全身性单纯型大疱性表皮松解症 ( Koebner型) 
  • 斑驳色素型单纯型大疱性表皮松解症（EBS-MP）
  • 重型大疱性表皮松解症 （Dowling-Meara型）

这些亚型的表型范围从相对温和的手脚水疱到广泛的水疱， 可能是致命的。

  • 在局限型单纯型大疱性表皮松解症中，出生时很少出现水疱或水疱很少，大约在18个月大时可能会出现膝盖和小腿爬行或脚上的水泡；有些人在青春期或成年早期就表现出这种疾病。水疱通常局限于手和脚，但如果创伤严重，可能会发生在任何地方。
  • 在全身性单纯型大疱表皮松解症，水疱可能在出生时出现或在生命的最初几个月内发展。与局限型相比，范围更广，但通常比重型要轻。
  • 在EBS-斑驳色素型中，皮肤脆弱性在出生时就很明显，并且与重型在临床上没有区别。随着时间的流逝，在躯干和四肢逐渐出现渐进的褐色色素沉着，并有色素沉着的斑点，成人时期色素沉着逐渐消失。可能发生局灶性掌和足底角化过度。
  • 在EBS-重型中，发病通常是在出生时 。家庭之间和家庭内部的严重程度差异很大。典型的广泛性和严重性水疱和/或多团小水疱，出血性水疱是常见的，儿童中期至晚期改善。手掌和脚掌进行性过度角化症始于童年，可能是成年后主要不适。指甲营养不良和粟丘疹很常见。色素沉着过度和色素减退均可发生。  粘膜受累可能会干扰喂养，尤其是在新生儿和婴儿中。水泡可能严重到导致新生儿或婴儿死亡。


诊断/检测   在中，通过EXPH5或TGM5中的 或KRT5或KRT14中的 （很少双等位基因）致病性变异，可以对大疱表皮松解症（EBS）进行诊断。检测;可以考虑使用免疫荧光显微镜和透射电子显微镜对皮肤活检进行检查，但在诊断EBS方面可能存在局限性。

管理   表型治疗：支持护理以保护皮肤免于起泡；使用敷料不会进一步损害皮肤，并会促进开放性伤口的愈合。刺破并吸干新的水泡。敷料包括三层：主要的非粘附性接触层； 第二层提供稳定性，增加填充并吸收排水；以及具有弹性的第三层。

预防主要症状：在手掌和脚底使用氯化铝（20％）可以减少某些EBS患者的水疱形成。赛庚啶（Periactin®），四环素，红霉素或肉毒杆菌毒素可减少某些人的水疱。掌足底角化过度的角质层分离剂和软化剂可防止组织增厚和破裂。

预防继发并发症：监测伤口感染；用局部和/或全身性抗生素或含银敷料或凝胶进行治疗可能会有帮助。患有EBS口腔表现的婴幼儿可能需要营养支持和喂养疗法。严重受累的婴儿的体液和电解质问题的管理。合适的鞋类和物理疗法可以使因水泡和角化过度而难以行走的儿童保持步行。

监视：用于感染和适当的伤口愈合。

应避免的药剂/情况：过热可能加剧水泡和感染。避免穿着不良或质地粗糙的衣服/鞋类以及对皮肤造成伤害的活动。避免使用普通医用胶带或创可贴®。

遗传咨询。由EXPH5或TGM5中的致病变异引起的EBS以的方式遗传。由KRT5或KRT14的致病变异引起的EBS通常以 的方式遗传，但在罕见的家族（特别是具有 的家族）中，可以常染色体隐性遗传。

如果已知该家族中的 ，则可以对有风险的家庭成员进行分子遗传学检测，也可以对高危妊娠进行产前检测。

GeneReview 范围

单纯型大疱性表皮松解症：包括表型 
  • 大疱性表皮松解症 斑驳色素型 (EBS-MP)
  • 大疱性表皮松解症 , 泛发严重型 (EBS-gen sev)
  • 大疱性表皮松解症​​​​​​​ , 局限型 (EBS-loc)
  • 大疱性表皮松解症​​​​​​​ ​​​​​​​, 泛发型(EBS-gen intermed)

有关同义词和既往名称，请参见 Nomenclature.


诊断

疑诊

具有以下临床发现的个人应怀疑对大疱性表皮松解症（EBS）的诊断:

  • 起泡时几乎没有或几乎没有创伤，表现出皮肤的脆弱性，通常可以愈合而不会留下疤痕
  • 水泡:
    • 可能在新生儿期出现
    • 主要影响手和脚，但也会影响整个身体
    • 成环形或曲线或成簇 
    • 可能导致渐进的褐色色素沉着，散布在躯干和四肢上的色素沉着斑点，这些斑点在成人生活中经常消失 
    • 与可能严重的手掌和足底角化过度有关 
  • 指甲营养不良
  • 粟粒疹
  • 家族史以 或  方式遗传
    注意：无EBS家族史并不排除诊断。

建立诊断


最好通过通过EXPH5或TGM5中的 或KRT5或KRT14中的 （有很少双等位基因）致病性变异来建立大疱性表皮松解（EBS）的诊断（请参阅 Table 1）。可以考虑使用免疫荧光显微镜和透射电镜对皮肤活检进行检查（请参阅下面的皮肤活检），但在诊断EBS时可能会受到限制。

分子检测方法可以包括系列单检测，的使用以及更全面的检测。

系列单测试

  • 首先执行KRT5和KRT14的序列分析。
  • 如果通过 在KRT5或KRT14中未发现致病变异，则接下来应考虑EXPH5和TGM5的序列分析。
  • 如果EXPH5和TGM5的没有发现或仅发现一种 ，则可以考虑对EXPH5，KRT5，KRT14和/或TGM5进行靶向的deletion/duplication analysis。但是请注意：
    •  KRT5和KRT14中的大多数致病变异是以方式遗传的 变异。 
    • EXPH5，KRT5，KRT14和TGM5中的功能丧失变异很少发生，并会引起隐性疾病。  
    •  在EXPH5，KRT5，KRT14或TGM5中没有大的或 报道。

因此，基因套餐或 检测可能比 deletion/duplication analysis的产率更高。
还可以考虑一种包含EXPH5，KRT5，KRT14，TGM5和其他感兴趣的基因的（请参见Differential Diagnosis）。注意：（1）面板中包含的基因和每种基因所用测试的诊断随实验室和时间而变化。 （2）一些基因套餐可能包含与目的疾病无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个基因套餐能够以最合理的成本提供最好的机会来鉴定疾病的遗传原因。 （3）面板中使用的方法可能包括 , deletion/duplication analysis和/或其他基于非测序的测试。

有关多套餐的更多信息，请单击here。

如果进行系列单测试（和/或使用包括EXPH5，KRT5，KRT14和TGM5的），则可以考虑使用更全面的测试（如果有），包括 和。 无法确认具有EBS功能的个体的诊断。 这样的测试可以提供或暗示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。 有关全面基因组测序的更多信息，请单击here。

Table 1

用于表皮松解性大疱性单纯疱疹（EBS）的分子遗传学检测

Gene 1Proportion of EBS Attributed to Pathogenic Variants in This GeneProportion of Pathogenic Variants 2 Detected by Test Method 3
Sequence analysis 4Gene-targeted deletion/duplication analysis 5
EXPH5Estimated at 1%-2%>90%Unknown 6
KRT5~37% 7~99% 8, 9Unknown 6
KRT14~37% 7~99% 8, 10Unknown 6
TGM5Estimated at 5%>90% 11Unknown 6
Other or unknown 12~19%NA
1.
2.

见Molecular Genetics 可查 的等位基因变异鉴定。

3.

在经活检诊断为EBS的个体中。

4.

测序分析检测到良性变异，的良性变异 , 可能致病性或致病性。 致病变异包括小的基因内缺失/插入和, , and  变异; 典型的 或全 未检测到缺失/重复 . 查阅有关各种组织的结果, 点击 here.

5.

目标基因  鉴定基因内缺失或扩增. 方法包括: , 长片段PCR, 多重连接探针扩增技术 (MLPA)和目标微阵列 可鉴定单个缺失和扩增. 

6.

没有有关基因的靶向deletion/duplication analysis检测率的数据。 但是，对于这些基因，删除/重复分析的发生可能较低（请参见Establishing the Diagnosis).

7.

有关由KRT5和KRT14中的致病变异引起的每种EBS亚型比例的更多信息，请参见Table 3.

8.
9.

约90％-95％的EBS-MP个体在KRT5中具有 p.Pro25Leu [Pascucci et al 2006, Shurman et al 2006]。Horiguchi et al [2005] 描述了与EBS-MP有关的第二种致病变异。 

10.

大约2％-5％的EMB-MP患者患有KRT14 p.Met119Thr  [Harel et al 2006].

11.

在欧洲人口中发现了一种在催化 中常见的，即 p.Gly113Cys。 

12.

因为只有大约75％的经活检证明为EBS的个体在KRT5或KRT14中具有可识别的（或很少有 ）致病性变异，所以另一个尚未鉴定的中的致病性变异也可能是致病性[Yasukawa et al 2006, Rugg et al 2007, Bolling et al 2011]。 注意：已经报道了由DST中的双等位基因致病变异引起的具有EBS特征的两个人，其编码肌张力障碍蛋白 [Groves et al 2010, Liu et al 2012]。 荷兰最近的研究在16例经活检证实的EBS患者中，有6例在PLEC中发现了PLEC中的杂合致病性变异，但在KRT5或KRT14中未检测到   [Bolling et al 2014].

皮肤活检。 免疫荧光抗原定位法因其周转时间短，高和特异性而成为诊断EBS的必要条件 [Yiasemides et al 2006]。 但是， 检测的进步已导致临床医生将基因检测用于诊断，而不是皮肤活检。 在EB不清楚且需要迅速诊断且无法进行基因检测的情况下，评估具有广泛水疱和糜烂的新生儿仍应考虑皮肤活检。

  • 活检技术
    • 为确保最准确的诊断，应对因机械摩擦而引起的新鲜水泡的前缘进行活检。 非接触性完整水泡的愈合可能会掩盖形态。 
    • 通常通过光学显微镜，免疫荧光显微镜和透射电子显微镜来分析水泡。 
  • 组织学（光学显微镜）
    • 在所有EBS病例，均在皮肤的基底细胞层内或之上观察到分裂。 常规组织学提示可诊断为EB，但对于准确诊断EB类型和亚型而言，这是一项不足且不能接受的测试。 当鉴别诊断广泛时，排除起泡的其他原因是最有价值的。 
  • 透射电子显微镜
    • 据报道，由EXPH5 致病变异引起的EBS中，角质形成细胞之间的空间变宽，角蛋白细丝的聚集以及质膜和细胞核附近的囊泡[McGrath et al 2012].
    • 在EBS-gen sev中，角蛋白中间丝（也称为tonofilaments）结成团，这一发现可作为区别特征[Bergman et al 2007]。 仅使用电子显微镜才能看到此发现，因此当怀疑诊断EBS-gen sev时，这项研究非常有用。 角蛋白中间丝的缺失是由KRT14（EBS-AR K14）中致病变异引起的EBS的一个显着特征。 
  • 免疫荧光显微镜
    • 在大多数EBS病例中，可通过寻找水疱来进行免疫荧光显微镜诊断。 角蛋白5或角蛋白14和其他真皮-表皮连接抗原（通常是层粘连蛋白332和VII型胶原）的抗体显示出染色的抗原决定簇位于水泡层的底部。 此映射模式特定于EBS，但没有进一步描述EBS子类型。 它还依赖于活检标本中水泡的形成。 因此，在患有较轻疾病的患者中，有可能不会诱发水疱，并且活检可能无法诊断。 
    • 免疫荧光显微镜检查可以帮助诊断形式的EBS，因为蛋白质将大大减少或不存在。 然而，外泌素5和转谷氨酰胺酶5的抗体尚未广泛获得，限制了将本研究的临床应用于由KRT14中致病变异引起的极为罕见的EBS-AR形式。

临床特征

临床表现

表皮松解的最常见形式的临床表型-局部性EBS（EBS-loc）（以前称为EBS，Weber-Cockayne型）。 EBS，泛发型（EBS-gen intermed）（以前称为EBS，Koebner型）； EBS-斑驳色素沉着（EBS-MP）; 和EBS，泛发重型（EBS-gen sev，以前称为EBS，Dowling-Meara型）主要根据皮肤病学和组织病理学发现。 尽管现在已经认识到这些表型是具有重叠连续特征，但是有理由继续在表型方面考虑EBS，以便为提供有关预期临床过程的信息。 这些疾病的临床特征总结在 Table 2中。

Table 2.

Table 2

EBS的四种最常见亚型的诊断临床特征

EBS 亚型单纯型泛发中间型

斑驳色素型

泛发重型
发病年龄婴幼儿,   12-18 月出生/婴儿出生/婴儿出生
临床特征水泡分布 通常仅限于手，脚； 可能发生在反复受伤的部位（例如，腰带）通常通常通常
成族 (疱疹样)无无有时是
粘膜少
偶尔
偶尔经常
手掌和脚底过度角化（角化皮）偶尔
偶尔

常见, 局限常见, 进展
累及指甲
偶尔
偶尔
偶尔

常见

粟丘疹

罕见偶尔不详常见
色素沉着过度/ 减退无有发生时常常见



EBS，局限型（EBS-loc）水泡始于婴儿期，可在出生时出现。严重程度通常较轻。在稳固行走之后，大约在12-18个月大时，可能会先出现膝盖爬行的小腿和膝盖，也可能出现在小腿。一些人直到青春期或成年早期才表现出这种疾病。

尽管水泡通常局限于手和脚，但在受到足够创伤的情况下，它们可能会发生在任何地方。例如，骑马后臀部会出现水泡，而系紧皮带后会在腰部出现水泡。通常，手掌和脚底比手背和脚顶更受累。在温暖的天气中，症状会加重，出汗时症状会加重。手掌和脚底过度角化可在儿童和成年后期发展。有时，指甲床中的大水泡可能会导致指甲脱落。

EBS，泛发型（EBS-gen intermed）水疱可能在出生时出现或在生命的最初几个月内出现。在电子显微镜下，泛发型EBS基因与EBS-loc的区别在于其更广泛的参与，而与EBS-泛发重型的区别在于基底角质形成细胞中没有聚集的角蛋白中间丝（请参阅Establishing the Diagnosis，皮肤活检）。通常，EBS泛发型比EBS泛发重型临床表现轻，但重叠率很高。同样，温和的EBS-gen可能与EBS-loc没有区别。一个大家系的分支分别报告为EBS-Koeb​​ner（现为EBS泛发型）和EBS-Weber Cockayne（现为EBS局限型），反映出即使在家庭内部，严重性也存在差异。

斑驳色素沉着的EBS（EBS-MP）EBS-MP的皮肤脆弱性在出生时就很明显，并且在临床上与泛发EBS没有区别。色素沉着的小斑点开始出现在儿童早期，随着时间的推移发展，并合并为网状模式。色素沉着的黄斑可能会散布。这些变化倾向于在躯干上发展（特别是在大的皮肤褶皱处，例如颈部，腹股沟和腋窝），然后在四肢发展。色素沉着不会出现在水疱区域（这是与炎症后色素沉着过度和色素沉着不同的一个因素），并且在成年后通常会消失。可能发生局灶性掌和足底角化过度。

EBS，泛发严重型（EBS-gen sev）发病通常在出生时发生，严重程度在家庭内部和家庭之间差异很大。起泡可能严重到导致新生儿或婴儿死亡。典型的症状是广泛的，严重的水疱和/或成群的小水泡（类似于疱疹感染的水泡，使该疾病成为其病因之一）。出血性水疱很常见。粘膜可能受累；这通常会随着年龄的增长而改善。

起泡的频率降低发生在儿童中期至晚期，起泡可能是成年人生活中疾病的唯一表现。

手掌和脚掌进行性过度角化（点状或弥漫性）始于儿童期，可能是成年后受累者的主要不适。指甲营养不良（指甲增厚，变形）很常见。色素沉着过度和色素减退均可发生，通常发生在水疱区域。 EBS泛发重型粘膜受累可能会干扰进食。表现为声音嘶哑的喉部受累也可能发生，但不会威胁生命。

癌症风险  鳞状细胞癌通常与EBS不相关。

基因相关的表型 Table 3显示了负责每种的EXPH5，KRT5，KRT14和TGM5致病变异的比例。泛发型EBS与EBS泛发重型之间的临床重叠非常可观。因此，许多分子遗传学数据已经集中在文献中，并且表中给出的比例不一定准确。此外，KRT5或KRT14中致病变异的优势可能是群体特异性的[Abu Sa'd et al 2006, Yasukawa et al 2006, Rugg et al 2007]。

Table 3.

EXPH5，KRT5，KRT14和TGM5致病变异引起的EBS类型的分子基础 

Phenotype% of all EBSInheritanceSeverityProportion of Pathogenic Variants
EXPH5KRT5KRT14TGM5
EBS-loc60%ADMild1%-2%<47%>47%5%
<1%AR
EBS-gen intermed15%ADModerate-severeNI<50%>50%NI
EBS-gen sev25%NI<50%>50%NI
EBS-MP<1%<1% 194% 25%NI
All EBS100%

1%-2%47%47%5%

在活检证实的25％的EBS中，未鉴定出KRT5或KRT14的致病性变异[Bolling et al 2010]； 本研究未进行EXPH5和TGM5的。 荷兰的进一步研究在16例经活检证实的EBS患者中，有6例发现了PLEC中的 致病性变异，但在KRT5或KRT14中未发现致病性变异 [Bolling et al 2014]。


NI = no information

1.
2.

基因型-表型相关

EXPH5。 EXPH5中的致病变异很少见，迄今为止仅报告了7例。导致EXPH5相关EBS的所有报道的致病变异都是 变异，可以位于 的任何位置。

KRT5和KRT14。 EBS表型与 所在的KRT5或KRT14的功能之间存在适度的相关性[综述于Irvine & McLean 2003, Müller et al 2006]：

  • 非螺旋接头片段（L1和L2）的和1A片段中的致病变异与EBS-loc相关。
  • KRT5和KRT14的 的1A或2B区段中的致病变异在泛发EBS型是常见的。
  • 在EBS-gen，典型的是KRT5的1A片段起点或2B片段末端的致病变异，EBS-gen sev的KRT5和KRT14结构域的1A片段或2B片段的起点变异。
  • KRT5中的 p.Pro25Leu 和c.1649delG致病变异与EBS-MP相关。 KRT14中描述了两种致病变异[参见 Harel et al 2006, Arin et al 2010]。

外显率

对于KRT5和KRT14 ()和 ()致病变异，外显率为100％。对于EXPH5和TGM5中已知的双等位基因致病变异，外显率也为100％。疾病的严重程度可能受到其他因素的影响，并且可能显示出家族内差异 [Indelman et al 2005]。

命名法

1886年，科布纳（Koebner）提出了“大疱性表皮松解”一词。在19世纪末和20世纪初，Brocq和Hallopeau提出了外伤性天疱疮，外伤性水疱和棘皮症等术语。这些术语不再使用 [Fine et al 1999]。

在过去的15年中，EBS的术语已发生了四次更改。 EBS-Weber-Cockayne和EBS-Koeb​​ner的缩写在2008年分类系统中更改为EBS局限型和EBS泛化型 [Fine et al 2014]。最新的分类系统（称为“洋葱皮”术语）源自最近的国际共识会议，其建议于2014年6月发布[Fine等，2014]。该分类系统扩展了组织学描述和特定的致病变异（见 Table 4）。

Table 4

2008年命名法与拟议的“洋葱皮”术语的比较-代表性示例

既往命名 (per 2008 recommendations)2014 命名
EBS, localizedEBS localized, normal keratin 5 and 14 staining, KRT5 or KRT14 (specify type)
EBS, Dowling-MearaEBS generalized severe, normal keratin 5 and 14 staining, KRT5 or KRT14 (specify type)
EBS, generalized otherEBS generalized intermediate, normal keratin 5 and 14 staining, KRT5 or KRT14 (specify type)
EBM-MPEBS-MP, normal keratin 5 staining, KRT5 (specify type)

EBS = epidermolysis bullosa simplex


MP = mottled pigmentation

流行

EBS的患病率尚不确定； 估计范围从1：30,000到1：50,000。 EBS-loc最普遍，因为它不会导致新生儿死亡，并且对健康的影响最小。 EBS-gen sev和EBS-gen泛发很少见，EBS-MP甚至更罕见。

国家大表皮松解登记册（NEBR）数据表明，估算存在很大偏见和不完整。 霍恩及其同事估计苏格兰的患病率为28.6 /百万，其他国家的患病率估计为百万分之一至28 [Horn et al 1997].


遗传相关（等位基因）疾病

除此GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与EXPH5中的致病变异有关。

KRT5. Dowling-Degos病（DDD）的特征是弯曲的渐进性和毁容性网状色素沉着过度，是由KRT5变异引起的[, ]。 Galli-Galli病是DDD的变体，表现出相同的色素沉着模式并伴有棘皮层病变，也由杂合的KRT5功能丧失变体引起[, ]。遗传是。

KRT14.  Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合征（NFJS）和网状皮病（DPR）是表型相似的外胚层发育异常综合征，其特征是完全没有皮纹（指纹纹），网状的皮肤色素沉着，手掌和足增厚，异常出汗以及牙齿，头发和皮肤的其他细微的发育异常。遗传是常染色体显性遗传模式。已经鉴定出KRT14的E1 / V1编码区杂合的致病性或移码变异，表明KRT14导致角质形成细胞对促凋亡信号的敏感性增加 [, ].

TGM5. TGM5中的双等位基因致病变异可导致EBS肢端皮肤脱皮综合征（PSS2; OMIM 609796）。该疾病的特征是皮肤在顶骨分布处剥落（即，最经常影响手和脚的背部）。实际上，一些 受累的人确实有水泡，有时这种情况可能与KRT5或KRT14中 引起的EBS混淆。

鉴别诊断

根据2014年的分类系统，由18种不同基因的致病变异引起的大疱性表皮松解（EB）的四种主要类型为EB单纯型（EBS），交界型EB（JEB），营养不良型EB（DEB）和Kindler综合征 [Fine et al 2014]。主要类型的分类是基于与皮肤的真皮-表皮连接有关的起泡位置。亚型主要由临床特征决定并由分子诊断支持。

EB的四种主要类型具有易碎的皮肤脆弱性（在许多情况下为粘膜），表现为起泡很少或没有创伤。尽管临床检查对于确定水疱的程度以及口腔和其他粘膜病变的存在很有用，但可能尚不明确定义特征（例如疤痕的存在和程度），尤其是在幼儿和新生儿中，或不足以识别疾病EB型因此，通常需要（或较少见的皮肤活检）来建立最精确的诊断。通过摩擦引起水泡的表现（尽管摩擦量可能会有所不同），并且通过向水泡边缘施加压力来扩大水泡的表现是所有患者共有的。粘膜和指甲受累以及存在粟粒与否不是鉴别点。

炎症后的变化（例如在EBS-sev中发现的变化）通常被误认为是瘢痕形成或斑驳色素沉着。由于侵蚀或刮擦的感染，在单纯型和结节EB中可能会出现疤痕，这会进一步损坏裸露的表面。在EB的四种主要类型中都可以看到先天性皮肤缺失，这并不是诊断的特征。

角膜糜烂，食道狭窄，指甲和牙齿珐琅质可能表明是DEB或JEB。在较轻的情况下，瘢痕形成（特别是手背和足部的瘢痕形成）提示DEB。年龄较大的儿童和成年人的手脚疤痕引起的假性突触（假畸形）通常提示DEB。

EB单纯型（EBS）的其他类型。 2014年分类系统根据表皮中起泡的位置将EBS分为两个亚型。在EBS上基底型中，起泡发生在基底角质形成细胞上方。 EBS基底型包括：EBS浅表型； EBS棘皮病；desmoplakin, plakoglobin或 plakophilin缺乏引起的皮肤脆弱综合征。

  • Acantholytic EBS是由DSP尾部的的致病变异引起的，该基因编码去氨普京蛋白[Jonkman et al 2005, Bolling et al 2010, Hobbs et al 2010]。患病的新生儿表现为进行性糜烂，没有水泡，脱发或指甲脱落。出生后头几天内因严重的体液和电解质失衡而死亡是常见的。
  • EBS-亲脂蛋白（皮肤脆性-外胚层发育不良综合征）的特征是轻度的皮肤脆性，伴有口周龟裂和唇炎，毛发不全或脱发以及疼痛和裂开的掌角化病；它是由PKP1中 变异引起的（有关综述，请参见McGrath & Mellerio [2010]）。

在基底型的EBS中，起泡发生在基底角质形成细胞内。 EBS最常见的亚型是本GeneReview的主题。 2014年分类中其他罕见的EBS形式为：EBS，迁徙环回（EBS-migr）；伴肌营养不良EBS（EBS-MD）；伴幽门闭锁EBS（EBS-PA）； EBS-Ogna（EBS-Og）；和EBS，-BP230缺乏症（EBS-AR BP230）。

 由PLEC中的致病变异引起的EB。 PLEC双等位基因和致病变异是一种编码Plectin的，该基因位于皮肤和肌肉细胞基底膜区的半脂质体中，引起基底角质形成细胞层的裂解。 因此，这些疾病在2014年分类系统中被归类为EBS。 在大多数情况下，相关的表型（即具有肌肉营养不良的EB，伴有幽门闭锁的EB）更为复杂:

Junctional EB(JEB) 的特征是皮肤和粘膜易碎，起泡少或没有损伤。起泡可能很严重，并且在口腔和鼻腔，手指和脚趾周围的皮肤上以及上呼吸道内部可能会形成肉芽组织。水泡一般都愈合，没有明显的疤痕。 JEB分类为广泛和局部主要亚型。 JEB广泛型包括：JEB广泛严重（JEN-gen sev，以前为Herlitz JEB）； JEN广泛中间型（JEB-gen intermed）；伴幽门闭锁JEN（JEB-PA）； JEB晚发型（JEB-LO）； JEB伴呼吸道和肾脏受累（JEB-RR）。在JEB-gen sev（JEB泛发严重）中，水疱在出生时就已出现，或在新生儿期变得明显。先天性尿道和膀胱畸形也可能发生。在JEB-gen中间型中，可能较轻，有或没有肾脏或输尿管累及的手，脚，膝盖和肘部出现水疱。有些人在新生儿期后从没有起泡。 JEB和大疱性表皮松解（EB）的其他主要形式共有的其他特征包括 皮肤局部缺乏（先天性无顶盖膜），粟粒疹，指甲营养不良，瘢痕性脱发，脱毛症和关节挛缩。已知以下四个基因之一中的双等位基因致病变异可引起JEB：LAMB3（占所有JEB的70％），COL17A1（占12％），LAMC2（占9％）和LAMA3（占9％）。

具有幽门闭锁的JEB与α6β4整联蛋白或plectin中的致病变异有关（参见具有EBS with pyloric atresia）；遗传是。

Dystrophic EB(DEB). 水疱在浅层真皮的基底膜下方形成。基底膜附着在水泡顶上，导致水疱愈合时形成疤痕。编码VII型胶原的COL7A1中的 和致病变异均与DEB相关。

当前的EB分类中未使用Bart综合征（OMIM 132000）。 巴特（Bart）的特征是小腿和脚缺乏皮肤，皮肤和口腔粘膜无疤痕起泡以及指甲异常。 原始亲缘族的遗传学研究确定了COL7A1中 致病性变异 [Christiano et al 1996]，一些人认为Bart综合征最常见，但并非完全是DEB的表现。 但是，先天性皮肤缺乏可以在EB中以各种形式出现，并且可能不是EB的显著特征。

处理

初步诊断后的评估

为了确定诊断为大疱性表皮松解症（EBS）的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

  • 咨询皮肤科医生以评估包括口腔粘膜在内的水疱形成部位
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

表型治疗

支持治疗以防止皮肤起泡，适当的敷料不会进一步损害皮肤并促进开放性伤口的愈合，预防和治疗继发感染是EB治疗的主要内容。

鼓励孩子们量身定制活动，以尽量减少对皮肤的伤害，同时尽可能多地参加适合年龄的游戏。

刺破并干燥新的水泡，以防止因流体压力进一步扩散。

敷料通常涉及三层：

  • 必须使用会粘附在表皮顶层的非粘附敷料。对不同的主要层的耐受性差异很大。一些患有EBS的人可以使用普通绷带。一些敷料浸有润肤剂，例如凡士林或局部防腐剂（例如，Vaseline®纱布，Adaptic®，Xeroform）。不粘产品（例如Telfa或N-Terface®）或不含粘合剂的有机硅基产品（例如Mepitel®或Mepilex®）也很受欢迎。
  • 第二层吸收排水，为第一层提供稳定性，并添加填充以允许更多活动。通常使用泡沫敷料和/或纱布卷（例如Kerlix®）。
  • 通常具有一定弹性的第三层确保敷料的完整性（例如Coban™或直径不同的弹性管纱网，例如BandNet®）。

注意：与具有结节性EB和营养不良性EB的人相反，许多具有EBS的人发现绷带过多实际上可能导致更多的水疱，这可能是由于热量和汗水增加所致。这些人可能会受益于用玉米淀粉对受累者的区域进行撒粉，以帮助吸收水分并减少皮肤上的摩擦，然后进行简单（即一层）敷料。

预防主要表现

在以下研究中，小样本量限制了结果的统计有效性和概括性；但是，由于缺乏有效的EBS治疗方法，应根据具体情况考虑这些可能有用的治疗方法:

  • 应用于手掌和脚掌的20％氯化铝可以减少某些EBS患者的水疱形成，大概率是通过减少出汗。 
  • 病例报告 [Abitbol & Zhou 2009]和小型研究 [Swartling et al 2010]表明，向脚注射肉毒杆菌毒素可有效减轻水疱和相关疼痛。 作用机理尚不清楚，但可能与出汗减少和随后的皮肤浸渍有关。
  • 在一项针对少数患有EBS泛发重型的个体的研究中，赛庚啶（Periactin®）可减少水疱。 这可能是由于药物的止痒作用引起的，但真正的机制尚不清楚 [Neufeld-Kaiser & Sybert 1997].
  • 在另一项研究中，四环素减少了三分之二患有EBS局部型的人的水疱计数[Weiner et al 2004]。 最近的一项研究对六个年龄在1至8岁的EBS泛发重型的儿童进行了为期三个月的口服红霉素治疗，结果表明该药物对三名儿童具有良好的耐受性并改善了水疱的发生[Chiaverini et al 2015]。 提出了一种抗炎机制，而非抗微生物机制，以用于抗生素治疗EBS的作用。 

其他。将角质层分离剂和软化剂（例如尿素）用于手掌足底角化过度症在防止组织增厚和破裂方面有一定益处。此外，将手和脚浸入盐水中有助于软化角化，并有利于厚皮的清创。

预防继发并发症

感染是最常见的继发性并发症。伤口感染的监测很重要，用局部和/或全身性抗生素或银浸敷料或凝胶治疗可能会有所帮助。

对于EBS泛发严重或EBS泛发中间型但有严重并发症的婴儿和儿童，如果其生长不良，则可能需要额外的营养支持。即使口腔疾病有所改善，患有严重口腔疾病的婴儿也可能会厌恶经口进食。建议在这些情况下让喂养治疗师参与。

液体和电解质问题的管理至关重要，因为在新生儿期和患广泛疾病的婴儿中，它们可能非常重要，甚至危及生命。

一些孩子由于水泡和角化过度而出现延误或行走困难，特别是在EBS泛发重型中。适当的鞋类和理疗对于保持下肢活动至关重要。

监控

需要进行监测感染和伤口愈合。

避免的药物/情况

热量过多可能会加剧EBS中的水泡和感染。

不合适的衣服或质地较粗的衣服和鞋类可能会造成外伤，应避免。

避免对皮肤造成伤害的活动（例如远足，骑山地自行车，接触性运动）可以减少皮肤损伤，但应鼓励那些决心找到方法参与这些活动的。

许多患有EBS的人无法使用普通医用胶带或Band-Aids®。

评估亲戚处于危险中

有关与 Genetic Counseling目的有关的高危亲属测试的问题，请参见。

孕期管理

如果已知 胎儿患有任何形式的EB，则剖腹产可以减少分娩期间对皮肤的伤害。

正在观察的疗法

用于EBS的 的建议方法包括使用核酶，添加其他功能蛋白[D'Alessandro et al 2004]，诱导补偿性 [Smith et al 2004a]以及使用致病性变异siRNA [Atkinson et al 2011]；尚未进行临床试验。 EBS的可诱导小鼠模型应促进这些治疗方法的发展[Arin & Roop 2004]。

搜索ClinicalTrials.gov，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

其他

已有报道称皮质类固醇和维生素E用于治疗EBS; 没有进行严格的临床试验。

遗传咨询

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 下一节讨论遗传风险评估以及家族史和遗传测试的使用，以阐明家庭成员的遗传状况。 本部分的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不是代替与遗传学专业人员进行咨询。-编者。

遗传模式 

由EXPH5或TGM5中的致病变异引起的大疱表皮松解（EBS）以的方式遗传。由KRT5或KRT14中的致病性变异引起的EBS通常以方式遗传；在极少数情况下，可以常染色体隐性方式遗传。

家庭成员面临的风险—常染色体隐性遗传

的父母

的同胞

的后代。具有EBS的个体的后代是与EBS相关的 的肯定杂合子。

其他家庭成员。'父母的每个同胞有与EBS相关的致病性变异的风险为50％。

（Heterozygote）检测。对高危亲属进行携带者测试需要事先确定该家庭中与EBS相关的致病变异。

家庭成员面临的风险—常染色体显性遗传

 的父母

  • 许多被诊断患有KRT5或KRT14相关EBS的人都有一个父母，他们从那里继承了。 
  • EBS也可能由新发KRT5或KRT14引起。 具有严重形式的 EBS的个体通常具有 de novo致病变异。 
  • 如果在任一亲本的白细胞DNA中都无法检测到中发现的 ，则可能的解释包括亲本的先证者中的de novo 致病变异或亲本中的。 据报道，EBS先证者的母亲有胚系嵌合现象[Nagao-Watanabe et al 2004]。 
  • 对具有明显de novo 的父母进行评估的建议包括：记录个人病史，并在病史提示的情况下进行体格检查。 
  • 对父母的评估可能会确定一个人是否，而他可能由于医疗保健专业人员未能认识到该综合征和/或出现了较轻的表型表现而逃脱了先前的诊断。 许多家庭包括有“水疱”病史的人，他们并不知道这些人患有EBS。 因此，除非已对 的父母进行了适当的临床评估和/或，否则无法排除阴性家族史。 

 的同胞

的后代

其他家庭成员。其他家庭成员的风险取决于 '父母的身份：如果父母一方是，则他或她的家庭成员有风险。

相关的遗传咨询问题

建立

注意：在具有明显de novo 的家庭中，也可以探索非医学解释，包括 或代孕（例如辅助生殖）以及未公开的收养。

家庭计划

  • 确定遗传风险和讨论产前检查可用性的最佳时间是在怀孕之前。
  • 为遭受EBS相关的或有风险的年轻人提供（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑 个体DNA银行。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在一个家庭成员中发现了与EBS相关的，就可以选择增加妊娠率和进行的产前检查。


资源

GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或注册支持组织和/或注册表，以保护患有该疾病的个人及其家人。 GeneReviews对其他组织提供的信息概不负责。 有关选择标准的信息，请单击​​​​​​​ here.

  • DEBRA International
    Am Heumarkt 27/3
    Vienna 1030
    Austria
    Phone: +43 1 876 40 30-0
    Fax: +43 1 876 40 30-30
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  • DebRA of America, Inc. (Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association)
    16 East 41st Street
    3rd Floor
    New York NY 10017
    Phone: 866-332-7276 (toll-free); 212-868-1573
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  • DebRA UK
    DebRA House
    13 Wellington Business Park
    Crowthorne Berkshire RG45 6LS
    United Kingdom
    Phone: +44 01344 771961
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  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Medline Plus
  • EBCare Registry
    The EBCare Registry is a resource for individuals and families affected by all forms of epidermolysis bullosa (EB) and qualified researchers working on approved EB research projects.
    Phone: 866-332-7276
    Fax: 888-363-0790
    Email: coordinator@EBCare.org

分子遗传

I分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 -编者.

Table A

单纯型大疱性表皮松解症：基因和数据库

基因染色体定位蛋白数据库HGMD
EXPH511q22 - .3Exophilin-5
EXPH5
KRT512q13 - .13Keratin, type II cytoskeletal 5Human Intermediate Filament Database KRT5
KRT5 database		KRT5
KRT1417q21 - .2Keratin, type I cytoskeletal 14Human Intermediate Filament Database KRT14
KRT14 database		KRT14
TGM515q15 - .2Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 5TGM5 databaseTGM5

数据来自以下标准参考：来源于HGNC; 来源于OMIM;蛋白质来自UniProt。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述，请单击here.

T

Table B

单纯型大疱性表皮松解症OMIM词条 (View All in OMIM)

131760EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX, DOWLING-MEARA TYPE; EBSDM
131800EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX, LOCALIZED
131900EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX, GENERALIZED
131960EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX WITH MOTTLED PIGMENTATION; EBSMP
148040KERATIN 5, TYPE II; KRT5
148066KERATIN 14, TYPE I; KRT14
601001EPIDERMOLYSIS BULLOSA SIMPLEX, AUTOSOMAL RECESSIVE 1; EBSB1
603805TRANSGLUTAMINASE 5; TGM5
609796PEELING SKIN SYNDROME 2; PSS2
612878EXOPHILIN 5; EXPH5
615028EPIDERMOLYSIS BULLOSA, NONSPECIFIC, AUTOSOMAL RECESSIVE; EBNS

分子遗传致病机理

KRT5和KRT14在表皮（最内层）的基底角质形成细胞中表达，在那里它们的蛋白质产物形成异源二聚体分子，这些异源二聚体分子组装成细胞内角蛋白中间丝网络。该网络直接与将角质形成细胞锚定在基底层上的半脂质体和桥粒连接，导致角质形成细胞彼此牢固结合。这些关联与网络本身一起提供了稳定性和对压力的抵抗力，从而使角质形成细胞在轻微创伤期间能够保持其结构完整性。 TGM5编码转谷氨酰胺酶5，该酶在表皮颗粒细胞中强烈表达，在表皮的终末分化中它与多种结构蛋白交联，形成角质化的细胞包膜（最外层）。 EXPH5编码RAB27b GTPase效应蛋白exophilin-5，它不是结构蛋白，而是在细胞膜运输和囊泡形成中起作用。

KRT5和KRT14中的常染色体显性（）致病变异通过以方式起作用而引起临床特征。显性负效的变异占主导地位，并经常影响角蛋白与其角蛋白缔合的能力，其二级结构及其形成细胞内网络的能力。存在家族内表型变异性，表明其他因素可影响细胞对摩擦的抗性[Rugg & Leigh 2004, Smith et al 2004a, Werner et al 2004]。在两个具有 EBS的高度 不同家庭中，已报道了致病性错义变异后代。

常染色体隐性（）EXPH5和KRT14致病变异是仅在纯合子或复合杂合子中引起症状的变异。在少数报道的由KRT14和EXPH5变异引起的 EBS病例中，致病变异通常是功能上的等位基因，不产生任何。 TGM5中的常染色体隐性致病性变异通常是影响酶交联能力的 变异。通常，杂合子不会受到影响，因为正常角蛋白产品的50％足以稳定皮肤，尽管也有报道称由于KRT5和KRT14中无效等位基因导致引起的相关常染色体显性遗传病[Betz et al 2006, Lugassy et al 2006, Liao et al 2007, Sprecher et al 2007] (见Genetically Related Disorders).

EXPH5  基因结构。EXPH5编码多达11种已知的变异； v1变体编码10208 bp的最长 mRNA（NM_015065），包含六个外显子。 （有关更多信息，请参见Table A.）

致病变异。在整个中，少于十种致病变异被描述。迄今为止，所有这些都是变异。描述的所有已知 人员都是来自中东，那里有近亲婚配。

正常.EXPH5编码1983个氨基酸的蛋白质exophilin-5（Rab27效应蛋白）。 Rab蛋白是单体G蛋白的大型Ras超家族的成员。 Rab GTPases调节细胞膜运输的许多关键步骤，包括囊泡形成，沿着肌动蛋白和微管蛋白网络的囊泡运动以及膜融合。 Rab GTPases通过将蛋白质募集细胞器运动或囊泡对接膜的膜表面上，参与货物收集从而控制内吞和分泌途径的运输。 Exophilin-5参与细胞内蛋白运输和外泌体分泌[Ostrowski et al 2010]。


异常。与截短的EXPH5变异相比， 患者皮肤活检的电子显微镜显示出角蛋白丝结构的破坏，与对照相比，皮质肌动蛋白肌动蛋白受到更多干扰。基因产物异常如何导致这种破坏尚不清楚。

KRT5  基因结构。该 cDNA 在八个外显子中包含2,164 bp。基因组长度估计约为6 kb。 （有关更多信息，请参见Table A.）

致病变异。非螺旋接头片段（L1和L2）和1A片段中的的致病变异与EBS-loc相关。 KRT5和KRT14的棒状结构域的1A或2B区段中的致病变异在泛发中间型EBS很常见。在EBS基因组中，典型的是KRT5和KRT14杆状结构域的1A区段起点或2B区段末端的致病变异。

KRT5复发性致病性变异p.Glu477Lys，以及常见的KRT14 recurrent pathogenic variants，约占EBS基因世代病例的70％[Stephens et al 1997, Pfendner et al 2005b]。

KRT5致病性变异p.Pro25Leu[Moog et al 1999]占EBS-MP个体中鉴定出的 的90％-95％。 KRT5致病性变异c.1649delG见于 斑驳色素沉着 [Horiguchi et al 2005]。

尽管有可能，但尚未报告 KRT5等位基因的纯合性。该 是否导致 ，EBS-gen居间。已经描述了常染色体隐性病原性变异[Indelman et al 2005].

在一个家庭中，具有 KRT5致病性变异个体与杂合的KRT5致病性变异的的临床有区别 [Stephens et al 1995).Table 5.

该基因综述中讨论的致病性KRT5变异

DNA 核酸改变蛋白改变
(Alias 1)		参考序列
c.74C>Tp.Pro25Leu
(Pro24Leu)		NM_000424 - .3
NP_000415 - .2
c.1649delGp.Gly550AlafsTer77 2
c.1429G>Ap.Glu477Lys

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。


关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference。

1.

不符合当前命名约定的变异名称

2.

“ Ter”表示翻译延伸至正常翻译终止密码子的下游。

正常。 KRT5（角蛋白，II型细胞骨架5）是590个氨基酸的蛋白质。

异常。疾病的机理取决于变异，但是 变异通常会产生蛋白质，从而阻止与蛋白质伴侣（krt5-krt14）的正确结合以及那些相关的二聚体组装成束和纤维。

KRT14 基因结构。该cDNA在八个外显子中包含1,377 bp。基因组长度约为4.5 kb。 （有关更多信息，请参见Table A.）

致病变异。结构域的非螺旋接头片段（L1和L2）和1A片段中的致病变异与EBS-loc相关。棒状结构域的1A或2B区段中的致病变异见于典型的EBS泛发中间型。

KRT5反复致病性变异以及常见的KRT14反复致病性变异p.Arg125Cys，p.Arg125His和p.Asn123Ser被认为占EBS基因sev病例的约70％[Stephens et al 1997, Pfendner et al 2005b]。p.Arg125Cys和p.Arg125His为热点，致病性已被鉴定为约50％患有EBSf泛发重型的个体的病因（参见 Table 6）。

在罕见家族中， 致病性KRT14变异与EBS泛发中间型的有关。

最近描述了KRT14 petMet119Thr（Table 6）与EBS-MP有关 [Harel et al 2006].

具有KRT14致病性变异的个体比具有KRT14致病性变异的亲属更容易[Hu et al 1997].Table 6.

该基因综述中讨论的致病性KRT14变异

DNA核酸变异蛋白改变参考序列
c.256T>Cp.Met119ThrNM_000526 - .4
NP_000517 - .2
c.368A>Gp.Asn123Ser
c.373C>Tp.Arg125Cys
c.374G>Ap.Arg125His


关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。


关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference。


正常。 KRT14（角蛋白，I型，细胞骨架14）是472个氨基酸的蛋白质。

异常。致病变异产生异常的基因产物，这些产物可能无法正确组装成功能性角蛋白中间丝。氨基酸变化的类型和位置决定了危害程度，从而决定了病情的严重程度。致病性KRT14无效变异的表型可能不如某些致病性错义变异 [Sørensen et al 2003, Smith et al 2004b].

TGM5  基因结构：TGM5编码一个9411 bp的 cDNA，具有13个外显子和两个主要的交替剪接的转录本。 v2形式省略了exon11。 （有关更多信息，请参见Table A.）

良性变异。 p.Thr109Met变异已被证明是良性的，通常与p.Gly113Cys 隔离。

致病变异。在欧洲人口中发现了一种常见的p.Gly113Cys。 TGM5是一种转谷氨酰胺酶，参与角质层上皮的交联。在催化 中发现了p.Gly113Cys （在北欧背景下很常见），并消除了TGM5的交联活性 [Szczecinska et al 2014].

Table 7.

本基因综述中讨论的TGM5变异

变异类型DNA 核酸改变蛋白改变参考序列
良性c.326C>Tp.Thr109MetNM_201631 - .1
致病性c.337G>Tp.Gly113Cys

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews员工尚未独立验证变异的分类。


关于术语的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org)的标准命名约定。 有关命名法的说明，请参见Quick Reference。

正常。 正常的TGM5v1（TGX）基因产物具有720个氨基酸，包括催化结构域。 TGM5是一种转谷氨酰胺酶，参与角质层上皮（表皮的最外层）的交联，这在表皮的终末分化中特别重要

异常。 空变异和消除酶活性或交联功能的变异导致交联减少，角质改变和稳定性以及角化上皮的屏障功能降低。


参考文献

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Suggested Reading

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本章节的注解

作者历史

Anna L Bruckner, MD (2008-present)
Anne W Lucky, MD; Cincinnati Children’s Hospital (2005-2008)
Ellen G Pfendner, PhD (2005-present)
Karen Stephens, PhD; University of Washington, Seattle (1998-2005)
Virginia P Sybert, MD; University of Washington, Seattle (1998-2005)

更新历史

  • 13 October 2016 (ma) 系统性更新发布到公开网页上
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  • 2 February 2001 (me) 系统性更新发布到公开网页上
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  • 13 February 1998 (vs)最早稿件