临床特征。 FBXL4相关性脑肌病线粒体DNA（mtDNA）耗竭综合征是一种多系统疾病，主要特征是先天的或早发性乳酸性酸中毒和生长障碍，进食困难，肌张力低下和发育迟缓。其他神经系统症状可包括癫痫发作，运动障碍，共济失调，自主神经功能障碍和中风样发作。所有还活着 受累的人（中位年龄：3.5岁） 均发育迟缓。其他发现可能涉及心脏（肥厚型心肌病，先天性心脏畸形，心律不齐），肝脏（转氨酶轻度升高），眼睛（白内障，斜视，眼球震颤，视神经萎缩），听力（感觉神经性听力减退）和骨髓（中性粒细胞减少，淋巴细胞减少 ）。生存期各不相同；报告的死亡中位数年龄为2年（范围为2天-75个月），尽管据报道尚有36岁的人幸存。迄今为止，已有报告50例FBXL4相关的mtDNA耗竭综合征。

诊断/测试。通过 分子遗传学检测鉴定FBXL4中 双等位基因的致病变异，可在先证者中建立与FBXL4相关mtDNA消耗综合症的诊断。

管理。表型的治疗：最好由多学科团队提供管理，包括神经病学，营养学，临床遗传学/新陈代谢和发育儿科。如果需要，可以涉及其他专业。迄今为止，尚无确切的治疗方法。因此，治疗主要是支持性的：确保适当的营养和神经系统并发症的标准治疗，包括发育迟缓/智力残疾，癫痫发作，心脏并发症，眼睛受累和听力下降。可以考虑用于线粒体疾病的辅助因子和抗氧化剂的使用，但（通常）证据有限 。

监测：尚未发布监测准则。主治医生应根据患者的发现决定眼睛，听力，心脏，进食困难，肝脏，神经系统并发症和中性粒细胞减少的随访频率。

遗传咨询。 FBXL4相关mtDNA耗竭综合征以常染色体隐性遗传的方式遗传。当父母双方都是杂合的携带者时， 受累的患者每个同胞都有25％的发病风险，有50％的机会成为无症状的 携带者 (杂合子), 25％的机会不受影响且非携带者。一旦在受影响的家庭成员中发现了FBXL4致病性变异，就可以对高危亲戚进行携带者检测，对风险较高的妊娠进行产前检查，以及进行植入前遗传诊断。

提示性发现

患有乳酸性酸中毒的早期发作（通常是先天的）的患者应怀疑与FBXL4相关脑肌病线粒体DNA（mtDNA）耗竭综合征，并结合以下临床特征，脑部MRI表现和支持性实验室表现。

临床表现

• 发育延迟。通常全面范围内，伴有严重的言语障碍和行动能力不足
• 神经系统检查结果，低钾症，癫痫发作，运动失调，例如共济失调，植物神经功能紊乱
• 喂养困难和生长迟缓
• 异常增长。宫内生长受限，身材矮小，小头畸形（先天的和获得性的）
• 心血管异常。肥厚型心肌病，先天的心脏畸形，心律不齐，肺动脉高压

脑MRI检查结果

• 脑白异常（报告19/32个人）。 T2加权的高强度，迟发性或不良性髓鞘形成和脑白质营养改变
• 脑萎缩（14/32）。进行性;可能早在三个月大就很明显了[Bonnen et al 2013, Huemer et al 2015]
• 基底神经节异常，包括病变和异常信号强度（11/32）
• 牙周囊肿（9/32）
• 胼胝体薄 （6/32）
• 小脑发育不全（6/32）
• 蛛网膜囊肿（4/32）
• 脑干萎缩（4/32）
• 中风样发作（1/32）[Ebrahimi-Fakhari et al 2015]

据报道，只有一名儿童（在20个月大时死亡）的脑部MRI正常[Bonnen et al 2013]。

MR光谱法可能在大脑和脑脊液中显示出较高的乳酸峰 [Bonnen et al 2013, Antoun et al 2016, Barøy et al 2016, Dai et al 2017]。

支持性实验室检查结果

• 在所有个体中均观察到乳酸水平持续升高（范围：3-21 mmol / L；中位数：13 mmol / L）。当进行测定时，脑脊液中的乳酸水平也升高了[Huemer et al 2015, Barøy et al 2016, Dai et al 2017]。
• 高氨血症在大约50％的个体中可见。尽管据报道氨水平接近500μmol/ L [Dai et al 2017]，但平均水平为141μmol/ L，中位水平为99μmol/ L，范围为30-485μmol/ L。
• 在一项研究中，13个个体中有6个报告了肌酸激酶轻度至中度升高[Huemer et al 2015]。
• 肌肉组织和皮肤成纤维细胞显示 [Bonnen et al 2013, Gai et al 2013, Huemer et al 2015, Antoun et al 2016, Barøy et al 2016, Pronicka et al 2016, Dai et al 2017, Morton et al 2017]:

• • 程度不等的mtDNA含量降低 （范围：组织和年龄匹配的对照组的10％-70％；平均值：〜30％）； 和  
  • 在80％受累的患者，多种复合物的活性在电子传输链活性测定中均下降。 通常存在多种复合物的缺陷，尽管有所不同。 
• 肌肉组织学可以显示纤维大小的变异性，脂质和糖原的积累以及COX活性的降低。 在电子显微镜下可以看到线粒体的增大和结构改变 [Bonnen et al 2013, Gai et al 2013, Huemer et al 2015, Antoun et al 2016, Barøy et al 2016, Dai et al 2017].

建立诊断

在先证者中，通过 分子遗传学检测鉴定FBXL4中双等位基因的的致病变异，可以确定FBXL4相关mtDNA耗竭综合征的诊断（见 Table 1）。

分子遗传测试方法可以包括 基因靶向测试（multigene panel或单基因测​​试）和 基因组的测试（ 综合基因组测序）的组合，具体取决于表型。

以基因为目标的测试需要临床医生确定可能涉及哪些 基因，而 基因组的测试则可能不需要。可以通过基因靶向检测来诊断具有暗示的临床，实验室和神经影像学发现的儿童（参见Option 1），而具有与许多其他线粒体疾病无明显区别的临床特征的儿童则更有可能通过基因组检测来诊断（参见Option 2）。 

选项1  当临床，实验室和脑MRI检查结果提示FBXL4相关mtDNA耗竭综合征的诊断时，分子遗传学检测方法可包括单基因检测和 multigene panel使用：

临床表现

迄今报告了50例FBXL4相关的mtDNA耗竭综合征 [Bonnen et al 2013, Gai et al 2013, Huemer et al 2015, Antoun et al 2016, Barøy et al 2016, Pronicka et al 2016, van Rij et al 2016, Dai et al 2017, Morton et al 2017]. 主要表现为先天的乳酸性酸中毒以及发育延迟，其他神经系统表现，进食困难，生长衰竭和其他器官的受累。

在大多数报告个体中，发病年龄在出生后不久（中位发病年龄：一天；范围为1天-13岁）。六个月后才出现症状的只有五个人，包括一个十三岁时出现的女性[Pronicka et al 2016]。

在两个孩子中，产前表现：一名男性因羊水过少和胎儿运动减少而导致早产，在妊娠26周时出生 [van Rij et al 2016]；由于产前诊断为室上性心动过速，另一名男性在妊娠34周时分娩 [Dai et al 2017]。

下表中讨论了Table 2 中总结的常见临床表现。

神经病学。在大多数报告的病例中，发育迟缓通常是普遍的，伴有严重的言语障碍和缺乏活动能力。报告还活着的所有受累的人（年龄范围：1个月至36岁；中位年龄：3.5岁）表现出显著的发育延迟[Gai et al 2013, Huemer et al 2015, Antoun et al 2016, Barøy et al 2016, Pronicka et al 2016, Dai et al 2017].

低钾症很严重且发病较早，通常在新生儿期出现。

一名婴儿在四个月大时开始发作[Dai et al 2017]。报告的癫痫发作类型包括复杂的部分性癫痫发作[Barøy et al 2016]，非全身性和全身性癫痫发作[Gai et al 2013]。

可获得临床信息的其他较少报道的神经系统表现包括：

• 运动障碍，包括运动亢进 [Barøy et al 2016]，肌张力障碍和胆汁淤积症[Gai et al 2013]和震颤[Pronicka et al 2016];
• 据报道，一名十岁以下女孩反复性中风样发作始于十三岁 [Ebrahimi-Fakhari et al 2015, Huemer et al 2015]。

胃肠道表现。对于大多数FBXL4相关mtDNA耗竭综合征的个体，喂养困难是一个主要问题。导致进食困难的因素包括肌张力低下，胃食管反流疾病，频繁呕吐和吞咽功能障碍。据报告有六名患者需反复性抽吸 [Gai et al 2013]。许多需要鼻胃管喂养或胃造口术。

肝病表现为转氨酶轻度升高。迄今为止尚未报告肝功能衰竭。值得注意的是，一位患者在开始生酮饮食后（由于最初怀疑丙酮酸脱氢酶缺乏症而开始），转氨酶基线温和升高，肝酶进一步升高 [Barøy et al 2016]。

心脏。心肌病是最常见的心脏表现，通常肥大。报道有一个人左室致密化不全[Huemer et al 2015]。

先天性心脏畸形包括房间隔缺损，室间隔缺损，卵圆孔未闭，动脉导管未闭，三尖瓣关闭不全和法洛四联症（TOF）。除TOF以外，所报告的心脏畸形是相对常见的，生理性的，这使人怀疑它们是真正的关联还是偶然事件。

心律失常包括室上性心动过速和Wolff-Parkinson-White综合征[Antoun et al 2016, Barøy et al 2016, Dai et al 2017]。

眼科的白内障在三个人中是先天的[Bonnen et al 2013, Gai et al 2013, Huemer et al 2015]。

其他报告的眼睛发现包括眼球震颤和视神经萎缩[Huemer et al 2015, Morton et al 2017]。

免疫学的。中性粒细胞减少症可以偶发性的，或持续的。中性粒细胞减少症易于感染和伤口愈合不良[Huemer et al 2015]。

除中性白血球减少症外，报道一患者有淋巴细胞减少症和低血球蛋白血症 [Antoun et al 2016]。

即使没有中性粒细胞减少症，有些人也容易发生反复感染，在某些情况下会导致代谢失代偿和死亡[Bonnen et al 2013, Gai et al 2013]。

报告频率较低的表现

• 据报道，有六名患者可能由于肌张力低下和肌肉无力而出现呼吸窘迫 [Gai et al 2013, Dai et al 2017]。
• 据报道有4名患者有感音神经性听力障碍[Huemer et al 2015, Barøy et al 2016, Dai et al 2017, Morton et al 2017].。
• 其他不常见的特征包括肾小管性酸中毒（5例），进行性脊柱侧弯（2例），非特定性运动不耐症（4例）和睡眠功能障碍。
• 几名男性患者患有尿道下裂和/或隐睾症。一名男性患者阴囊发育不良[Huemer et al 2015]。
• 一位患者发展为外分泌型胰腺缺乏症[Gai et al 2013]。

预后：FBXL4相关mtDNA耗竭综合征与儿童期高死亡率相关：报告的儿童中有43％（47名中的20名）死亡；七名在婴儿早期死亡。中位死亡年龄为2岁（范围为2天-75个月）。据报道，当时还活着的27个人的年龄从一个月到36岁不等（平均年龄：3.5岁）。由于报告的个体数量少，因此有可能（确实，有可能）已发表的文献偏向更严重的病例，因此，尚需了解完整的临床范围（和预后）。

基因型-表型相关

没有genotype-phenotype correlations的相关性。

患病率

FBXL4相关mtDNA耗竭综合征很少见；确切的患病率未知。

迄今为止，已有50名来自不同种族的受累的者，其中包括阿拉伯人，北欧文化遗产的人以及拉丁美洲/西班牙裔[Bonnen et al 2013, Gai et al 2013, Huemer et al 2015, Antoun et al 2016, Barøy et al 2016, Pronicka et al 2016, van Rij et al 2016, Dai et al 2017, Morton et al 2017].

据报道64％的病例有近亲血缘婚配关系 。

初步诊断后的评估

为了确定诊断为FBXL4相关mtDNA消耗综合症的个体的疾病程度和需求，建议进行在 Table 4中列出的评估项目（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。 

表型治疗

最好由多学科团队提供管理，包括神经病学，营养学，临床遗传学/新陈代谢和发育儿科。 根据相关的并发症，可能涉及其他专科，包括肠胃病学，心脏病学，血液学，免疫学，眼科和肾脏病。

迄今尚无确切的治疗方法； 因此，治疗主要是支持性的（Table 5）。 可以考虑用于线粒体疾病的辅助因子和抗氧化剂的使用（通常）证据有限（通常）。

口腔运动功能障碍。如果可以安全地经口进食，建议对因口腔运动控制不佳而进食困难的受累的患者进行喂养治疗（通常由职业治疗或言语治疗师进行）。

沟通问题。 考虑为表达语言障碍的个人评估替代交流手段（例如Augmentative and Alternative Communication）。

预防继发并发症

指示定期免疫以预防威胁生命的感染。

对于免疫缺陷的患者，可能需要进行抗生素预防 [Antoun et al 2016].

监测

尚未发布任何监测准则。 应定期进行以下评估，主治医师应根据最初的症状和严重程度确定频率。

评估风险亲戚 

有关与遗传咨询目的有关的高危亲属测试的问题，请参见Genetic Counseling。

正在观察的疗法

在美国搜索ClinicalTrials.gov ，在欧洲EU Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。 注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传方式

FBXL4相关mtDNA耗竭综合征以 常染色体隐性遗传的方式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 受累的孩子的父母通常是杂合子（即一种FBXL4 致病性变异的携带者）。
• 杂合子（携带者）无症状，没有患病的风险。

先证者的同胞

• 在父母双方都是携带者的（通常）情况下： 受累的个体的每个同胞有25％发病风险，有50％的机会成为无症状的携带者，有25％的机会成为不受影响，也不是携带者。
• 杂合子（携带者）无症状，没有患病的风险。

先证者的后代.FBXL4相关mtDNA耗竭综合征的后代通常在生殖年龄之前致死。

其他家庭成员。先证者'父母的每个同胞都有被FBXL4 致病性变异携带者的风险。

携带者（杂合子）检测

对高危亲属进行携带者测试需要事先鉴定该家族中的FBXL4致病变异。

相关的遗传咨询问题

家庭计划

• 确定遗传风险，阐明携带者状态以及讨论是否可以进行产前检查，最佳时间是在怀孕之前。
• 向携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累的患者DNA银行。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在一个受累的家庭成员中发现了FBXL4致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行孕前检测，并进行植入前遗传诊断。

在医疗专业人员之间以及在家庭内部，关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。 尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

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更新历史

• 6 April 2017 (bp) 内容发布 
• 6 October 2016 (ma) 最早稿件