【初稿】 VPS35-相关的帕金森病

VPS35-Related Parkinson Disease

PARK17
英文原文链接

, MD, , PhD, and , MD.

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翻译者：陈映丽，胡亚芳

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-03-05 09:59:55.

概述

临床特征。VPS35-相关的帕金森病（VPS35-PD）定义为VPS35致病变异导致的帕金森病。目前，唯一已知有明确致病性的VPS35变异是c.1858G>A (p.Asp620Asn) 。除了起病年龄较早外，临床上，VPS35-相关的帕金森病很难和病因未明的帕金森病（或称为帕金森病）区分开来。50位经分子检测证实为VPS35-PD患者的临床表现不一，包括：起病年龄（平均值：51.0±8.7岁；范围：34-68岁）、帕金森病亚型（震颤型、运动不能-僵硬型和混合型）、首发的运动症状、病程（单侧起病和病程进展缓慢是典型的；可能出现运动障碍和运动波动）, 出现/缺乏神经精神表现（包括抑郁、精神分裂症、学习困难、轻度认知功能受损和痴呆）。

诊断/检查。

至少要有两个主要的帕金森病表现，且证实携带VPS35方可诊断为VPS35相关的帕金森病。

管理。

对症治疗: 迄今为止，VPS35-PD的治疗与一般的帕金森病上没有不同。 治疗运动症状的药物包括多巴胺前体，左旋多巴, 与外周多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴、美多巴)联合使用(carbidopa, benserazide), 多巴胺激动剂、 邻苯二酚o-甲基转移酶(Comt)或单胺氧化酶-b(MAO-b)抑制剂、抗胆碱能类药物和金刚烷胺。常会看到左旋多巴治疗有效。 丘脑下核的深部脑电刺激是治疗运动波动或运动障碍的有效手段。有效地治疗神经精神症状和自主神经功能症状，有可能会致残, 是有限。 病人可以从物理，职业和言语治疗中获益。

监督: 建议每隔3到12个月（根据具体临床情况）随访一次，建议随访评估的临床神经学内容有震颤、动作减少、僵硬、步态、认知功能 和神经精神症状及治疗的有效程度。

应避免的药物/环境因素：能诱发或加剧帕金森症状的药物，不限于神经松弛剂、 抗抑郁药、钙通道阻滞剂、2-丙基戊酸钠、 锂剂和胺碘酮。

孕期治疗: 没有关于VPS35-PD孕妇治疗的报道。

。

VPS35-PD 的遗传方式为。约85%个体都有一个患病的父亲或母亲。尽管有15%左右的患病个体为案例（即一个家族中仅有一个患者）， 但是家族史不足以确定该是否为新发突变。VVPS35-PD 患者的每一个后代都有50%的可能性遗传到VPS35。一旦确定家庭成员携带有VPS35，行高危妊娠产前检测和就可行了。

 

诊断

帕金森疾病的诊断标准已经发布[Berardelli et al 2013, Postuma et al 2015]。

可疑的临床表现

出现以下临床和影像学表现者（帕金森病的共有特征）及阳性帕金森病家族史需考虑VPS35相关的帕金森病(VPS35-PD)诊断的可能。


临床表现 帕金森疾病的主要临床表现有

：

  • 静止性震颤（手部和前臂放松时常有节奏的震颤，随着肢体活动而消失）
  • 运动减少（部分或完全丧失肌肉活动能力）
  • 僵硬（肌张力增高导致被动运动受阻）
  • 姿势反射障碍（其在运动期间姿势固定）

其他临床特征:

  • 成人起病
  • 典型的单侧起病
  • 缓慢进展
  • 左旋多巴治疗有效

神经影像学表现。 正常头颅。

家族史 方式, 也包括由新发的引起的个案（即一个家族中仅有一名患者）。

建立诊断

至少要有两个帕金森病的主要表现，且经证实携带VPS35c.1858G>A (p.Asp620Asn)（见 Table 1）方可诊断为VPS35相关的帕金森病。注意: 迄今为止, 该变异为唯一确认有致病性的VPS35 变异。在帕金森疾病患者中也有发现其他变异，但后者的致病性尚不明确(see Molecular Genetics)。
分子传学检测方法包括目标-靶向检测（）和基因组的检测（全面）。

目标基因检测要求临床医生决定哪些需要被检测到，

而测序则没有具体规定。 由于遗传性帕金森疾病在临床基本上没有区别，大多数VPS35-PD病患者采用以下 recommended testing方法或testing to be considered法。

推荐的检测方法

一个帕金森病检测包包括VPS35和其它感兴趣的（详见Differential Diagnosis）。 注意： (1) 包中所包含的及每个的检测的诊断的因实验室和时间而异。 (2) 某些多检测包中可能包括一些基因与GeneReview中讨论到的临床情况不相关; 因此, 临床医生需要确定哪一种既能提供最好的机会找出遗传性致病原因，价格又最合理，又能减少检出与无关的致病变异。因为VPS35相关的帕金森病的罕见性, 有些帕金森病相关的检测包可能不包括此。如需获得更多有关多检测平台的内容，请点击

here。

可以考虑的检测方法

全面的（当临床可获得时）包括和。 如需了解更多有关的内容，请点击

here。

注意：

通常不推荐使用针对VPS35的单。 因为VPS35相关的帕金森病的与其他遗传性帕金森病的有所重叠，因此通常采用或的方法来替代单。

表 1.

用于VPS35相关的帕金森病的方法。

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基因 1检测方法用该法检出的有致病变异的先证者的比例 2
VPS35序列分析 324/24 4, 5
目标基因 deletion/duplication analysis 6无报道 7
1.
2.

参见 Molecular Genetics 关于检出的这个的等位基因变异。

3.

能检测到五种类型的变异：良性的、 疑似良性的、 、 疑似致病的, 或致病变异。检测到的变异可能包括内小/和变异 , 变异, 和变异; 通常,或全的/是检测不出来的。有关解读事宜，请单击 here。

4.
5.

截止至目前，p.Asp620Asn发现存在于四个案例（即一个家族中仅出现一个患者）以及20个有帕金森疾病的（指患者）。

6.

目标基因缺失/技术检测的是内或。 可能使用到的检测方法包括 、长片段, 多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), 和一个用于检测单或的靶向芯片。

7.

临床特点

临床描述

迄今为止，已经报道了24个先证者其分子诊断明确为VPS35-相关的帕金森病(即由于P.ASP620Asn) [Vilariño-Güell et al 2011, Zimprich et al 2011, Ando et al 2012, Kumar et al 2012, Lesage et al 2012, Sharma et al 2012, Sheerin et al 2012]; 20例为的，四例为单发个案（一个家族中仅出现一名VPS35相关型帕金森疾病患者）。通过对20例家族病例中的高危亲属的检测, 作者确诊了26名散布在世界各地的VPS35-相关型帕金森疾病的患者。这样，最终经分子确诊为VPS35相关型帕金森疾病的总人数达50人。除了起病年龄较早外

, VPS35相关的帕金森病在临床上很难与原因未明的帕金森病区分开来。VPS35相关的帕金森病中个体的临床表现各异，包括起病年龄、首发的运动症状、 贯穿整个病程中占主导地位的运动症状, 和出现/缺乏神经精神表现（如:抑郁，痴呆）。

起病年龄. 平均起病年龄为51.0±8.7岁（年龄范围:34-68岁；n=50）; 51.2%患者为女性 (22/43)。

帕金森病亚型. 虽然明显震颤型帕金森病为常见（以腿震颤为初始表现） [Wider et al 2008], 后来也报道了运动不能-肌强直型和混合性型帕金森病的，有些患者从未发生过震颤[Lesage et al 2012, Sheerin et al 2012]。

病程

  • 起病时出现不对称表现为典型。
  • 病程缓慢进展。
  • 可能出现运动障碍和运动波动。
    值得注意的是，非典型运动表现、小脑表征或眼运动征未见报道。

神经精神表现

  • 偶有抑郁症的报道;在其中一个家族抑郁症很多[Zimprich et al 2011]。
  • 在一个VPS35-PD中, 两名帕金森病患者有精神分裂症;然而,并没有明确指出该两名患者检测过p.Asp620Asn变异体[Wider et al 2008, Vilariño-Güell et al 2011]。
  • 学习困难, 轻度认知功能受损, 和痴呆在几个个体中报道了。

其它报道

功能成像研究 显示突触前多巴胺能功能障碍,这显然和一般的帕金森病没有区别。脑血流单光子发射计算机断层显像(Single photon emission computed tomography，SPECT) 在一个个体中显示正常

[Ando et al 2012]。18F-氟多巴正电子发射断层扫描(18F-fluorodopa positron emission tomography ，PET)显示纹状体摄取18F-氟多巴不对称减少，具有后优势

 [Wider et al 2008]。

[123I]-FP-CIT SPECT 显示不对称的示踪剂摄取[Zimprich et al 2011]。

经颅超声. 一位以左侧静息性震颤为歧视症状的帕金森病患者, 在患病15年时经颅超声检查显示，左侧黑质回声正常，右侧黑质因骨窗不足无法显示 [Kumar et al 2012]。

尚无明确的，因p.Asp620Asn是迄今为止唯一确定的。

p.Asp620Asn变异体的高且有年龄依赖性[Trinh et al 2014, Lill 2016]。值得注意的是, 迄今为止由于数据有限，尚无法量化。年龄依赖的（起病年龄：34-68岁）在以下这些10个来自p.Asp620Asn变异体已经确定的VPS35-PD中的未受累个体中最能体现：

p.Asp620Asn变异体非常罕见且在下列研究中没有发现:

系统命名法

根据Marras等人提议的替代命名系统，VPS35相关的帕金森病也称为“PARK-VPS35”Marras et al [2012]。

发病率

迄今为止，全世界已经报道了24个VPS35相关的帕金森病的[Vilariño-Güell et al 2011, Zimprich et al 2011, Ando et al 2012, Kumar et al 2012, Lesage et al 2012, Sharma et al 2012, Sheerin et al 2012]。 二十例为的，四例为案例（一个家族中仅出现一名VPS35相关的帕金森病患者）。通过对20例家族病例中的高危亲属进行检测, 作者证实了另外26名散布在世界各地的已经确诊的VPS35-PD 患者。有9项样本量大于500例PD患者的研究。

总共涉及有19294个体。在这九项研究中 , 在12个患者和三个案例中发现有VPS35 p.Asp620Asn变异体[Vilariño-Güell et al 2011, Zimprich et al 2011, Ando et al 2012, Guo et al 2012, Kumar et al 2012, Sharma et al 2012, Sheerin et al 2012, Zhang et al 2012, Chen et al 2013]。在以下仅包含了“PD”患者的特定人群中，VPS35-PD的患病率范围为0.0%-1.5%。

在一个研究中（包括患者和案例），也门犹太人和突尼斯人的频率分别为2:120和 1:199  [Vilariño-Güell et al 2011]。在涉及来自欧洲、美国、南非、中国(4项研究)和印度的和帕金森病患者的11项研究中没有发现p.Asp620Asn 变异体

[Deng et al 2012, Guo et al 2012, Verstraeten et al 2012, Zhang et al 2012, Chen et al 2013, Nuytemans et al 2013, Sudhaman et al 2013, Blanckenberg et al 2014, Kalinderi et al 2015, Bandrés-Ciga et al 2016, Török et al 2016]。VPS35 的p.Asp620Asn变异体在普通（对照）人群中的频率非常低的

, 而且没有准确的数值。

遗传相关（等位基因）疾病

在一个早发性阿尔茨海默病患者身上发现一个新发的VPS35变异体， p.Leu625Pro[Rovelet-Lecrux et al 2015]; 然而, 目前的数据有限，无法确定这个人患阿尔茨海默病是因VPS35变异导致的或是巧合。

 

鉴别诊断

VPS35相关的帕金森病 (VPS35-PD) 的鉴别诊断包括原因未明的帕金森病（有时也称为特发的或者帕金森病）。除了起病年龄较早外,VPS35-PD的（起病年龄50.2±8.9岁）与帕金森病（平均起病年龄60岁）在临床上没有区别。因此 , VPS35-PD的鉴别诊断和帕金森病总体一致 (参见Parkinson Disease Overview)。 此外， 可以在 Fujioka & Wszolek [2014]著作的章节中找到关于帕金森病的更详细鉴别诊断列表。

 

管理

初诊后评估

为确定VPS35相关的帕金森病患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估:

  • 进行神经系统专科检查包括评估震颤、运动功能减退、肌强直、姿势反射、步态（推进力，手臂摆动，步幅长度）, 和自主功能检查（如体位性眩晕）。
  • 评估认知功能和精神表现（如幻觉，错觉，抑郁，焦虑，睡眠障碍）。
  • 评估左旋多巴效果。
  • 考虑咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师。

临床表现的治疗

迄今为止, VPS35相关的帕金森病患者的治疗手段与一般的帕金森病没有区别。以下推荐的治疗帕金森病小结是基于已有的详细的针对药物治疗帕金森病的运动和非运动表现，以及对运动症状的神经外科干预的详细指南和推荐 [Zesiewicz et al 2010, Oertel et al 2011a, Oertel et al 2011b, Seppi et al 2011, Ferreira et al 2013, Odin et al 2015, Trenkwalder et al 2015]。
药物治疗. 治疗运动症状的药物包括多巴胺前体, 左旋多巴, 与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴，美多巴）联合使用， 多巴胺激动剂, 邻苯二酚o-甲基转移酶(COMT)或单胺氧化酶-b(MAO-B)抑制剂, 抗胆碱能类药物, 和金刚烷胺。几乎所有VPS35相关的帕金森病患者左旋多巴反应良好。治疗不明原因帕金森病的一般建议包括

:

  • 为减少或延缓左旋多巴和多巴胺能药物的副作用（如运动障碍，幻觉，冲动控制障碍）, 剂量不应超过满意的临床疗效水平。稍年轻些的患者, 应优选多巴胺激动剂。
  • 治疗运动障碍可通过减少左旋多巴剂量, 使用多巴胺受体激动剂, 脑深部刺激, 和持续使用左旋多巴和阿扑吗啡。
  • 服用麦角衍生多巴胺受体激动剂的患者需要定期进行超声心动图检查。如检查发现纤维化心脏瓣膜的改变，需停用麦角衍生多巴胺受体激动剂药物[Antonini & Poewe 2007]。

脑深部刺激丘脑底核对VPS35-PD患者的致残性运动波动和运动障碍的有效性已有多次报道。
其他. 整体上而言, 针对神经精神和自主神经功能症状的有效治疗手段（可能有致残性）是有限的。非典型抗精神病药物如小剂量氯氮平和减少多巴胺能药物治疗剂量可以减少妄想和幻觉。如果出现抑郁的症状，治疗需遵循指南进行。 屈昔多巴可以用来治疗体位性眩晕。病人也可以通过物理，职业和言语治疗获益。

监督

对于VPS35-PD患者而言（一般帕金森患者也适用），建议每三到十二个月随访一次（根据临床具体情况和患者的需要程度而定），进行临床神经功能评估，包括震颤，运动减少或运动功能减退，强直，步态，认知功能和神经精神症状及疗效。

需要避免的药物/环境因素

神经安定药可能加重VPS35-PD患者的病情（一般的帕金森病也是如此），非典型的抗精神病药比典型的抗精神病药对加剧帕金森病的影响小一些。 其他可能诱发或加剧帕金森病的药物还包括抗抑郁药、钙通道阻滞剂、丙戊酸盐、锂和胺碘酮等 [Bondon-Guitton et al 2011, Bohlega & Al-Foghom 2013]。

高危亲属评估

为目的，参见Genetic Counseling 关于高危风险家属。

孕期管理

有关VPS35-PD 孕妇的管理目前尚无报道。PD对妊娠的总体影响还没有定论, 因为PD孕妇不常见。尽管大多数的报道表明妊娠期间病情恶化,但也有病情好转的情况出现(综述请见 Robottom et al [2008], Kranick et al [2010])。还没有帕金森病母亲所生孩子的长期预后数据。
左旋多巴可以穿过胎盘屏障，一些动物模型表明孕期使用高剂量的左旋多巴可诱发骨骼和内脏畸形; 然而,在文献中报道的30多个案例中 , 孕期使用左旋多巴治疗不会导致不良胎儿结局 [Scott & Chowdhury 2005]。

  • 孕期应尽可能避免使用金刚烷胺, 因为已有大鼠出现不良妊娠结局的报道。
  • 理想状态下，受孕前就应权衡好怀孕期间使用特定药物的风险和益处。获取更多孕期用药信息请参考MotherToBaby。

处于研究阶段的治疗方法

如需获得更详细丰富的疾病和条件的临床研究信息，请参考 ClinicalTrials.gov。 值得注意的是: 这种疾病可能没有临床试验。

遗传咨询

是为患者和家庭提供给有关遗传病的性质，遗传方式，和遗传病的含义等信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人的决定。 以下部分讲述遗传风险评估和使用家族史和遗传测试手段来判明家族成员的遗传状态。本部分不是为了解决个人可能面临的个人的，文化和伦理道德问题，也不能替代与遗传学专业人员的咨询。—ED.

VPS35相关的帕金森病符合方式。

家庭成员的风险

的父母亲

  • 约85%被诊断为VPS35相关的帕金森病的患者有一个父亲或母亲。家庭成员间临床表现的多样性表现在起病年龄，首发的运动症状，主要的运动表现和存在/缺乏神经精神表现（如抑郁，痴呆）。
  • 约15%的VPS35-PD 患者为案例（即一个家族中仅出现一名患者） 然而, 均未对这些的父母进行充分的验证，不能确定这个是否为新发变异。 由新发致病突变引起的VPS35-PD 所占比例不详。 值得注意的是: 因为已知p.Asp620Asn变异发生在不同的单倍型上，所以它很可能是一个突变。
  • 有明显的新发，建议对其父母进行。
  • 如果父母双方白细胞的DNA均没有检测到的，可能的解释是为新发或者父母存在。目前尚无体案例的报道, 尽管其理论上是可能的。
  • 由于没发现其他家庭成员患病、年龄相关因素、杂合变异的父母一方的低或在发病前死亡等原因，某些VPS35-PD 患者的家族史可能表现为阴性。因此, 除非的父母亲已经进行，否则无法确定其家族史是否为阴性。

的同胞. 同胞的患病风险取决于其父母的遗传状态:

           如果父母未发病，同胞的得VPS35-PD 的风险仍很高，因为亲本存在年龄依赖性或降低的情况。

的后代

其他家庭成员. 其他家庭成员的患病风险取决于父母亲的遗传状态:如果的父母亲有VPS35， 他或她的家庭成员就有发病的风险。

相关问题

预测性检测（即对无症状，有风险个体的检测）

未成年人的预测性检测（即对少于18岁的无症状风险个体进行检测）

  • 对于无症状的未成年人，有成人后发病风险，但早期治疗对疾病的发病率和死亡率无改善的情况, 不适宜对其进行预测性遗传检测。 主要是因为它忽略了孩子选择的自主性，又没有令人信服的好处。而且, 需要考虑到这种信息可能对家庭生活有潜在的不良影响，孩子未来可能受到歧视和侮辱以及这种信息可能造成的焦虑状态。
  • 如需了解更多信息,请参考全国协会关于成人发病情况未成年人遗传检测的立场声明和美国儿科学会和美国医学遗传学和组学政策声明：基因检测和儿童筛查中的伦理和政策问题。

值得注意的是: 在确诊 VPS35-PD的考虑对有症状个体（不论年龄）进行检测是合理的。
有明显新发家庭的考虑. 当检测到携带有的或出现临床表现而其父母正常时， 该很可能为新发突变。 然而,也要考虑一些非医学情景可能性：包括或母亲（如辅助生殖技术） 和未公开的收养关系等。
 

生育计划

  • 确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论在怀孕前进行
  • 应该为或有发病风险的年轻人提供适当的（包括后代潜在风险及生殖选择的讨论）。

DNA银行 存储DNA（通常是从白细胞中提取）以备将来使用的。由于检测方法和我们对、变异和疾病的理解在未来可能会有所改进, 因此应该考虑建立个体的DNA库。 

和植入前遗传学诊断

一旦确定家庭成员携带有VPS35，就有可能实施高危妊娠产前检测和 。关于是否进行产前检查，医疗专业人员和家庭内部人员之间可能存在着不同的观点

, 特别是当检测的结果考虑为妊娠终止而不是早期诊断时。虽然大多数中心都会认为决定做产前检查是父母的选择，但讨论这些问题是恰当的。

资源

GeneReviews 人员为患者及其家属选择了以下疾病特异和/或保护机构和/或注册机构。GeneReviews并不为这些机构提供的资料负责。关于纳入信息标准，请点击here.

  • American Parkinson Disease Association (APDA)
    135 Parkinson Avenue
    Staten Island NY 10305
    Phone: 800-223-2732 (toll-free); 718-981-8001
    Fax: 718-981-4399
    Email: apda@apdaparkinson.org
  • Fox Trial Finder
  • Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research
    Church Street Station
    PO Box 780
    New York NY 10008-0780
    Phone: 800-708-7644 (toll-free)
    Email: info@michaeljfox.org
  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • National Parkinson Foundation
    1501 Northwest 9th Avenue
    Bob Hope Road
    Miami FL 33136-1494
    Phone: 800-327-4545 (toll-free); 305-243-6666
    Fax: 305-243-6073
    Email: contact@parkinson.org
  • Parkinson's Disease Foundation (PDF)
    1359 Broadway
    Suite 1509
    New York NY 10018
    Phone: 800-457-6676 (Toll-free Helpline); 212-923-4700
    Fax: 212-923-4778
    Email: info@pdf.org
 

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GenereView中其他地方的信息：表中可能包含更多的最新信息I. -ED.

表 A.

VPS35相关的帕金森病和数据库

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蛋白HGMD
VPS3516q11-.2Vacuolar protein sorting-associated protein 35VPS35

数据综合了以下经典参考资料: 基因取自HGNC; 染色体位点，位点名称，关键区域，其它补充材料取自OMIM; 蛋白来源于UniProt。 详细的数据库描述 (特殊位点，HGMD, ClinVar)可查阅所提供的链接, 点击这里

表 B.

VPS35相关的帕金森病的OMIM条目 (View All in OMIM)

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601501VACUOLAR PROTEIN SORTING 35, YEAST, HOMOLOG OF; VPS35
614203PARKINSON DISEASE 17; PARK17

分子遗传学发病原理

结构.VPS35包括约29.6 kb的17个。参考序列列于Table 2。

.15中的c.1858G>A (p.Asp620Asn)变异体是唯一经证实。因为该变异已知发生在不同的中， 它很可能是一个突变。表2列举了至少有一个帕金森病患者VPS35的其他变异。由于在多个帕金森病患者中发现的少数变异(p.Gly51Ser, p.Pro316Ser, p.Leu774Met)也在对照组中出现， 因此目前的数据不足以确定这些变异的致病性[Vilariño-Güell et al 2011, Zimprich et al 2011, Sharma et al 2012, Verstraeten et al 2012, Nuytemans et al 2013]。

Table 2.

本GeneReview讨论的VPS35 变异

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变异分类DNA 核苷酸变化预测蛋白变化参考序列
 c.151G>Ap.Gly51SerNM_018206-.5
NP_060676-.2
c.171G>Ap.Met57Ile
c.723T>Gp.Ile241Met
c.946C>Tp.Pro316Ser
c.1520A>Tp.Tyr507Phe
c.1570C>Tp.Arg524Trp
c.1679T>Cp.Ile560Thr
c.1796A>Gp.His599Arg
c.1819A>Gp.Met607Val
c.2210C>Tp.Ala737Val
c.2320C>Ap.Leu774Met
c.2359G>Ap.Glu787Lys
致病性c.1858G>Ap.Asp620Asn

关于变异分类的说明: 表中所列的变异均由作者提供。. GeneReviews人员并没有独立验证这些变异的分类。

关于命名的说明: GeneReviews遵循人类组变异协会的标准命名惯例(varnomen-.hgvs.org)。有关命名的解释参见Quick Reference。
正常的。Vps 35编码一个分子量为92 kd的796氨基酸蛋白，命名为VPS35。VPS35蛋白是反转录多聚体的一部分，这是一种进化上保守的复合体，与内小体的胞浆面相关联。 该逆转录多聚体参与跨膜物质（包括多巴胺受体的受体、转运蛋白、粘附分子和其他蛋白质）的逆行运输有关从内小体到高尔基体和质膜; 跨膜物质可以被吸收或降解。人类逆转录多聚体由两个装配子单元组成: 一种是由VPS35, VPS26, and VPS29蛋白组成的三聚体复合物，也称为货物选择复合物。,另一个由一种排序连接蛋白（sortin nexin，SNX）二聚体组成。 VPS35形成一个马蹄形α螺旋螺线管，该螺线管估测有33个螺旋[Lucas et al 2016]。 它为结合其他反转录蛋白提供中心平台。VPS35也与WASH复合体相关联, WASH复合体包括 FAM21. FAM21并通过其扩展的非结构化的“尾巴”连接到VPS35 , 从而控制WASH依赖的逆转录体介导的蛋白分选 (综述请参考Burd & Cullen [2014])。

异常的。 编码p.Asp620Asn的VPS35 折叠正确并正常地结合VPS29 和VPS26A; 然而, 与WASH复合物的 FAM21结合受阻, 导致WASH复合体向内小体募集, 逆转录酶介导的蛋白质分选和自噬都受损 [Follett et al 2014, McGough et al 2014, Zavodszky et al 2014a, Zavodszky et al 2014b]。 值得注意的是, 与FAM21结合受阻代表了部分变异。另外

, p.Asp620Asn在以下研究中有提及到:

  • 将内小体重新分布到核周位 [Follett et al 2014];
  • 扩大内小体 [Follett et al 2014];
  • 扰乱cathepsin D的转运 , 一种溶酶体蛋白酶负责降解相关的α-突触核蛋白 [Follett et al 2014];
  • 失去与多巴胺受体D1(DRD1)相互作用的能力, 引起DRD1转运异常和DRD1介导的多巴胺信号受损 [Wang et al 2016]。

VPS35编码的p.Arg524Trp（致病性待证明）导致细胞内α-突触核蛋白阳性聚集体的聚集， 而逆转录多聚体显示与内小体结合减少和蛋白质转运受损[Follett et al 2016]。在动物模型中

, p.Asp620Asn导致了:

VPS 35可增加小鼠阿尔茨海默病的神经病理学表现 [Wen et al 2011]。

 

References

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Chapter Notes

Acknowledgments

AD is supported by the Max Kade foundation and the gift from Carl Edward Bolch, Jr and Susan Bass Bolch. This work is also supported by NINDS R01 NS078086 (OAR). ZKW is partially supported by the NIH/NINDS P50 NS072187, NIH/NIA (primary) and NIH/NINDS (secondary) 1U01AG045390-01A1, Mayo Clinic Center for Regenerative Medicine, Mayo Clinic Center for Individualized Medicine, Mayo Clinic Neuroscience Focused Research Team (Cecilia and Dan Carmichael Family Foundation, and the James C and Sarah K Kennedy Fund for Neurodegenerative Disease Research at Mayo Clinic in Florida), the gift from Carl Edward Bolch, Jr and Susan Bass Bolch, the Sol Goldman Charitable Trust, and Donald G and Jodi P Heeringa.

Revision History

  • 10 August 2017 (bp) Review posted live
  • 15 December 2016 (ad) Original submission