提示性表现

具有以下临床特点和组织病理学特点的先证者应疑诊为幼年性息肉病综合征(JPS) 。

临床特点

• 贫血、直肠出血或直肠息肉脱垂
• 1个以上的幼年性息肉
• 1个或多发幼年性息肉和JPS家族史

注意：“幼年性”指息肉的组织病理学，而不是息肉的发病年龄。

组织病理学特点.幼年性息肉是由正常存在于该部位的组织成分异常聚集形成的错构瘤，其具有致密基质和炎性浸润的正常上皮，以及在固有层中扩张的、充满粘液囊腺的光滑表面。在幼年性息肉中，肌纤维和腺瘤的增殖特征通常不典型。

注：JPS/HHT联合综合征相关息肉 的组织病理学变异已有报道 （见临床特点）[Aretz et al 2007]。

确诊依据

若先证者存在以下任一条临床特点，则可诊断JPS：

• 结肠或直肠的幼年性息肉数量＞5个
• 上、下消化道多发幼年性息肉
• 任何数量的幼年性息肉和幼年性息肉病家族史
• 检测到表1中所列任一基因的 杂合致病性变异

分子遗传学检测方法包括BMPR1A 和SMAD4同时检测、系列单基因检测、多基因panel、更全面的基因组检测：

可在有JPS提示性临床特征的个体中同时检测BMPR1A 和 SMAD4。 首先进行BMPR1A 和 SMAD4的序列分析和基因靶向缺失/重复分析。如果没有发现致病性变异，继而行包括PTEN和其他基因在内的多基因panel(见鉴别诊断,表3和表4)。

对于有JPS/HHT提示性临床特点的个体中可考虑行连续单基因检测（见表2 和 遗传性出血性毛细血管扩张症）。

首先行SMAD4 的序列分析和缺失/重复分析。

如果未检测出SMAD4致病性变异，则应考虑BMPR1A的序列分析和 缺失/重复分析。

如果未检测到SMAD4或BMPR1A致病性变异，考虑行其它HHT相关基因的分子遗传学检测。

可以考虑在JPS的个体中行包括BMPR1A, SMAD4和其他相关基因的多基因panel（见鉴别诊断）-尤其是PTEN(见 *)。注意：（1）包括的基因和多基因 panel的灵敏度随实验室和时间而变化。（2）一些多基因 panel可能包括与GeneReview中疾病不相关的基因； 因此，临床医生需要确定选择哪个多基因panel来提供最佳策略以最合理的成本检测疾病的遗传学病因，同时限制间接发现。（ 3）panel中使用的方法包括序列分析，缺失/重复分析和/或其他基于非测序的检测。（ 4）了解panel的局限性对于解释阴性检测结果和确定是否需要附加检测是至关重要。重要的是确保 panel为临床高度怀疑的基因提供最佳覆盖，并且包括启动子区域的分析。

• 通过染色体微阵列分析（包括BMPR1A或BMPR1A和 PTEN两者）检测到10q22-q23的缺失，可能与伴或不伴幼年性息肉病或伴严重早发性 JPS的其他临床特点相关[Delnatte et al 2006, Salviati et al 2006, van Hattem et al 2008, Calva-Cerqueira et al 2009, Breckpot et al 2012]。错构瘤性息肉病和10q22-q23缺失已经由Dahdaleh et al [2012]综述。

*如果未发现致病性变异，则PTEN的分子遗传学检测适于确定个体是否有PTEN错构瘤肿瘤综合征而不是JPS（参见遗传相关疾病）。

关于多基因 panels的更多信息，请单击 此处.

更全面的基因组检测（如果可行），包括外显子组测序和基因组测序是可以考虑的。这种检测可以提供或建议先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的不同基因的突变）。有关全面基因组测序的更多信息，请点击此处。

临床叙述

幼年性息肉病综合征 (JPS)的特征在于胃肠道（GI）中错构瘤性息肉形成倾向，尤其在胃、小肠、结肠和直肠。 “广泛性幼年性息肉病”是指上下消化道的息肉。“幼年性息肉病 ”仅指结肠息肉。

息肉的大小和形状变化多端：一些是扁平固定的，而其他具有茎或蒂。 JPS个体的息肉数量也大相径庭：部分个体一生中可能只有 4-5个息肉，家系中的其他人息肉数量可能超过 100个。

出血可能由于息肉或其表面上皮随着粪便通过而脱落，若息肉未经治疗，可能导致出血和贫血。

幼年性息肉病从婴儿期发病，直至成年期。大多数JPS个体在20岁前出现息肉。

在婴儿期的幼年性息肉病，息肉在幼时出现，并伴有低蛋白血症、蛋白质丢失性肠病、腹泻、贫血、全身水肿、不能生长发育。

与JPS相关的肿瘤风险.大多数幼年性息肉是良性的，然而可能发生恶变。JPS家族中发展为胃肠道肿瘤的终身风险约为 9％-50％[Howe et al 1998b, Brosens et al 2007, Latchford et al 2012]。在通过手术治疗和随访监测的个体中，27例 SMAD4致病性变异中有4例发生肿瘤，而8例 BMPR1A致病性变异个体中无1例癌变 [Aytac et al 2015]。其风险增加多归因于结肠癌，而胃癌、上消化道肿瘤和胰腺癌也有报道： 

• 在35岁时，结直肠癌的发病率为17％-22％，在60岁时达到68％，中位年龄为42岁。
• 胃息肉患者中胃癌发生率为21％。
• 在JPS个体中，结直肠癌的相对风险为 34.0；结直肠癌的平均诊断年龄为43.9岁；累积终生风险为38.7％[Brosens et al 2007]。

在一个有胚系SMAD4致病性变异 大家族中，结肠癌的风险约40％，上消化道肿瘤风险为20％ [Howe et al 1998b]。然而，随着年轻风险个体的筛查和在癌变前切除息肉，这些癌症发生率可随时间而改变。

幼年性息肉病综合征/遗传性出血性毛细血管扩张症 (JPS/HHT综合征).患JPS/HHT联合综合征的个体可出现幼年息肉病和遗传性出血性毛细血管扩张症的可变临床表现（鼻衄、毛细血管扩张症、动静脉畸形、杵状指）。 大多数检测到SMAD4胚系致病性变异的JPS个体具有一个或多个 HHT的临床特征（见表2) [O’Malley et al 2012, Schwenter et al 2012, Jelsig et al 2016]。HHT 的症状可能发生于儿童早期，肺动静脉畸形（和杵状指）及鼻衄 发生率一直较高。相反，毛细血管扩张症似乎不是固有特征。 JPS/HHT个体报道的其他并发症包括贫血，偏头痛和运动不耐受。

Wain et al [2014]报道了34例 SMAD4致病性变异个体发生HHT相关症状的频率（ 表2），超声心动图发现61％的个体 有肺内分流。在50％没有肺或内脏 AVMs 受累个体中，HHT的其他临床特征包括偏头痛、运动不耐受和 /或杵状指。在研究中注意到：并非所有SMAD4致病性变异个体都符合HHT的Curaçao临床诊断标准。对于识别SMAD4相关HHT的个体，Curaçao标准似乎较不敏感[ Faughnan et al 2011]。在SMAD4相关HHT中，已报道的动脉瘤的的发生频率非常重要，因为它提示比经典 HHT更复杂的血管过程。动脉瘤被认为是JPS-HHT表型的一部分；如果未意识到，它们可影响发病率和死亡率[Latchford et al 2012]。

已报道在SMAD4致病性变异个体中存在胸主动脉疾病（例如，主动脉根部扩张，动脉瘤和主动脉夹层）和二尖瓣功能障碍，一些个体具有与胸主动脉瘤和主动脉夹层 ( thoracic aortic aneurysms and aortic dissection，TAAD) [Teekakirikul et al 2013, Wain et al 2014, Heald et al 2015]。此外还报道了与TGFβ信号通路中的致病性变异引起的其他综合征的重叠特征，如Loeys-Dietz综合征和Marfan综合征。

• Wain et al [2014]报道了21％（ 7/34）受累人群中结缔组织病的特点，包括：主动脉根部扩大（2/7），主动脉和二尖瓣功能不全（ 2/7），致命性主动脉夹层（1/7），视网膜脱离（1/7），脑动脉瘤（ 1/7），皮肤和关节松弛（1/7）。
• 这些个体的SMAD4致病性变异不限于该 基因的某一个区域；这个发现令人感兴趣，可能提示监测主动脉以确保及时干预以预防夹层是有价值的[ Teekakirikul et al 2013, Wain et al 2014]。
• Heald et al [2015]还报道了他们研究的HHT群体中结缔组织病的特征。他们报告的个体不符合其他已知结缔组织病的临床标准，并且没有在 TGFβR2信号通路的其它基因中检测到致病性变异。

从这些研究中可以清楚知道，虽然特征的发生频率可变，但是HHT对于 SMAD4致病性变异个体是重要的医学关注点。这些个体将受益于对胃肠道和HHT相关并发症的监测。早期数据提示对 SMAD4致病性变异个体行主动脉的定期监测。SMAD4致病性变异个体的监测可能早于（与HHT监测建议相一致）BMPR1A致病性变异者（见监测）。

基因型与表型的关系

基因-表型相关性普遍较差，一些具有JPS和相同致病性变异的家系成员仅有少量息肉，而另一些则有超过100个息肉。在同一系受累成员中息肉发生的年龄可能波动于10岁 至40岁以上。概括如下：

• 具有SMAD4致病性变异的JPS个体相比于BMPR1A致病性变异个体或未发现已知致病性变异个体，更有可能有上消化道息肉的个人史或家族史。有 SMAD4致病性变异个体的胃表型倾向于更具侵袭性，具有显著的息肉病和较高的胃癌风险[Aytac 2015]。
• 具有SMAD4或BMPR1A致病性变异个体相比未检测到致病性变异者，更可能有消化系统肿瘤家族史，且下消化道息肉数量大于10个[ Burger et al 2002, Friedl et al 2002, Sayed et al 2002]。
• JPS/HHT综合征与主要在MH2结构域内的SMAD4致病性变异相关（外显子8-11号）[ Gallione et al 2006, Pyatt et al 2006]；然而，也可检测到其他外显子中的致病性变异[ Gallione et al 2010]。

外显率

一项评估20个家系中34名检测到SMAD4致病性变异的受累个体的研究显示，31/32（ 97％）存在结肠息肉（4-51岁诊断），21/31（68％）发生胃息肉， 76％ 存在一些 HHT的特点[Wain et.al 2014]。在某些情况下，有SMAD4致病性变异个体的HHT相关症状可能出现于息肉之前[作者，个人观察 ]。类似的数字不适用于BMPR1A致病性变异的个体。然而，Aytac et al [2015] 报道在SMAD4或 BMPR1A致病性变异的个体中，在息肉数量、位置和手术率方面具有类似的结肠和小肠 表型。

命名法

JPS过去使用的术语:

• 家族性幼年性息肉病（一个较老的术语，用于区分单一性和家族性病例;单一病例是家系中单个受累个体）。

• 广泛性幼年性息肉病（指包括上胃肠道及下消化道）

• 婴幼儿幼年性息肉病（早发型综合征尤其严重）

流行病学

JPS的发病率估计在1：16,000到1：100,000之间。

BMPR1A

遗传性混合性息肉病综合征 (Hereditary mixed polyposis syndrome，HMPS).  在具有HMPS特征的6个家系患病成员中检测到胚系BMPR1A致病性变异。据报道，息肉为腺瘤性、增生性和非典型幼年性组织学特征相混合[ Cao et al 2006, Cheah et al 2009, O’Riordan et al 2010] (见鉴别诊断).

SMAD4

Myhre综合征是多系统参与的结缔组织疾病，包括心血管疾病，呼吸系统疾病，胃肠道疾病，皮肤增厚，增生性纤维化和瘢痕形成，认知障碍，面部畸形和身材矮小。迄今为止，在Myhre综合征的个体中没有报道与典型 JPS表型一致的癌症。Myhre综合征由 SMAD4中影响496或500号氨基酸的杂合功能增强致病性变异引起。

初次诊断后评估

为了确定诊断为幼年性息肉病综合征（juvenile polyposis syndrome, JPS）的个体的疾病和需要治疗的程度，如果尚未完成，建议进行以下评估：

• 腹痛，直肠出血，便秘，腹泻或粪便大小，形状和/或颜色的变化
• 青少年中期（15岁）或初次症状出现时（以较早者为准），全血细胞计数（ complete blood count, CBC），结肠镜检查和上消化道内镜检查
• 咨询临床遗传学专家和/或遗传咨询师
• 所有患有SMAD4致病性变异的个体应评估与遗传性出血性毛细血管扩张症 (hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)有关的并发症。

临床症状治疗

JPS.最有效的管理是常规结肠镜检查并行内镜下息肉切除术。早期内镜下息肉切除术可以通过降低癌症，出血或肠梗阻的风险来降低发病率。

在一些个体中，当存在大量息肉时，可能需要切除全部或部分结肠或胃以减轻症状和/或降低癌症风险。首选步骤有争议：一些专家倾向于结肠次全切除术与结直肠吻合术，而其他专家则喜欢采用结直肠切除术伴回肠贮袋术。结肠或直肠息肉的数量与是否行切除术并不相关 [Oncel et al 2005].

JPS/HHT.根据需要处理HHT的临床表现; 见遗传性出血性血管扩张症。

主要症状预防

提高认识，教育和筛查有助于数代人从早期发现JPS和预防癌症 /降低风险中受益。

继发并发症预防

当存在贫血时，可以通过息肉切除术或手术改善。

监测

对于经过外科手术切除肠道的JPS个体，无论外科手术步骤，都需要进行内镜随访，因为直肠和贮袋的术后息肉发生率很高 [Oncel et al 2005].

对于通过分子遗传学检测鉴定的SMAD4或BMPR1A致病性变异的个体，临床诊断为JPS的个体或具有JPS家族史而尚未进行分子遗传学检测或其分子遗传学检测结果信息未知的个体[ Howe et al 1998a] (见 NCCN指南):

• 监测直肠出血和/或贫血，腹痛，便秘，腹泻或粪便大小，形状和 /或颜色的变化。 这些症状可能需要额外的筛查。
• CBC，结肠镜检查和上消化道内镜检查应从青少年中期（15岁）开始，或在初始症状开始时，以较早出现者为准。
  • 如果为阴性，应在三年内重复筛查。

  • 如果仅发现一个或少量息肉，则应切除息肉。 随后，筛查应每年进行一次，直到没有发现其他的息肉，此后可以重新开始每三年重复筛查。

  • 如果发现许多息肉，可能需要切除大部分结肠或胃。随后，筛查应每年进行一次，直到没有发现息肉，此后可以重新开始每三年重复筛查。

在检查结果提示JPS/HHT综合征或有已知SMAD4致病性变异的家族中，预测性分子遗传学检测在15岁以前可能是适当的，因为 HHT潜在并发症的监测从儿童早期开始[Gallione et al 2004]。在已知JPS/HHT综合征中 HHT并发症的频率和频谱之前，需 遵循JPS/HHT综合征或已知SMAD4致病性变异个体的HHT监测指南。

以前建议对没有家族特异性致病性变异的JPS风险个体进行预防性筛查[ Howe et al 1998a]；然而，如果在CLIA批准的实验室进行分子遗传学检测，则不必行此筛查。没有家族特异性致病性变异的家系成员可按照正常美国人群的推荐筛查结肠癌。

对HHT个体的监测建议，见遗传性出血性毛细血管扩张症。

风险亲属评估

对受累个体的无症状老年和年龄较大的风险亲属进行评估是适当的，以便尽早确定从及时开始治疗和预防措施中受益者。

在检查结果提示JPS或有已知BMPR1A致病性变异的家族中，评估可包括：

• 如果家族中的致病性变异是已知的，在10-20岁行分子遗传学检测；

• 如果家族性致病性变异未知，应在15岁或以上个体行 CBC和低位肠镜检查。检测结果正常不能排除JPS的诊断（参阅监测的其它建议）。

在检查结果提示JPS/HHT综合征或有已知SMAD4致病性变异的家族中：

• 应对15岁以下SMAD4致病性变异风险儿童提供分子遗传学检测，因为HHT相关症状的监测开始于儿童期，早于息肉监测。

在检查结果提示JPS/HHT综合征但家族性致病性变异未知的家族中：

• 在15岁及以上的个体行CBC和低位镜检查。正常结果不能排除 JPS的诊断（关于其他建议请参阅监测）。

• 对年龄在40岁以上的个体，具有针对性的病史询问和 HHT特征的临床检查。缺乏轻度复发性鼻衄和轻度毛细血管扩张特征者进行仔细检查是令人放心的（见 遗传性出血性血管扩张症）。 
• 对年龄40岁及以下的个体，HHT特征的针对性病史询问和临床检查以及脑和肺动脉AVM的初步评估中，年轻人的病史和临床检查可能未鉴别出HHT。

有关遗传咨询目的的风险亲属检测的相关问题，见遗传咨询。

妊娠管理

见遗传性出血性血管扩张症，妊娠管理

研究中的治疗方法

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究信息。注：本病可能没有进行临床试验。

其他

尚无已知的化学预防方法对幼年性息肉有效。

遗传模式

幼年性息肉病 (JPS) 为常染色体显性遗传模式。

家系成员患病风险

先证者的父母

• 诊断为JPS的患者约33％有双亲之一受累。
• 诊断为JPS的多数个体的家系中无息肉病病史，可能由于新生致病性变异而导致疾病。具有新生致病性变异的个体比例为67％[Calva-Cerqueira et al 2009]。
• 用于评估具有明显新生致病性变异的先证者的父母的建议包括：如果在先证者中发现了致病性变异，则对父母行分子遗传学检测。如果在先证者中未发现致病性变异，则应筛选双亲（见监测），以确定其他亲属是否也有风险。

• 如果在双亲的白细胞DNA中不能检测到先证者发现的致病性变异，则可能的解释包括先证者新生致病性变异或双亲之一为生殖系嵌合体。虽然没有报道生殖系嵌合体的情况，但仍然有可能。

• 尽管诊断为JPS的个体中有75％有双亲之一受累，诊断为JPS的某些个体的家族史可能为阴性，由于家族成员未检测到该病，外显率降低，可变表型，父母在初始症状出现前早期死亡，或受累父母症状迟发。因此，除非对先证者的父母进行了适当的临床评估和/或分子遗传学检测，否则无法证实明显的阴性家族史。
• 注意：如果父母是致病性变异首次发生的个体，他/她可能为该变异的生殖系嵌合体，可能会轻微受累。

先证者的同胞

• 先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果先证者的双亲之一受累或检测到致病性变异，同胞的患病风险为50％。已有报道关于 JPS患者家系间和家系内的变异性（包括可变症状，发病年龄和癌症风险）。
• 如果在父母的白细胞DNA中不能检测到先证者的致病性变异和/或监测措施已经证实父母不太可能受累，则同胞的风险可以忽略不计，因为在JPS个体中尚未报道生殖系嵌合体。然而，父母和同胞应注意与JPS相关的症状并将其报告给医师。提供者应该有一个低阈值来评估 JPS先证者同胞的症状。

先证者的后代.JPS受累个体的每个孩子有50％的机会遗传致病性变异且发展为JPS的风险增加。

其他家系成员.其他家族成员的患病风险取决于先证者父母的遗传状况：如果父母之一受累，他/她的家族成员可能有风险，并可能受益于分子遗传学检测和/或监测。

相关遗传咨询问题

见管理，有关风险亲属评估的管理，其目的是为了早期监测和干预。

遗传性肿瘤风险评估与咨询.全面描述了通过肿瘤风险评估（不论有无分子遗传学检测）识别患病风险人群的医学，社会心理和道德影响，参见肿瘤遗传学风险评估与咨询 – 卫生专业人员 (part of PDQ®, 国家癌症研究所).

对有明显新生致病性变异家族的考虑.当具有常染色体显性症状的先证者的双亲均无致病性变异或疾病的临床证据时，先证者可能为新生致病性变异。然而，也可能有非医学方面的解释，包括替代父本或母本（例如辅助生殖）或未公开的收养。

家族计划

• 确定遗传风险和产前检测适用性讨论的最佳时间是在妊娠之前。
• 向受累或有风险的年轻成年人提供遗传咨询（包括讨论后代潜在的风险和生殖选择风险）是合适的。

18岁以下无症状个体的分子遗传学检测.在家族中鉴定出致病性变异时，分子遗传学检测可用于鉴定可能从早期筛选中受益的家族成员。由于对JPS患病风险人员的监测从 15岁开始，所以在此之前对无症状者行基因检测是合适的。如果父母担心自己的孩子能否应付检测结果的意义，则分子遗传学检测信息的披露可能会被推迟。如果 JPS症状出现在15岁之前，那么当时应该开始监测，并且基因检测结果的披露可能是一个合理的选择。重要的是考虑儿童在年轻时学习这些信息的风险和利益，并考虑与儿童讨论这些信息并回答他们的问题的方法。存在 SMAD4致病性变异和/或遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）的相关症状的家族可能倾向于在儿童早期进行检测，因为 HHT并发症将从该时间段开始。

DNA库是DNA存储以备日后使用（通常从白血细胞提取），因为检测方法和我们对基因，等位基因变异和未来对疾病的理解将有所改善，所以应考虑对受累个体建立DNA库。

产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断

一旦在受累家族成员中检测到SMAD4或 BMPR1A致病性变异，就可以对风险增加的妊娠和胚胎植入前基因诊断选择产前诊断。

在医疗专业人员和家族内对产前诊断存在认识差异，尤其对目的为终止妊娠而不是早期诊断。因为大多数JPS个体通过仔细筛查和息肉切除将拥有相对正常的生活，因此产前筛查的作用似乎胜于风险。虽然大多数中心会考虑是否行产前诊断是父母的选择，但对这些问题的讨论是合适的。

分子遗传学发病机制

SMAD4或BMPR1A的胚系致病性变异导致幼年性息肉形成的机制不详。尽管SMAD4是肿瘤抑制基因，但杂合性缺失并没有被明确证实为息肉发生的起因。此外，也不清楚这种变化是否会影响上皮或固有层细胞，或者两者均影响。BMPR1A仍不清楚是否为肿瘤抑制基因，虽然少数研究在肿瘤中检测到该变异。

SMAD4是TGF-β超家族信号通路的常见细胞内介质， BMPR1A是BMP途径的I型细胞表面受体。诸如 TGF-β或BMP的配体结合受体并激活信号通路，致相关蛋白质复合物迁移至胞核，直接与DNA序列 结合、调控转录[Heldin et al 1997]。受这些信号通路调控的下游基因仍在积极研究中。

尽管BMPR1A与PTEN毗邻（两者均在10q22-q23上），但它们似乎并不合作或是相同信号通路的成员。 PTEN和BMPR1A的连续基因缺失与早发性JPS严重表型相关（以前称为婴儿期幼年性息肉病）[ Delnatte et al 2006]。也有报道具有PTEN和BMPR1A相似缺失的较轻表型[Salviati et al 2006]。每个基因对表型的作用未知。

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推荐阅读

1. Howe JR. Juvenile polyposis syndrome. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chap 35. New York, NY: McGraw-Hill. Available online.

作者履历

Dr. Howe is a surgical oncologist and primary researcher in the field of juvenile polyposis syndrome. Joy Larsen Haidle is a genetic counselor with the Cancer Genetics program at North Memorial Medical Center who is actively involved in the development of 遗传咨询 guidelines with Dr. Howe’s research program.

修订沿革

• 9 March 2017 (sw) 全面更新实时发布
• 3 December 2015 (jrh) 修订：遗传相关性疾病的修正
• 22 May 2014 (me) 全面更新实时发布
• 29 September 2011 (me)全面更新实时发布
• 9 September 2008 (me) 全面更新实时发布
• 22 February 2007 (cd) 修订：适用于BMPR1A变异的产前诊断
• 2 November 2006 (cd) 修订：适用于SMAD4变异的产前诊断
• 13 June 2005 (me) 全面更新发布至网络
• 20 May 2004 (cd) 修订：遗传咨询
• 27 October 2003 (cd)修订：声明和政策
• 13 May 2003 (me) 综述实时发布
• 4 January 2003 (jrh) 首稿