概要

提示性表征

具 有如下临床表现的个体，1q21.1复发性微缺失应该被怀疑：

• 发育迟缓
• 轻度到中度智力障碍
• 轻微面部异常特征（额部隆起，眼窝凹陷、球状鼻）
• 小头畸形

建立诊断

1q21.1 复发性微缺失的诊断是建立在参考基因组（NCBI Build 36）约145-146.35Mb位置处检测到远端复发性1.35Mb 杂合性缺失的基础上的。

注意：与1q21.1复发性微缺失相比，这个区域更大或更小的缺失的临床 表型可能不同 (见 遗传相关性疾病)。

尽管在这个远端1.35Mb复发性缺失区域内存在许多关键基因（ PRKAB2, CHD1L, BCL9, GJA5, GJA8），但是没有哪个单个 基因的致病性变异被明确是致病原因（见 分子遗传学中缺失区域的关键基因）。

明确序列拷贝数变异的 基因组检测方法可以包括 染色体微阵列(CMA)或 荧光原位杂交( FISH) 目标 缺失 分析方法。注意： 1q21.1 复发性微缺失不能被常规的染色体G显带分析或其他传统 的 细胞遗传学显带技术所明确。

•  使用寡核苷酸或SNP 分型的 染色体微阵列 (CMA)可以检测 先证者常见缺失。检测缺失片段大小的能力取决于微阵列类型和1q21.1区域的探针密度。

  注：(1)大多数1q21.1复发性微缺失患者是被CMA在发育迟缓、智力障碍或孤独症谱系障碍的评估情况下明确的。(2) 2008年之前，许多CMA平台没有覆盖该区域，因此该缺失可能没有被检测到。

• 目标 缺失分析。 FISH分析、 定量PCR(qPCR)、多重连接探针扩增（MLPA）或其他目标定量方法能被用来检测携带1q21.1复发性微缺失先证者的亲属。

  注：(1)目标缺失检测不适用于那些使用了目标区域涵盖1q21.1的CMA检测但未检测到该缺失的个体。(2)利用目标检测方法不可能常规地衡量检测缺失的片段大小。

评估高危亲属。FISH、 qPCR或其他目标 缺失分析定量方法可以用来明确1q21.1复发性微缺失 先证者的高危亲属。父母样本的检测对于明确 再发风险 很重要（见 遗传咨询）。

临床描述

1q21.1复发性微缺失患者可能具有广泛的临床表现。最常见的表现包括发育迟缓及轻微面部 异常 。一部分该 缺失患者没有明显的临床表现，不是一个临床可鉴别的综合征。

表 2中总结的临床信息来源于3个涉及55个1q21.1复发性微缺失先证者的报告 [Brunetti-Pierri et al 2008, Mefford et al 2008, Bernier et al 2015]。

大部分1q21.1复发性微缺失患者表现为发育迟缓。绝大多数发育迟缓是轻度的，可能涉及整体或特定区域，尤其是大运动发育。一些患者也可能终生表现为一般性学习障碍。约30%的 受累个体可见轻度智力和学习障碍。

颅面部异常特征是常见的临床表现，但存在高度异质性，因此不容易被鉴别。面部特征可能包括额部隆起、眼窝凹陷、内眦赘皮、大而突出的鼻梁、球状鼻、长人中以及高腭弓。39%的1q21.1复发性微缺失患者存在小头畸形。

33%的患者可见眼异常，可能包括斜视、脉络膜和虹膜缺损、小眼畸形、远视、Duane异常以及各种类型的白内障（如 先天性中心性粉状白内障 ）。

很多1q21.1复发性微缺失患者具有心脏缺陷，包括动脉导管未闭、永存动脉干、室间隔或房间隔缺损、法洛四联症、二叶式主动脉瓣畸形、升主动脉扩张、主动脉瓣闭锁不全、主动脉缩窄、主动脉弓离断、右冠状动脉异常起源、肺动脉瓣狭窄以及大血管转位[ Digilio et al 2013]。

泌尿生殖器异常包括膀胱输尿管反流、肾盂积水、腹股沟疝及隐睾症。2个携带该缺失的患者被报道具有Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser综合征[Chen et al 2015]。

骨骼畸形具有异质性，包括颅缝早闭、脊柱侧凸、关节松弛、短指/趾症伴或不伴短远节指/趾骨、宽拇指、第五指弯曲、畸形足、小脚、扁平足、大脚趾宽、大脚趾重复/二分裂、重叠趾或并趾及多指趾畸形。

绝大多数受累个体神经系统体格检查正常，但是肌张力低下及震颤是很常见的临床特征。约16%的患者可见癫痫（如强直-阵挛性发作，失神发作），癫痫通常发生于生后第一年。

脑畸形包括脑积水及胼胝体发育不全都被报道过。

5个患者曾被报道有 感觉神经性耳聋。

该缺失患者可能存在精神和行为异常，包括孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、焦虑和情绪障碍以及睡眠障碍。此外，在0.2%-0.6%的精神分裂症患者中检测到了1q21.1远端微缺失[International Schizophrenia Consortium 2008, Stefansson et al 2008, Walsh et al 2008, Rees et al 2014]。

基因型-表型相关性

在1q21.1复发性微缺失患者中没有观察到基因型-表型相关性。

外显率

目前没有关于1q21.1复发性微缺失外显率的信息。与其他许多复发性微缺失相似（如16p11.2,15q13.3），1q21.1复发性微缺失可以遗传自表型具有微小异常或完全正常的双亲之一。此外，先证者许多亲属（如同胞、表/堂兄弟姐妹）也可以具有相同的1q21.1微缺失，并且表型正常或仅有轻微临床表现 [Christiansen et al 2004; Shaffer et al 2006; Brunetti-Pierri et al 2008; Mefford et al 2008; Bernier et al 2015; 作者，个人观察]。这提示1q21.1复发性微缺失具有不完全的外显率及可变表现度。

1q21.1复发性微缺失在由CMA评估的发育迟缓、智力障碍和/或 先天性多发畸形个体中的发生率约为0.2%（46/22,563）[ Brunetti-Pierri et al 2008, Mefford et al 2008]。

初步诊断后评估

为了明确疾病的程度以及1q21.1复发性微缺失患者诊断的需要，以下评估应该被考虑：

• 若担心视力存在问题则需要进行眼科检查
• 若临床或体格体检存在一些提示性表现则需要进行心脏评估
• 若存在小头畸形、大头畸形和/或神经系统临床表现则需要进行脑部成像
• 肾脏超声检查
• 针对运动和语言发育迟缓进行综合性发育评估，包括对孤独症谱系障碍、智力障碍、ADHD及听力损失的评估
• 若存在明显的肌张力低下、癫痫、抽搐或震颤则需要进行神经病学咨询
• 若存在精神病的证据则需要进行精神病学评估
• 咨询医学遗传学家和/或遗传咨询师

症状治疗

指征如下：

• 眼科学、心脏及神经病学症状的常规治疗
• 视情况进行语言、职业及物理治疗
• 进行特殊学习项目满足个体需要

未指定特定的抗癫痫药或抗精神病药。

监测

合适监测包括：

• 常规的儿科护理
• 常规的发育和学习评估
•  监测明确的特定医疗问题

评估高危亲属

  FISH、 qPCR或其他目标 缺失分析定量方法可以用来明确1q21.1复发性微缺失 先证者的高危亲属。父母样本的检测对于明确 再发风险 很重要（见 遗传咨询）。

利用 基因组检测方法可以检测 先证者是否携带1q21.1复发性微缺失，为了尽可能早的明确那些可能受益于密切评估/儿童期发育里程碑的监测的人，适合去评估先证者的同胞。

见 遗传咨询中为了 遗传咨询目的检测高危亲属的相关问题。

在研治疗

获取各种疾病和症状相关的临床研究信息搜索 ClinicalTrials.gov。注意：可能不存在该病的临床试验。

遗传模式

1q21.1复发性微缺失是 常染色体显性遗传方式，18%-50%缺失是 新发的，50%-82%缺失遗传自双亲之一。

家系成员风险

先证者 双亲

•   先证者携带1q21.1复发性微缺失，推荐利用 基因组检测方法评估先证者父母。 Mefford et al [2008]研究发现50%（7/14）先证者双亲之一可能携带该复发性微缺失。因此其他50%的微缺失是 新发的 。另外一个研究 [ Brunetti-Pierri et al 2008]表明，82% (9/11)先证者缺失是遗传的，而18%（2/11）缺失是新发的。注：在4/15先证者的父母状态未知。   该复发性微缺失可能遗传自双亲之一，而表型的严重程度并不会随着父母来源的不同而不同。携带该复发性微缺失的双亲之一可能表现为与其孩子相似的异常 表型，但是通常 受累严重程度较低。在约25%该复发性微缺失遗传的病例中，双亲之一表现正常。
•  
• 双亲之一可能为（a）生殖腺嵌合或（b）低水平体细胞嵌合，可能也包括生殖细胞系。

先证者 同胞

• 先证者同胞的风险取决于双亲的遗传状态。
• 若 先证者确定的1q21.1复发性微缺失未在双亲之一中得到确认，则同胞再发风险低（<1%），但是由于双亲可能存在该微缺失 生殖腺嵌合情况，同胞再发风险比一般人群高。
•  若双亲之一存在1q21.1复发性微缺失，则每个同胞遗传该微缺失的概率为50%。不管怎样，都不可能可靠地预测每个个体的表型。

先证者 后代。1q21.1复发性微缺失患者的后代有50%的机会遗传到该微缺失。

先证者其他家系成员。

• 其他家系成员的风险取决于 先证者双亲的遗传状态：
• 若双亲之一存在1q21.1复发性微缺失，他或她的家系成员也可能存在该微缺失。

遗传咨询相关问题

为了实现早期诊断及治疗，对高危亲属评估的信息见处置、 高危亲属评估。

Family planning

• 遗传风险确定以及讨论产前检测可用性的最优时间是孕前。同样地，高危无症状家庭成员遗传状况的确定检测的决定最好也在孕前。
• It is appropriate to offer genetic counseling(including discussion of potential risks to offspring and reproductive options) to young adults who have or are at risk of having a child with the 1q21.1 recurrent microdeletion.可以向有生育1q21.1微缺失患儿风险的青壮年提供 遗传咨询（包括讨论后代潜在的风险和生殖选择）。

DNA银行用来储存未来可能使用的DNA（主要从白细胞中提取的）。由于测试方法和我们对基因、等位基因变异以及疾病的理解将可能在未来得到完善，因此应该考虑建立 受累患者DNA银行。

产前检测

该复发性微缺失妊娠高风险是已知的。利用明确 先证者1q21.1复发性微缺失 的基因组检测方法进行的产前检测在以下情况下可能被提供：

•  双亲之一携带该复发性微缺失；
•  孩子是该复发性微缺失 受累患者，但双亲不携带该复发性微缺失。这种情况下， 再发风险与父母存在 生殖腺嵌合的可能性或其他诱发的遗传机制相关，再发风险很可能<1%。

该复发性微缺失妊娠高风险是未知的。在妊娠高风险未知的情况下，可行CMA分析用以检测该复发性微缺失。

注：不论妊娠是否为1q21.1复发性微缺失高风险的情况，产前检测结果都不能可靠地预测 表型。

植入前诊断（PGD） 可供明确了1q21.1复发性微缺失的家庭选择。

分子遗传发病机理

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修订记录

•  2015.11.12（本人）全面更新在线发布
• （本人） 审核在线发布
•  2010.11.30（che）原版提交