【初稿】 共济失调毛细血管扩张症

Ataxia-Telangiectasia

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翻译者：丰岱荣 (潍坊医学院), 黄尚志 (北京协和医学院)

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-03-27 08:14:38.

概要

临床特点.

经典的共济失调毛细血管扩张症（A-T）特点是1岁-4岁间开始的进行性小脑共济失调，眼球运动障碍，手足徐动症，结膜的毛细血管扩张，免疫缺陷，频 繁感染，恶性肿瘤高风险，尤其是白血病和淋巴瘤。A-T患者对电离辐射异常敏感。非经典形式的A-T包括成年期发生的A-T和早发的肌张力障碍A-T。

诊断/检测.

A-T的诊断是基于提示性的临床检查和初步的实验室结果，在某些情况下，需要结合神经影像学检查及家族史。 诊断的建立可以通过 双（ 纯合子或 子） ATM致病突变的存在（可用时），或者通过免疫印迹法确定ATM蛋白或减少。

管理.

对症治疗：

  • 神经系统：支持性心理治疗和药物治疗（如果可能的话）以及早期和持续的物理治疗以减少挛缩和脊柱侧弯的风险。
  • 免疫缺陷：当出现（a）频繁和严重感染和（b）低IgG水平时，需要免疫球蛋白替代治疗。
  • 肺：多学科管理，加强对反复感染、肺功能、吞咽、营养、脊柱侧凸和免疫功能的监测。
  • 肿瘤：由于A-T细胞的 增加，利用电离辐射和某些化疗药物治疗时需要谨慎监测。

并发症的预防：偶尔需要胃管喂养来防止肺部并发生和因吞咽困难导致的营养不良。注意麻醉的潜在风险，包括吞咽受损、吸入风险增加、肺功能下降和感染。

监测:对于严重反复感染或接受免疫调节治疗的患者：监测肺功能、肺部疾病的其他体征和恶性肿瘤的早期表现（如体重减轻、挫伤、局部疼痛或肿胀）。

.

A-T是一种 常隐性遗传病。理论上， 患者的同胞有25%的几率会发病，50%的可能成为无症状，有25%的几率不受影响且非。ATM（）会增加癌症的罹患风险。一旦ATM致病变异在家庭成员中被识别，风险亲属的 、高危妊娠的产前检测和 植入前遗传学诊断即成为可能。

 

诊断

提示性结果

当出现以下临床、MRI和初步的实验室检查结果时，应怀疑共济失调毛细血管扩张(A-T) 。

临床表现.一岁至四岁之间进行性小脑功能障碍表现：

  • 步态和躯干共济失调；
  • 头部倾斜；
  • 口齿不清；
  • 眼球运动障碍和异常眼动。
    “对一个不合作的病人，其眼球运动障碍如果记载不明确，A-T疾病诊断应受到怀疑” [E Boder, pediatric neurologist and A-T pioneer (1909-1995)].

注：非常年幼儿童的A-T诊断是最困难的：他们没有表现出A-T的所有特点，通常无法在神经学检查中给予配合。

MRI.经典的小脑表现是前、后小脑蚓部和双侧半球萎缩。注：在儿童MRI中，虽然小的小脑并不总是很明显，弥散加权MRI可用于定量年龄最小到三岁儿童的小脑皮质运动通路病理，这表明当必要的设备和专业可行时，影像学检查可有助于A-T早期诊断的确立[ Tavani et al 2003, Al-Maawali et al 2012, Sahama et al 2014a, Sahama et al 2014b]。

初步的实验室检查

  • (NBS)适用于重症联合免疫缺陷确认减少T细胞受体切除环（TREC）水平的情况。NBS方法可能明确50%有淋巴细胞减少的A-T儿童；然而，它可能在年龄较大的A-T儿童（其T淋巴细胞减少不严重）中不敏感[ Mallott et al 2013]。
  • 95%的A-T患者，甲胎蛋白（AFP）的血清浓度升高到10ng/ml以上。
  • 注：（1）未受影响的儿童血清AFP浓度可能保持在正常水平以上，直到24个月。（2）持续升高的AFP不一定预示小脑正在发生损伤或与预后相关。
  • 分析.A-T患者外周血常规检查发现有5%-15%的细胞存在7;14号 。断裂点通常在（T细胞受体-α 座）和14q32（B细胞免疫球蛋白重链受体[IGH]座）。

确立诊断

A-T诊断 建立可以通过 双（ 纯合子或 子） ATM致病突变的存在（可用时），或通过免疫印迹法确定ATM蛋白或减少。

方法包括 单检测或 多panel。

Table 1.

A-T的总结

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1检测方法该方法检出致病变异 2的比例
ATM 3~90%  4
/ 分析 51%-2%  6
1.

关于 座位和蛋白，见 Table A. 和数据库。


2.

该 中检测到的变异信息，见 分子遗传学。


3.

可检测出良性的、可能是良性的、 不确定的、可能致病的或有致病性的变异。致病变异可能还包括小片段的/和 、 和 的变异。在解释结果时需要考虑的问题，请点击 此处。


4.

一些已知的致病变异，如深部 英国中部变异，c.5763-1050A> G（原名5762ins137），将不会被ATM的常规 检测到[ McConville et al 1996]；然而，有针对性的深度致病变异检测会增加检出率。


5.

组DNA和侧翼 序列的 不适用于 或全 /检测。可用于检测和方法包括， 、长片段PCR、多重连接依赖的探针扩增（MLPA）与覆盖该/ 片段的 微阵列（CMA）。


6.

ATM蛋白的免疫印迹在类淋巴母细胞系（LCL）中用于A-T诊断的超过95%，特异性超过98%[ Chun et al 2003]。此检测可帮助解释 未知功能的序列变异或当一个 ATM致病突变被确定时来明确A-T的诊断。

A-T患者：

  • 约90%的人ATM蛋白检测不到（即<对照水平的15%)；
  • 约10%的人可有微量的ATM蛋白表达，相当于对照水平的15%；
  • 约1%的人有近正常水平的ATM蛋白，但是失去了ATM的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性 (所谓的“激酶活性缺失”蛋白) [ Stewart et al 2001].

注: 超过15%的蛋白存留，提示存在以下情况之一：

  • 其他诊断
  • 一个ATM 致病突变
  • 一个遗漏的ATM 突变
  • 一个导致“激酶活性缺失”的ATM蛋白 致病突变
  • 或许，有一个辅助ATM激活磷酸酶PP2A编码 中的 致病变异。然而，据作者所知，PP2A的不足主要来肿瘤细胞 PP2A的致病突变或PP2A抑制剂。到目前为止，PP2A缺乏的病人还未被发现。

有关ATM蛋白检测和ATM测试研究结果解读的详细信息，请单击此处（pdf）。

 

临床特点

临床描述

经典的共济失调毛细血管扩张症

经典的A-T主要特点：

  • 发生于一岁到四岁期间的渐进性步态和躯干共济失调
  • 渐进性的口齿不清
  • 眼球运动不能 (不能跟随视野中的一个目标)
  • 手足徐动症 (扭动)
  • 眼皮肤毛细血管扩张（通常6岁明显）
  • 频繁感染（伴有血清和细胞免疫缺陷的证据）
  • 对电离辐射超敏感，对癌症的易感性增加（通常是白血病或淋巴瘤）

其他特点：

  • 头发花白的早老化
  • 内分泌异常包括胰岛素抵抗型糖尿病和卵巢早衰（如，正常初潮后的月经不规律，40岁之前卵巢功能丧失）[作者的个人观察]。

尽管A-T的临床表现的后期在各家庭之间变化不大，但发病年龄和进展速度，甚至在一个家庭中的多个 患者之间，也可有相当大的差异。关于临床综述，见 Boder [1985], Woods & Taylor [1992], Gatti [2001], Taylor & Byrd [2005]和 Verhagen et al [2012]。

神经系统.经典的A-T最明显的特征是进行性小脑共济失调。学习走路后不久，A-T的孩子开始出现步履蹒跚。 虽然一些儿童的神经系统状况似乎从两岁到四岁有所改善，但共济失调随后有进展（短暂的改善可能归因于幼儿的快速学习曲线）。

开始是完全的躯干共济失调，但在几年之内可发展到累及周围协调能力。到五岁时，写作和绘画会受到 影响。

到10岁时，大多数孩子只能坐在轮椅上。

口齿不清和眼动不能会早期出现。水平和垂直眼球运动会受到 影响[ Farr et al 2002, Onodera 2006, Yakusheva et al 2007]。 流口水是常见的。

手足徐动症是几乎所有A-T患者都有的。肌阵挛性抽搐和意向震颤见于25%的A-T患者。

所有经典的A-T青少年，穿衣，吃饭，洗衣，上厕所都需要帮助。

起初，肌力正常但因废用而变弱，特别是腿部肌力。手指和脚趾挛缩在老年人中常见。老年人有深腱反射降低或消失；足底反射上移或缺失。

智力通常是正常的，然而学习困难常见。缓慢的运动和语言反应使个人很难完成“定时”智商测试。美国和英国的许多经典的A-T患者高中毕业时成绩优异；其中有些人已经完成学院或大学学习，经常需要助手和细心的父母和同胞的援助。

肌张力障碍和成人期起病的脊肌萎缩症也被观察到 (见 非经典的共济失调毛细血管扩张症)

免疫缺陷，见于60%-80%经典的A-T患者，免疫缺陷的表现是可变的，与频率、严重程度或感染谱不相关。经典的A-T最一致的免疫缺陷的报道是对肺炎球菌多糖疫苗的抗体反应差[ Sanal et al 1999, Nowak-Wegrzyn et al 2004]。免疫球蛋白IgA、IgE和IgG2的血清浓度经常是降低的。NK 淋巴细胞水平偶有升高， 来自哥斯达黎加的患者最为显著[ Regueiro et al 2000]。

免疫缺陷是不进展的，而且有证据表明，T淋巴细胞减少可在20岁之后恢复正常[ Boder 1985, Woods & Taylor 1992, Regueiro et al 2000, Gatti 2001, Pashankar et al 2006, Staples et al 2008]。

值得注意的是，80例双 突变的A-T患者免疫受损更为严重：可观察到T-、B-淋巴细胞都有减少和更频繁的反复呼吸道感染[ Staples et al 2008]。儿童淋巴细胞减少症往往存在最有害的致病变异，最低的（酶活性的）ATM激酶水平，最严重的表型，最常见的呼吸道感染和不良的预后[ Verhagen et al 2012]。

感染.与在大多数免疫缺陷性疾病中观察到的感染谱相反，经典的A-T感染谱不包括机会性感染。感染的频率和严重程度与ATM激酶水平和一般营养状况有关，而与免疫状态有无关。

一些经典的A-T患者可发展为慢性支气管扩张。

频繁感染的人偶尔会受益于预防性抗生素和/或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代治疗[ Nowak-Wegrzyn et al 2004]，即使没有静脉注射免疫球蛋白，寿命也会大幅度增加。

肺部症状.在老年人中，伴有或不伴有可辨别的感染的肺衰竭是导致健康和死亡的主要原因[ Lockman et al 2012]。危及生命的肺部淋巴细胞浸润已有报道[ Tangsinmankong et al 2001]。

其他表现.A-T患者经常有肝酶水平升高，没有明显的肝脏病理改变。（因此，肝活检通常是不具有提示性的。）

癌症.经典的A-T患者罹患恶性肿瘤的风险是38%。

白血病和淋巴瘤约占恶性肿瘤的85%。年幼的儿童往往有T细胞来源的急性淋巴细胞性白血病（ALL），年龄较大的儿童可能有侵袭性T细胞白血病。淋巴瘤通常是B细胞型。

由于经典的A-T患者生存期长，其他癌症和肿瘤包括卵巢癌、乳腺癌、胃癌、黑色素瘤、平滑肌瘤和肉瘤也能被观察到。

预期寿命.在过去的25年中，由于尚不清楚的原因，A-T患者的寿命大大延长。大多数 患者的寿命能超过25岁。有些人可以活到50多岁[ Dörk et al 2004; Crawford et al 2006; 作者未公开发表的观察结果]。

病理.小脑萎缩发生于经典A-T病程的早期，MRI显示小脑明显小于七岁或八岁的标准，伴随浦肯野细胞和颗粒细胞缺失[ Sardanelli et al 1995, Tavani et al 2003, Wallis et al 2007, Lin et al 2014]。

尸检发现，几乎所有 患者有一个小的胚胎样胸腺，缺乏Hassall小体。

Microscopic nucleomegaly（即，大小、形状不规则的核） 是A-T细胞一个典型的组织学特征，病理学家用它来解释A-T患者器官组织的变化。 Nucleomegaly在结构非常均一的组织中是很容易观察到， 如肾小管和精管。Nucleomegaly可能反映不稳定的细胞周期检查点、保真性差的DNA修复机制和DNA加工。

非经典的共济失调毛细血管扩张症

其他的表型相关的 （ 纯合子或 复合杂合子） ATM致病突变包括：

杂合子

ATM 致病突变杂合子个体的癌症发病风险大约是普通人群的四倍，主要是因为乳腺癌发病风险增加[ Swift et al 1991, Stankovic et al 1998, Bretsky et al 2003, Bernstein et al 2006, Renwick et al 2006, Concannon et al 2008, Tavtigian et al 2009, van Os et al 2016]。

癌症的风险可能取决于多个因素，包括肿瘤类型、癌症发生年龄以及是否是 突变 杂合子或截短突变个体[ Gatti 2001, Concannon 2002, Scott et al 2002, Spring et al 2002]。

与乳腺癌相关的 ATM变异往往是 突变，而A-T患者中 ATM错义突变是罕见的（＜10%）[ Gatti et al 1999, Bernstein et al 2003, Tavtigian et al 2009]。荟萃分析估计人群的相对危险度为普通群体的3- 4倍。

在几种类型的白血病和淋巴瘤，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）和套区淋巴瘤的肿瘤细胞和 生殖细胞已发现 ATM致病突变[ Stankovic et al 1998, Stilgenbauer et al 2000, Oguchi et al 2003, Eclache et al 2004].

T细胞相关的 ATM致病突变与A-T患者中所见到的类似[ Liberzon et al 2004, Pylkäs et al 2007]。

基因型-表型相关性

c.5762-1050A>G致病突变（以前称为5762ins137[ Sutton et al 2004]）与较慢的神经退化速率相关，临床表现晚发，中度的放射敏感性，很少或没有癌症发生风险[ McConville et al 1996]。

致病突变 c.1A>G, c.7271T>G，c.8147T>C和c.8494C>T与下列情况相关：

命名

共济失调毛细血管扩张以前被称为Louis-Bar综合征。

患病率

在美国A-T的患病率为1:40,000-1:100,000活产婴儿。患病率随一个国家的 亲缘程度而变化。

大多数较少近亲婚配的国家中，A-T是儿童进行性小脑共济失调的最常见原因； 共济失调和眼球运动障碍1型和 共济失调和眼球运动障碍2型可能在葡萄牙和日本更为普遍[ Németh et al 2000, Date et al 2001, Moreira et al 2001].

 

遗传相关疾病

除了 GeneReview中讨论的已知表型，没有其他表型与 ATM基因 致病突变有关。

 

鉴别诊断

当伴随出现严重的智力障碍，癫痫，非进行性共济失调或小头畸形时，共济失调毛细血管扩张症（A-T）的诊断是可疑的。早期癫痫发作和小头畸形（尤其是中东血统的婴儿）表明，小头畸形、癫痫和发育迟缓（MCSZ）是由 PNKP（编码多核苷酸激酶磷酸酶） 双等位基因致病突变导致[ Shen et al 2010] ( OMIM)。 这些患者的细胞有DNA修复缺陷，对电离辐射很敏感[ Shen et al 2010; Gatti RA, 未公开发表的数据].

值得注意的是，仅有四例遗传性共济失调有血清AFP升高：A-T；多巴反应性肌张力障碍的非经典A-T见于三位有 ATM双等位基因的致病突变的同胞[ Charlesworth et al 2013]； 共济失调和眼球运动障碍2型(AOA2)；和RNF168缺陷。

ATM是一个广泛表达的管家 ，存在于每一个有核细胞中。作为一个丝氨酸/苏氨酸激酶，ATM蛋白可磷酸化或激活多种蛋白/底物，并与多个不同的分子和蛋白复合物相互作用；因此，A-T临床表型是常见的。

Nibrin、MRE11和RAD50蛋白与ATM定位DNA损伤，在下一个细胞复制之前设计/协调DNA双链断裂处的瞬间修复[ Lavin et al 2015]。如果没有这种紧急修复，这种常见的DNA损伤在下一个细胞分裂过程中会有致命伤害，导致更复杂的病变，如染色体畸变、癌症或细胞死亡。

到目前为止，越来越多的t(7;14) 易位在A-T，Nijmegen断裂综合征，Mre11缺陷，或RAD50缺陷这四种疾病其中之一的患者中被观察到；机制尚不明确。

同样清楚的是，DNA双链断裂对非分裂神经细胞的破坏更大，提示DNA修复的早期步骤尚不完全清楚。

  • Nijmegen断裂综合征(NBS).NBN（编码nibrin）双等位基因致病突变是致病原因。遗传方式是 常染色体隐性。
    • 临床 .NBS患者有免疫缺陷，且大多数有智力障碍和小头的表现；三分之一以上的患可发生癌症。NBS患者不发生共济失调或毛细血管扩张。他们的症状与A-T Fresno（见 非经典型共济失调毛细血管扩张）有重叠。NBS表型还包括Berlin断裂综合征。
    • 其他.NBS细胞对电离辐射非常敏感。
  • Mre11缺陷型共济失调( OMIM). MRE11双等位的致病突变导致。 常染色体隐性遗传方式。
  • RAD50缺陷( OMIM) 见于两位德裔无关个体，一位28岁女性患者 [ Waltes et al 2009]和一位18岁男性患者[ Brown et al 2016]。 常染色体隐性遗传方式。两位 RAD50基因存在不同的 双等位的致病突变，都有 NBN致病突变。
    • 临床.该女性患者有小头畸形，发育迟缓，轻度痉挛，轻微的非进行性共济失调和身材矮小；无癌症病史。该男性患者身材正常，有慢性呼吸道疾病史；16岁时发展为T细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）（Ph +）。
    • 其他.两位患者都有7号和14号染色体易位的细胞。单克隆存活分析评分表明该男性细胞有放射敏感性[ Sun et al 2002, Brown et al 2016]。
  • RNF168缺陷( OMIM)或RIDDLE（放射敏感性，免疫缺陷，畸形特征和学习困难）综合征 ( OMIM)由 RNF168双等位的致病突变导致。 常染色体隐性遗传方式。
    • 临床 .共济失调和毛细血管扩张[ Stewart et al 2009]。 Devgan et al [2011]描述了一位共济失调（无失用症或构音障碍）、生长发育迟缓、小头畸形、免疫缺陷和血清AFP升高的患者，30岁时死于呼吸衰竭。
    • 其他.RNF168 蛋白缺失，ATM蛋白水平正常。

此外，A-T样拟表型细胞无一例外对X射线和DNA损伤高度敏感，这个特点通常用于癌症的治疗。现在可能会遇到XCIND（X射线的 、肿瘤、免疫缺陷、神经病理学和DNA修复缺陷）患者，他们的疾病尚未与一个特定的DNA修复 或通路相关[ Gatti et al 2007, Du & Gatti 2009]。单克隆存活分析将XCIND患者的细胞评为放射敏感的[ Sun et al 2002]。这些人被预测易患癌症。

儿童期共济失调的其他疾病（见 Ataxia Overviewfor discussion）：

 

管理

初步诊断后的评价

建议使用以下的评价建立共济失调毛细血管扩张（A-T）病人的病变和需求程度：

  • 注意共济失调的神经病学咨询，包括眼外运动的评价
  • 沟通交流的言语评价与吞咽吸入风险评估
  • 营养与喂养评价
  • 以前有异常的特定参数的免疫状态（如免疫球蛋白水平，B / T细胞水平，T细胞功能）
  • 胸片和基准肺功能
  • 有差别的CBC
  • 糖尿病筛查（尿常规、空腹血糖、Hgb A1C）
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问

对症治疗

神经系统. 支持疗法可以减少流口水、手足徐动症、肌阵挛/震颤、共济失调。然而，具体药物的个体反应（如金刚烷胺、4-氨基吡啶）和用于肌阵挛治疗因人而异[ Perlman et al 2012, Nissenkorn et al 2013, Shaikh et al 2013, van Egmond et al 2015]。因此，建议与经验丰富的神经科医师讨论治疗方案。

早期和持续的物理治疗可以减少挛缩的风险（随着时间的推移它几乎出现在所有患者，经常导致如压疮和其他痛苦的问题）和脊柱侧凸（例如是由于长时间坐在轮椅上–特别是倾向于依靠同一肘）。

虽然类固醇报道暂时改善A-T患儿的神经症状，但是停药后几天内症状会重新出现[ Gatti 1985, Buoni et al 2006, Broccoletti et al 2008, Gatti & Perlman 2009]。(See also Therapies Under Investigation.)

免疫缺陷.对于频繁和严重感染且极低IgG水平的患者，应该考虑IVIG替代治疗[ Nowak-Wegrzyn et al 2004]。

肺部症状.欧洲呼吸学会（ERS）为A-T的多学科呼吸管理准备了广泛的指导方针，强化免疫功能监测、反复感染、肺功能、吞咽、营养和脊柱侧弯的需要，这些因素会增加A-T患者呼吸道疾病的发病率和死亡率。[ Bhatt et al 2015] （ 全文）.

癌症.由于A-T患者细胞对电离辐射的敏感性高于对照细胞30%，常规剂量的电离辐射对A-T患者有致死性。因此，应当仔细并密切监测放疗和放化疗药物的使用[ Schütte et al 2016]。

一些化疗药物剂量通常是降低25% - 50%使用，治疗之间应有稍长的恢复期以满足A-T患者细胞中减慢的DNA修复的需要[ Schütte et al 2016]。

二次并发症的预防

吞咽困难的肺部和营养并发症是常见的。通常，推荐采用胃管喂养来应对这些并发症。随着患儿可预见的进展（如A-T），吞咽障碍可能会受益于早期而不是晚期放置鼻饲管。[ Lefton-Greif et al 2000].

由于吞咽协调受损、吸入的风险增、呼吸能力下降及感染倾向，麻醉会给A-T患者带来独特的潜在风险[ McGrath-Morrow et al 2008]。最近的综述报道，24%的患者需要在麻醉后补充氧气（最大持续时间24小时），轻度的术后低体温也比较常见[ Lockman et al 2012]。

监管

欧洲呼吸学会（ERS）为A-T的多学科呼吸管理准备了广泛的指导方针，强化免疫功能监测、反复感染、肺功能、吞咽、营养和脊柱侧弯的需要，这些因素会增加A-T患者呼吸道疾病的发病率和死亡率。[ Bhatt et al 2015] ( 全文)。

应建议父母监控并向医生报告恶性肿瘤（可以发生在任何年龄）的早期预警迹象，包括体重下降、青紫、局部疼痛或肿胀。定期的CBCs是必要的。

如果发生严重反复感染或进行免疫调节治疗，需要监测免疫状态。

风险亲属评估

有关高危亲属遗传咨询目的的问题，见遗传咨询。

研究中的治疗

研究表明如下：

  • 推荐使用抗氧化剂（如维生素E、α-硫辛酸），虽然没有正式针对对A-T患者的测试效果。α-硫辛酸在穿越血脑屏障和改善线粒体功能方面存在理论优势[ Ambrose et al 2007]。
  • 在细胞研究中，某些氨基糖苷类抗生素可诱导生成少量全长ATM蛋白，恢复带有原发 无义致病突变的A-T细胞的ATM功能[ Lai et al 2004, Gatti 2012]。高通量筛选鉴定了70000种非氨基糖苷类的终止密码通读药物，可诱导A-T细胞ATM蛋白的表达[ Du & Gatti 2009]；这些化合物的化学衍生物–如RTC13、RTC14、RTC216、RTC202、 RTC204和RTC219–已经在A-T及其他疾病治疗中产生了令人鼓舞的结果（如，一个杜氏肌营养不良的小鼠模型[ Kayali et al 2012]，大疱性表皮松解角化细胞，着色性干皮病[ Kuschal et al 2013]和黑蒙性 先天性失明的视网膜细胞[ Pillers et al 2015]）。
    因此，可以预期未来的病人将可参与突变靶向治疗试验，这将基于目前存在的致病突变的分类，而不是特定 本身。根据每一类致病突变可以处理/纠正潜在的分子致病性对药物进行分组。基于致病突变的种类而不是疾病本身，用这些药物对遗传病的某一分子谱进行治疗 [ Du et al 2007, Hu & Gatti 2008, Du & Gatti 2009, Jung et al 2011, Gatti 2012, Du et al 2013, Lavin 2013]。
  • 吗啉反义寡核苷酸（AMOs）可修正带有某些类型 ATM 突变的细胞中ATM蛋白的表达[ Du et al 2007, Du et al 2009]。 AMOs可以在A-T细胞中保持活性超过14天。在动物实验中，当AMO上加入一个细胞穿膜蛋白部分，仍然有很好的耐受性。使用AMO治疗 脊髓性肌萎缩和特定的剪接突变的导致杜氏肌营养不良，这些突破性的临床试验正在进行中。
  • Amlexanox (Aphthasol ®) 是另一个正在测试中的非氨基糖甙类（类似ataluren [PTC124 ]）通读 无义致病突变的化合物。迄今为止，它是被批准用于口腔溃疡的药膏，主要由牙医开具处方[ Loudon 2013]。
  • 地塞米松和倍他米松，而非甲基强的松龙，已报道可以减轻A-T的神经症状[ Buoni et al 2006, Broccoletti et al 2008, Gatti & Perlman 2009]。 然而，神经系统的改善也伴随着类固醇毒性迹象，在停用类固醇几天后会消失。更多的研究正在进行中。通过将类固醇装入红细胞中可以提供更好的剂量控制，达到以前类固醇剂量0.001%的递送[ Leuzzi et al 2015]。
    正在进行的正式临床试验中，倍他米松通过自体红细胞递送，使其剂量比以前的控制剂量降低了100-1000倍，从而减轻慢性类固醇治疗的大多数副作用。
  • 建议用胰岛素样生长因子-1（IGF-1）治疗A-T[ Fernandez et al 2005]。 最近， Voss et al [2014]的研究表明，58.3%的A-T患者（年龄2-9岁）GH/IGF-1轴是紊乱的。一个临床试验正在进行中。
  • 含有锰离子的超氧化物歧化酶（SOD）模拟物对A-T细胞有辐射防护作用[ Pollard et al 2009]。最近的一份报告提供了令人信服的证据，证明用铜伴侣SOD治疗的脊髓侧索硬化症（ALS）转基因小鼠模型，可将通常不足3个月的小鼠预期寿命延长500天[ Williams et al 2016]。这项在治疗运动神经元退行性变的潜在进展也可能适用于A-T的治疗。
  • 针对其他罕见遗传疾病的突变靶向治疗进展一直令人鼓[ Wilschanski et al 2003, Welch et al 2007, Du et al 2009]。通过提前终止密码通读疗法可治疗的潜在疾病目标数超过了8000[ Keeling & Bedwell 2011]。据估计，10% - 15%的人类致病变异是 无义突变[ Mort et al 2008]，预计会有数百万潜在候选药物的研究。

搜索 ClinicalTrials.gov 获取疾病大范围的临床研究信息。

其他

任何年龄小于五岁的恶性肿瘤患儿应在行化疗和/或放疗前应进行A-T的评估，因为常规的放化疗剂量对于A-T患者来说是致死性的。

 

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传病的性质，传递和影响信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估和家族史和遗传检测的应用，以明确家庭成员的遗传状况。 本节不能涉及个人所面临的所有的个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传学专业人士的咨询。—ED.

遗传方式

共济失调毛细血管扩张 (A-T)是以 常染色体隐性方式遗传的。

家庭成员的风险

的父母

的同胞

的后代.虽然大多数A-T患者不生育，但也有例外的报道[ Stankovic et al 1998; Byrd et al 2012; Dawson et al 2015; Blancato et al, 未公开发表]。

其他家庭成员.父母的每一个同胞有50%的风险是一个 ATM致病突变的 。

携带者（杂合子）监测

针对高危亲属的携带者检测需要事先确定家庭中 ATM致病突变。

相关的遗传咨询问题

生育计划

  • 孕前是确定遗传风险、状态的说明 和讨论产前诊断可行性的最佳时机。
  • 向年轻的携带者或有风险成为携带者的年轻人提供（包括后代的潜在风险和生殖选择的讨论）是合适的。

DNA存储是对将来可能用到的DNA（通常从白细胞提取）进行存储。因为将来我们可能对检测方式和对基因、等位基因变异和疾病的理解有所改进，应考虑存储患者的DNA。

产前检测和胚胎植入前遗传学诊断

一旦 ATM致病突变在 受累家庭成员中确定，A-T高危妊娠的产前检查和 胚胎植入前遗传学诊断即成为可能。

注意：避免使用染色体断裂研究或抗辐射DNA合成（RDS）进行的产前诊断，至少有三例（作者，未公开发表）已被证明是不可靠的，应支持 的应用。

 

资源

GeneReviews的工作人员选了以下疾病特异的和/或保护支持组织和/或为患此疾病的个人及其家人的利益提供登记。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息，请点击此处。

  • A-T Children's Project
    5300 West Hillsboro Boulevard
    #105
    Coconut Creek FL 33073
    Phone:800-543-5728 (toll-free); 954-481-6611
    Fax:954-725-1153
    Email:info@atcp.org
  • National Cancer Institute (NCI)
    6116 Executive Boulevard
    Suite 300
    Bethesda MD 20892-8322
    Phone:800-422-6237 (toll-free)
    Email:cancergovstaff@mail.nih.gov
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • NCBI Genes and Disease
  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane
    Suite 119
    Minneapolis MN 55447
    Phone:763-553-0020
    Email:naf@ataxia.org
  • European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry
    Dr. Gerhard Kindle
    University Medical Center Freiburg Centre of Chronic Immunodeficiency
    Engesserstr. 4
    79106 Freiburg
    Germany
    Phone:49-761-270-34450
    Email:esid-registry@uniklinik-freiburg.de
  • Prospective Registry of MultiPlex Testing (PROMPT)
    PROMPT is an online research registry for patients and families who have undergone multiplex genetic testing and were found to have a genetic variation which may be linked to an increased risk of having cancer.
 

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表格中的信息可能与GeneReview中的其他信息有不同：表中可能包含了更能多最近的信息 —ED.

Table A.

共济失调性毛细血管扩张：和数据库

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座位蛋白座特异的数据库HGMDClinVar
ATM11q22 ​.3Serine-protein kinase ATMAtaxia Telangiectasia Mutated (ATM) @ LOVDATMATM

数据从下面的参考标准编译：源于  HGNC的；源于OMIM的座位，座位名称，，互补群；源于UniProt的蛋白。用于描述数据库（座位特异的，HGMD，ClinVar）所提供的链接，点击此处。

Table B.

共济失调性毛细血管扩张OMIM条目 ( OMIM中查看所有)

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208900ATAXIA-TELANGIECTASIA; AT
607585ATAXIA-TELANGIECTASIA MUTATED GENE; ATM

结构.正常的 ( NM_000051.3)有63个，其中62个是编码（起始(ATG) 在 2）， cDNA有13kb 。

致病突变.已知有超过800种独特的致病突变（见 Table 2和 Table 3[pdf]）。虽然一些人群特异的致病突变已经确定，大多数北美 患者遗传了父母不同的致病突变；即，他们是子[ Concannon & Gatti 1997, Gatti 2001]。

Table 2.

选取的 ATM致病突变

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DNA核苷酸改变
(别名 1)		预测蛋白变化参考序列
c.1A>Gp.Met1ValNM_000051 ​.3
NP_000042 ​.3
c.103C>Tp.Arg35Ter
c.3894dupTp.Ala1299CysfsTer3
c.5763-1050A>G
(5762ins137)		See footnote 2
c.6154G>A  3p.Glu2052Lys
c.6200C>Ap.Ala2067Asp
c.6679C>Tp.Arg2227Cys
c.7271T>Gp.Val2424Gly
c.7886_7890delTATTAp.Ile2629SerfsTer25
c.8147T>Cp.Val2716Ala  4
c.8494C>Tp.Arg2832Cys
 

关于突变分类的注释：表中列出的突变由作者提供。 Genereviews人员没有独立核实突变的分类。

 

关于命名的注释： Genereviews遵循人类组变异协会的标准命名协议（ varnomen ​.hgvs.org）。有关命名的解释，参见 Quick Reference。


1.

变异名称不符合现行的命名协定


2.

激活一个隐匿的，导致137 bp碱基和不稳定蛋白生成[ McConville et al 1996, Stankovic et al 1998, Stewart et al 2001, Sutton et al 2004]


3.

导致异常


4.

特定人群中的描述信息，参见 Table 3(pdf).

正常的 .正常的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ATM含有3056个氨基酸。双链DNA断裂可激活ATM，在修复之前协调细胞周期检查点，连接邻近损伤部位，并招募其他修复蛋白到受损部位[ Lavin et al 2008, Lavin 2013]。

  • ：PI3 kinase, FAT, leucine zipper, FATC, p53 binding
  • 结合：c-abl, p53, Bloom's protein
  • 其他同源蛋白：DNA-PK, ATR/MEC1, MEI41, Rad3, TEL1, FRAP
  • 磷酸化底物：>700，包括p53, Chk2, MDM2, 53BP1, SMC1, BRCA1, FANCD2, H2AX, c-abl, nibrin, Mre11, KAP1[ Linding et al 2007, Matsuoka et al 2007]。

越来越多的证据还表明，ATM激酶缺乏和ATM特异性小分子抑制剂可抑制HIV-1复制和感染[ Lau et al 2005, Ariumi & Trono 2006]；这可能也适用于其他逆转录病毒的感染，最终可以提供一些关于ATM甚至是普通人群纯合子的遗传选择优势的理解。

异常的 .大多数 ATM致病突变导致ATM蛋白。95%A-T患者的丝氨酸蛋白激酶ATM是免疫印迹法检测不到的。99%的 患者有ATM mRNA的存在；然而每个的mRNA量可能不相等。

约1%有致病突变的A-T患者可有ATM蛋白的正常表达，但蛋白缺乏激酶活性（所谓的“激酶活性缺失”ATM蛋白）。

体外功能分析表明，选择性 致病突变导致ATM蛋白干扰了正常ATM蛋白的功能（即 应或 功能获得效应）[ Barone et al 2009]。这样的效应已被提出在 ATM乳腺癌的发展中发挥了作用[ Scott et al 2002]。

 

参考文献

引用文献

  • Al-Maawali A, Blaser S, Yoon G. Diagnostic approach to childhood-onset cerebellar atrophy: a 10-year retrospective study of 300 patients. J Child Neurol.2012; 27:1121–32.[ PMC free article : PMC3743560] [ PubMed : 22764178]
  • Ambrose M, Goldstine JV, Gatti RA. Intrinsic mitochondrial dysfunction in ATM-deficient lymphoblastoid cells. Hum Mol Genet.2007; 16:2154–64.[ PubMed : 17606465]
  • Ariumi Y, Trono D. Ataxia-Telangiectasia-Mutated (ATM) protein can enhance human immunodeficiency virus type 1 replication by stimulating Rev function. J Virol.2006; 80:2445–52.[ PMC free article : PMC1395391] [ PubMed : 16474151]
  • Barone G, Groom A, Reiman A, Srinivasan V, Byrd PJ, Taylor AM. Modeling ATM mutant proteins from missense changes confirms retained kinase activity. Hum Mutat.2009; 30:1222–30.[ PubMed : 19431188]
  • Bernstein JL, Bernstein L, Thompson WD, Lynch CF, Malone KE, Teitelbaum SL, Olsen JH, Anton-Culver H, Boice JD, Rosenstein BS, Børresen-Dale AL, Gatti RA, Concannon P, Haile RW., WECARE Study Collaborative Group. ATM variants 7271T>G and IVS10-6T>G among women with unilateral and bilateral breast cancer. Br J Cancer.2003; 89:1513–6.[ PMC free article : PMC2394328] [ PubMed : 14562025]
  • Bernstein JL, Teraoka S, Southey MC, Jenkins MA, Andrulis IL, Knight JA, John EM, Lapinski R, Wolitzer AL, Whittemore AS, West D, Seminara D, Olson ER, Spurdle AB, Chenevix-Trench G, Giles GG, Hopper JL, Concannon P. Population-based estimates of breast cancer risks associated with ATM gene variants c.7271T>G and c.1066-6T>G (IVS10-6T>G) from the Breast Cancer Family Registry. Hum Mutat.2006; 27:1122–8.[ PubMed : 16958054]
  • Bhatt JM, Bush A, van Gerven M, Nissenkorn A, Renke M, Yarlett L, Taylor M, Tonia T, Warris A, Zielen S, Zinna S, Merkus PJ., European Respiratory Society. ERS statement on the multidisciplinary respiratory management of ataxia telangiectasia. Eur Respir Rev.2015; 24:565–81.[ PubMed : 26621971]
  • Bodensteiner JB, Goldlum RM, Goldman AS. Progressive dystonia masking ataxia in ataxia-telangiectasia. Arch Neurol.1980; 37:464–5.[ PubMed : 7387499]
  • Boder E. Ataxia-telangiectasia: an overview. In: RA Gatti, M Swift, eds. Ataxia-Telangiectasia: Genetics, Neuropathy, and Immunology of a Degenerative Disease of Childhood.New York, NY: Alan R Liss; 1985:1-63.
  • Bretsky P, Haiman CA, Gilad S, Yahalom J, Grossman A, Paglin S, Van Den Berg D, Kolonel LN, Skaliter R, Henderson BE. The relationship between twenty missense ATM variants and breast cancer risk: the multiethnic cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2003; 12:733–8.[ PubMed : 12917204]
  • Broccoletti T, Del Giudice E, Amorosi S, Russo I, Di Bonito M, Imperati F, Romano A, Pignata C. Steroid-induced improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients. Eur J Neurol.2008; 15:223–8.[ PubMed : 18290844]
  • Brown C, Martin N, Lee D, Nelson R, Bogdanova N, Doerk T, Gatti RA (2016) RAD50 deficiency with leukemia, cellular radiosensitivity, and a heterozygous NBS mutation. In review.
  • Buoni S, Zannolli R, Sorrentino L, Fois A. Betamethasone and improvement of neurological symptoms in ataxia-telangiectasia. Arch Neurol.2006; 63:1479–82.[ PubMed : 17030666]
  • Byrd PJ, Srinivasan V, Last JI, Smith A, Biggs P, Carner EF, Exley A, Abson C, Stewart GS, Izatt L, Taylor AM. Severe reaction to radiotherapy for breast cancer as the presenting feature of ataxia telangiectasia. Brit J Cancer.2012; 106:262–68.[ PMC free article : PMC3261689] [ PubMed : 22146522]
  • Cavalieri S, Funaro A, Pappi P, Migone N, Gatti RA, Brusco A. Large genomic mutations within the ATM gene detected by MLPA, including a duplication of 41 kb from exon 4 to 20. Ann Hum Genet.2008; 72:10–8.[ PubMed : 17910737]
  • Charlesworth G, Mohire MD, Schneider SSA, Stamelou M, Wood NW, Bhatia K. Ataxia telangiectasia presenting as dopa-responsive cervival dystonia. Neurology.2013; 81:1148–51.[ PMC free article : PMC3795596] [ PubMed : 23946315]
  • Chun HH, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype. DNA Repair (Amst)2004; 3:1187–96.[ PubMed : 15279807]
  • Chun HH, Sun X, Nahas SA, Teraoka S, Lai CH, Concannon P, Gatti RA. Improved diagnostic testing for ataxia-telangiectasia by immunoblotting of nuclear lysates for ATM protein expression. Mol Genet Metab.2003; 80:437–43.[ PubMed : 14654357]
  • Concannon P. ATM heterozygosity and cancer risk. Nat Genet.2002; 32:89–90.[ PubMed : 12205473]
  • Concannon P, Gatti RA. Diversity of ATM gene mutations detected in patients with ataxia-telangiectasia. Hum Mutat.1997; 10:100–7.[ PubMed : 9259193]
  • Concannon P, Haile RW, Børresen-Dale AL, Rosenstein BS, Gatti RA, Teraoka SN, Diep TA, Jansen L, Atencio DP, Langholz B, Capanu M, Liang X, Begg CB, Thomas DC, Bernstein L, Olsen JH, Malone KE, Lynch CF, Anton-Culver H, Bernstein JL., Women's Environment, Cancer, and Radiation Epidemiology Study Collaborative Group. Variants in the ATM gene associated with a reduced risk of contralateral breast cancer. Cancer Res.2008; 68:6486–91.[ PMC free article : PMC2562548] [ PubMed : 18701470]
  • Curry CJ, O'Lague P, Tsai J, Hutchison HT, Jaspers NG, Wara D, Gatti RA. ATFresno: a phenotype linking ataxia-telangiectasia with the Nijmegen breakage syndrome. Am J Hum Genet.1989; 45:270–5.[ PMC free article : PMC1683342] [ PubMed : 2491181]
  • Date H, Onodera O, Tanaka H, Iwabuchi K, Uekawa K, Igarashi S, Koike R, Hiroi T, Yuasa T, Awaya Y, Sakai T, Takahashi T, Nagatomo H, Sekijima Y, Kawachi I, Takiyama Y, Nishizawa M, Fukuhara N, Saito K, Sugano S, Tsuji S. Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene. Nat Genet.2001; 29:184–8.[ PubMed : 11586299]
  • Dawson AJ, Marles S, Tomiuk M, Riordan D, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia with female fertility. Am J Med Genet A.2015; 167A:1937–9.[ PubMed : 25914063]
  • Devgan SS, Sanal O, Doil C, Nakamura K, Nahas SA, Pettijohn K, Bartek J, Lukas C, Lukas J, Gatti RA. Homozygous deficiency of ubiquitin-ligase ring-finger protein RNF168 mimics the radiosensitivity syndrome of ataxia-telangiectasia. Cell Death Differ.2011; 18:1500–6.[ PMC free article : PMC3178430] [ PubMed : 21394101]
  • Dörk T, Bendix-Waltes R, Wegner RD, Stumm M. Slow progression of ataxia-telangiectasia with double missense and in frame splice mutations. Am J Med Genet A.2004; 126A:272–7.[ PubMed : 15054841]
  • Du L, Damoiseaux R, Nahas S, Gao K, Hu H, Pollard JM, Goldstine J, Jung ME, Henning SM, Bertoni C, Gatti RA. Nonaminoglycoside compounds induce readthrough of nonsense mutations. J Exp Med.2009; 206:2285–97.[ PMC free article : PMC2757881] [ PubMed : 19770270]
  • Du L, Gatti RA. Progress toward therapy with antisense-mediated splicing modulation. Curr Opin Mol Ther.2009; 11:116–23.[ PMC free article : PMC2753608] [ PubMed : 19330717]
  • Du L, Jung ME, Damoiseaux R, Completo G, Fike F, Ku JM, Nahas S, Piao C, Hu H, Gatti RA. A new series of small molecular weight compounds induce read through of all three types of nonsense mutations in the ATM gene. Mol Ther.2013; 21:1653–60.[ PMC free article : PMC3776636] [ PubMed : 23774824]
  • Du L, Pollard J, Gatti RA. Correction of prototypic ATM splicing mutation and aberrant ATM function with antisense morpholino oligonucleotides. PNAS.2007; 104:6007–12.[ PMC free article : PMC1832221] [ PubMed : 17389389]
  • Eclache V, Caulet-Maugendre S, Poirel HA, Djemai M, Robert J, Lejeune F, Raphael M. Cryptic deletion involving the ATM locus at 11q22.3 approximately q23.1 in B-cell chronic lymphocytic leukemia and related disorders. Cancer Genet Cytogenet.2004; 152:72–6.[ PubMed : 15193446]
  • Farr AK, Shalev B, Crawford TO, Lederman HM, Winkelstein JA, Repka MX. Ocular manifestations of ataxia-telangiectasia. Am J Ophthalmol.2002; 134:891–6.[ PubMed : 12470759]
  • Fernandez AM, Carro EM, Lopez-Lopez C, Torres-Aleman I. Insulin-like growth factor I treatment for cerebellar ataxia: addressing a common pathway in the pathological cascade? Brain Res Brain Res Rev.2005; 50:134–41.[ PubMed : 15950289]
  • Gatti RA. Ataxia-telangiectasia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8 ed. New York, NY: McGraw-Hill. 2001:705-32.
  • Gatti RA. Concluding discussion. In: Gatti RA, Swift M, eds. Ataxia-Telangiectasia: Genetics, Neuropathology, and Immunology of a Degenerative Disease of Childhood. New York: Alan R Liss; 1985:357-59.
  • Gatti RA. SMRT compounds correct nonsense mutations in primary immunodeficiency and other genetic models. Ann N Y Acad Sci.2012; 1250:33–40.[ PMC free article : PMC3754805] [ PubMed : 22364446]
  • Gatti RA, Boder E, Good RA. Immunodeficiency, radiosensitivity, and the XCIND syndrome. Immunol Res.2007; 38:87–101.[ PubMed : 17917014]
  • Gatti RA, Perlman S. A proposed bailout for A-T patients? Eur J Neurol.2009; 16:653–5.[ PMC free article : PMC3242728] [ PubMed : 19459929]
  • Gatti RA, Tward A, Concannon P. Cancer risk in ATM heterozygotes: a model of phenotypic and mechanistic differences between missense and truncating mutations. Mol Genet Metab.1999; 68:419–23.[ PubMed : 10607471]
  • Gilad S, Chessa L, Khosravi R, Russell P, Galanty Y, Piane M, Gatti RA, Jorgensen TJ, Shiloh Y, Bar-Shira A. Genotype-phenotype relationships in ataxia-telangiectasia and variants. Am J Hum Genet.1998; 62:551–61.[ PMC free article : PMC1376949] [ PubMed : 9497252]
  • Goyal V, Behari M. Dystonia as presenting manifestation of ataxia telangiectasia: a case report. Neurol India.2002; 50:187–9.[ PubMed : 12134185]
  • Hiel JA, van Engelen BG, Weemaes CM, Broeks A, Verrips A, ter Laak H, Vingerhoets HM, van den Heuvel LP, Lammens M, Gabreels FJ, Last JI, Taylor AM. Distal spinal muscular atrophy as a major feature in adult-onset ataxia telangiectasia. Neurology.2006; 67:346–9.[ PubMed : 16864838]
  • Hu H, Gatti RA. New approaches to treatment of primary immune deficiencies: fixing mutations with chemicals. Curr Opin Allergy Clin Immunol.2008; 8:540–6.[ PMC free article : PMC2686128] [ PubMed : 18978469]
  • Jung ME, Ku JM, Du L, Hu H, Gatti RA. Synthesis and evaluation of compounds that induce readthrough of premature termination codons. Bioorg Med Chem Lett.2011; 21:5842–8.[ PubMed : 21873052]
  • Kayali R, Ku JM, Khitrov G, Jung ME, Prikhodko O, Bertoni C. Read-through compound 13 restores dystrophin expression and improves muscle function in the mdx mouse model for Duchenne muscular dystrophy. Hum Mol Genet.2012; 21:4007–20.[ PMC free article : PMC3607466] [ PubMed : 22692682]
  • Keeling KM, Bedwell DM. Suppression of nonsense mutations as a therapeutic approach to treat genetic diseases. Wiley Interdiscip Rev RNA.2011; 2:837–52.[ PMC free article : PMC3188951] [ PubMed : 21976286]
  • Kuschal C, DiGiovanna JJ, Khan SG, Gatti RA, Kraemer KH. Repair of UV photolesions in xeroderma pigmentosum group C cells induced by translational read through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci U S A.2013; 110:19483–8.[ PMC free article : PMC3845163] [ PubMed : 24218596]
  • Lagier-Tourenne C, Tazir M, Lopez LC, Quinzii CM, Assoum M, Drouot N, Busso C, Makri S, Ali-Pacha L, Benhassine T, Anheim M, Lynch DR, Thibault C, Plewniak F, Bianchetti L, Tranchant C, Poch O, DiMauro S, Mandel J-L, Barros MH, Hirano M, Koenig M. ADKC3, an ancestral kinase, is mutated in a form of recessive ataxia associated with Coenzyme Q 10deficiency. Amer J Hum Genet.2008; 82:661–72.[ PMC free article : PMC2427193] [ PubMed : 18319074]
  • Lai CH, Chun HH, Nahas SA, Mitui M, Gamo KM, Du L, Gatti RA. Correction of ATM gene function by aminoglycoside-induced read-through of premature termination codons. Proc Natl Acad Sci USA.2004; 101:15676–81.[ PMC free article : PMC524838] [ PubMed : 15498871]
  • Lau A, Swinbank KM, Ahmed PS, Taylor DL, Jackson SP, Smith GC, O'Connor MJ. Suppression of HIV-1 infection by a small molecule inhibitor of the ATM kinase. Nat Cell Biol.2005; 7:493–500.[ PubMed : 15834407]
  • Lavin MF, Gueven N, Grattan-Smith P. Defective responses to DNA single- and double-strand breaks in spinocerebellar ataxia. DNA Repair (Amst)2008; 7:1061–76.[ PubMed : 18467193]
  • Lavin MF, Kozlov S, Gatei M, Kijas AW. ATM-dependent phosphorylation of all three members of the MRN complex: from sensor to adaptor. Biomolecules.2015; 5:2877–902.[ PMC free article : PMC4693261] [ PubMed : 26512707]
  • Lavin MF. Generating SM(a)RTer compounds for translation termination suppression in A-T and other genetic disorders. Mol Ther.2013; 21:1650–2.[ PMC free article : PMC3776641] [ PubMed : 24008619]
  • Lefton-Greif MA, Crawford TO, Winkelstein JA, Loughlin GM, Koerner CB, Zahurak M, Lederman HM. Oropharyngeal dysphagia and aspiration in patients with ataxia-telangiectasia. J Pediatr.2000; 136:225–31.[ PubMed : 10657830]
  • Leuzzi V, Micheli R, D'Agnano D, Molinaro A, Venturi T, Plebani A, Soresina A, Marini M, Ferremi Leali P, Quinti I, Pietrogrande MC, Finocchi A, Fazzi E, Chessa L, Magnani M. Positive effect of erythrocyte-delivered dexamethasone in ataxia-telangiectasia. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2015; 2:e98.[ PMC free article : PMC4396528] [ PubMed : 25884015]
  • Liberzon E, Avigad S, Stark B, Zilberstein J, Freedman L, Gorfine M, Gavriel H, Cohen IJ, Goshen Y, Yaniv I, Zaizov R. Germ-line ATM gene alterations are associated with susceptibility to sporadic T-cell acute lymphoblastic leukemia in children. Genes Chromosomes Cancer.2004; 39:161–6.[ PubMed : 14695997]
  • Lin DD, M, Barker PB, Lederman HM, Crawford TO. Cerebral abnormalities in adults with ataxia-telangiectasia. Am J Neuroradiol.2014; 35:119–123.[ PMC free article : PMC4106125] [ PubMed : 23886747]
  • Linding R, Jensen LJ, Ostheimer GJ, van Vugt MA, Jørgensen C, Miron IM, Diella F, Colwill K, Taylor L, Elder K, Metalnikov P, Nguyen V, Pasculescu A, Jin J, Park JG, Samson LD, Woodgett JR, Russell RB, Bork P, Yaffe MB, Pawson T. Systematic discovery of in vivo phosphorylation networks. Cell.2007; 129:1415–26.[ PMC free article : PMC2692296] [ PubMed : 17570479]
  • Lockman JL, Iskander AJ, Bembea M, Crawford TO, Lederman HM, McGrath-Morrow S, Easley RB. Anesthetic and perioperative risk in the patient with ataxia-telangiectasia. Paediatr Anaesth.2012; 22:256–62.[ PubMed : 22098343]
  • Loudon JA. Repurposing Amlexanox as a ‘Run the red light cure all' with read-through – a ‘no-nonsense‘ approach to personalized medicine. J Bioanal Biomed.2013; 5:79–96.
  • Mallott J, Kwan A, Church J, Gonzalez-Espinosa D, Lorey F, Tang LF, Sunderam U, Rana S, Srinivasan R, Brenner SE, Puck J. Newborn screening for SCID identifies patients with ataxia telangiectasia. J Clin Immunol.2013 Apr; 33(3):540–9.[ PMC free article : PMC3591536] [ PubMed : 23264026]
  • Matsuoka S, Ballif BA, Smogorzewska A, McDonald ER 3rd, Hurov KE, Luo J, Bakalarski CE, Zhao Z, Solimini N, Lerenthal Y, Shiloh Y, Gygi SP, Elledge SJ. ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage. Science.2007; 316:1160–6.[ PubMed : 17525332]
  • McConville CM, Stankovic T, Byrd PJ, McGuire GM, Yao QY, Lennox GG, Taylor MR. Mutations associated with variant phenotypes in ataxia-telangiectasia. Am J Hum Genet.1996; 59:320–30.[ PMC free article : PMC1914715] [ PubMed : 8755918]
  • McGrath-Morrow S, Lefton-Greif M, Rosquist K, Crawford T, Kelly A, Zeitlin P, Carson KA, Lederman HM. Pulmonary function in adolescents with ataxia telangiectasia. Pediatr Pulmonol.2008; 43:59–66.[ PubMed : 18041755]
  • Mitui M, Nahas SA, Du LT, Yang Z, Lai CH, Nakamura K, Arroyo S, Scott S, Purayidom A, Concannon P, Lavin M, Gatti RA. Functional and computational assessment of missense variants in the ATM gene: mutations with increased cancer risk. Hum Mutat.2009; 30:12–21.[ PMC free article : PMC2776735] [ PubMed : 18634022]
  • Moreira MC, Barbot C, Tachi N, Kozuka N, Uchida E, Gibson T, Mendonca P, Costa M, Barros J, Yanagisawa T, Watanabe M, Ikeda Y, Aoki M, Nagata T, Coutinho P, Sequeiros J, Koenig M. The gene mutated in ataxia-ocular apraxia 1 encodes the new HIT/Zn-finger protein aprataxin. Nat Genet.2001; 29:189–93.[ PubMed : 11586300]
  • Mort M, Ivanov D, Cooper DN, Chuzhanova NA. A meta-analysis of nonsense mutations causing human genetic disease. Hum Mutat.2008; 29:1037–47.[ PubMed : 18454449]
  • Nakamura K, Fike F, Haghayegh S, Saunders-Pullman R, Dawson AJ, Dörk T, Gatti RA. A-TWinnipeg: Pathogenesis of rare ATM missense mutation c.6200C>A with decreased protein expression and downstream signaling, early-onset dystonia, cancer, and life-threatening radiotoxicity. Mol Genet Genomic Med.2014; 2:332–40.[ PMC free article : PMC4113274] [ PubMed : 25077176]
  • Németh AH, Bochukova E, Dunne E, Huson SM, Elston J, Hannan MA, Jackson M, Chapman CJ, Taylor AM. Autosomal recessive cerebellar ataxia with oculomotor apraxia (ataxia-telangiectasia-like syndrome) is linked to chromosome 9q34. Am J Hum Genet.2000; 67:1320–6.[ PMC free article : PMC1288574] [ PubMed : 11022012]
  • Nissenkorn A, Hassin-Baer S, Lerman SF, Levi YB, Tzadok M, Ben-Zeev B. Movement disorder in ataxia-telangiectasia: treatment with amantadine sulfate. J Child Neurol.2013; 28:155–60.[ PubMed : 22550086]
  • Nowak-Wegrzyn A, Crawford TO, Winkelstein JA, Carson KA, Lederman HM. Immunodeficiency and infections in ataxia-telangiectasia. J Pediatr.2004; 144:505–11.[ PubMed : 15069401]
  • Oguchi K, Takagi M, Tsuchida R, Taya Y, Ito E, Isoyama K, Ishii E, Zannini L, Delia D, Mizutani S. Missense mutation and defective function of ATM in a childhood acute leukemia patient with MLL gene rearrangement. Blood.2003; 101:3622–7.[ PubMed : 12511424]
  • Onodera O. Spinocerebellar ataxia with ocular motor apraxia and DNA repair. Neuropathology.2006; 26:361–7.[ PubMed : 16961074]
  • Pashankar F, Singhal V, Akabogu I, Gatti RA, Goldman FD. Intact T cell responses in ataxia telangiectasia. Clin Immunol.2006; 120:156–62.[ PubMed : 16762595]
  • Perlman SL, Boder Deceased E, Sedgewick RP, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia. Handb Clin Neurol.2012; 103:307–32.[ PubMed : 21827897]
  • Pillers DM, Shahi P, Bakhutashvili V, Brar S, Gatti R, Pattnaik BR. Variable read-through by small molecule drugs in Leber congenital amaurosis (LCA16) suggests need for personalized approach to read-through strategies. Poster session. Baltimore, MD: American Society of Human Genetics Meeting. 2015.
  • Pitts SA, Kullar HS, Stankovic T, Stewart GS, Last JI, Bedenham T, Armstrong SJ, Piane M, Chessa L, Taylor AM, Byrd PJ. hMRE11: genomic structure and a null mutation identified in a transcript protected from nonsense-mediated mRNA decay. Hum Mol Genet.2001; 10:1155–62.[ PubMed : 11371508]
  • Pollard JM, Reboucas JS, Durazo A, Kos I, Fike F, Panni M, Gralla EB, Valentine JS, Batinic-Haberle I, Gatti RA. Radioprotective effects of manganese-containing superoxide dismutase mimics on ataxia-telangiectasia cells. Free Radic Biol Med.2009; 47:250–60.[ PMC free article : PMC3592562] [ PubMed : 19389472]
  • Pylkäs K, Tommiska J, Syrjäkoski K, Kere J, Gatei M, Waddell N, Allinen M, Karppinen SM, Rapakko K, Kääriäinen H, Aittomäki K, Blomqvist C, Mustonen A, Holli K, Khanna KK, Kallioniemi OP, Nevanlinna H, Winqvist R. Evaluation of the role of Finnish ataxia-telangiectasia mutations in hereditary predisposition to breast cancer. Carcinogenesis.2007; 28:1040–5.[ PubMed : 17166884]
  • Regueiro JR, Porras O, Lavin M, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia: a primary immunodeficiency revisited. Immunology & Allergy Clinics.2000; 20:177–206.
  • Renwick A, Thompson D, Seal S, Kelly P, Chagtai T, Ahmed M, North B, Jayatilake H, Barfoot R, Spanova K, McGuffog L, Evans DG, Eccles D. Breast Cancer Susceptibiltiy Collaboration (UK), Easton DF, Stratton MR, Rahman N. ATM mutations that cause ataxia-telangiectasia are breast cancer suceptibiltity alleles. Nat Genet.2006; 38:873–5.[ PubMed : 16832357]
  • Sahama I, Sinclair K, Fiori S, Pannek K, Lavin M, Rose S. Altered corticomotor-cerebellar integrity in young ataxia telangiectasia patients. Mov Disord.2014a; 29:1289–98.[ PubMed : 25042086]
  • Sahama I, Sinclair K, Pannek K, Lavin M, Rose S. Radiological imaging in ataxia telangiectasia: a review. Cerebellum.2014b; 13:521–30.[ PubMed : 24683014]
  • Sanal O, Ersoy F, Yel L, Tezcan I, Metin A, Ozyurek H, Gariboglu S, Fikrig S, Berkel AI, Rijkers GT, Zegers BJ. Impaired IgG antibody production to pneumococcal polysaccharides in patients with ataxia-telangiectasia. J Clin Immunol.1999; 19:326–34.[ PubMed : 10535610]
  • Sardanelli F, Parodi RC, Ottonello C, Renzetti P, Saitta S, Lignana E, Mancardi GL. Cranial MRI in ataxia-telangiectasia. Neuroradiology.1995; 37:77–82.[ PubMed : 7708196]
  • Saunders-Pullman R, Raymond D, Stoessl AJ, Hobson D, Nakamura K, Pullman S, Lefton D, Okun MS, Uitti R, Sachdev R, Stanley K, San Luciano M, Hagenah J, Gatti R, Ozelius LJ, Bressman SB. Variant ataxia-telangiectasia presenting as primary-appearing dystonia in Canadian Mennonites. Neurology.2012; 78:649–57.[ PMC free article : PMC3286230] [ PubMed : 22345219]
  • Saunders-Pullman RJ, Gatti R. Ataxia-telangiectasia: without ataxia or telangiectasia? Neurology.2009; 73:414–5.[ PubMed : 19605768]
  • Saviozzi S, Saluto A, Taylor AM, Last JI, Trebini F, Paradiso MC, Grosso E, Funaro A, Ponzio G, Migone N, Brusco A. A late onset variant of ataxia-telangiectasia with a compound heterozygous genotype, A8030G/7481insA. J Med Genet.2002; 39:57–61.[ PMC free article : PMC1734960] [ PubMed : 11826028]
  • Schütte P, Möricke A, Zimmermann M, Bleckmann K, Reismüller B, Attarbaschi A, Mann G, Bodmer N, Niggli F, Schrappe M, Stanulla M, Kratz CP. Preexisting conditions in pediatric ALL patients: Spectrum, frequency and clinical impact. Eur J Med Genet.2016; 59:143–51.[ PubMed : 26732628]
  • Scott SP, Bendix R, Chen P, Clark R, Dork T, Lavin MF. Missense mutations but not allelic variants alter the function of ATM by dominant interference in patients with breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A.2002; 99:925–30.[ PMC free article : PMC117407] [ PubMed : 11805335]
  • Shaikh AG, Marti S, Tarnutzer AA, Palla A, Crawford TO, Zee DS, Straumann D. Effects of 4-aminopyridine on nystagmus and vestibule-ocular reflex in ataxia-telangiectasia. J. Neurol.2013; 260:2728–35.[ PubMed : 23884713]
  • Shen J, Gilmore EC, Marshall CA, Haddadin M, Reynolds JJ, Eyaid W, Bodeli A, Allen K, Chang BS, Grix A, Shill RS, Tocu M, Caldecott RW, Barkovich AJ, Walsh CA. Mutations in PNKP cause microcephaly, seizures and defects in DNA repair. Nat Genet.2010; 42:245–9.[ PMC free article : PMC2835984] [ PubMed : 20118933]
  • Spring K, Ahangari F, Scott SP, Waring P, Purdie DM, Chen PC, Hourigan K, Ramsay J, McKinnon PJ, Swift M, Lavin MF. Mice heterozygous for mutation in Atm, the gene involved in ataxia- telangiectasia, have heightened susceptibility to cancer. Nat Genet.2002; 32:185–90.[ PubMed : 12195425]
  • Stankovic T, Kidd AM, Sutcliffe A, McGuire GM, Robinson P, Weber P, Bedenham T, Bradwell AR, Easton DF, Lennox GG, Haites N, Byrd PJ, Taylor AM. ATM mutations and phenotypes in ataxia-telangiectasia families in the British Isles: expression of mutant ATM and the risk of leukemia, lymphoma, and breast cancer. Am J Hum Genet.1998; 62:334–45.[ PMC free article : PMC1376883] [ PubMed : 9463314]
  • Staples ER, McDermott ERM, Reiman A, Byrd PJ, Ritchie S, Taylor AMR, Davies EG. Immunodeficiency in ataxia telangiectasia is correlated strongly with the presence of two null mutations in the ataxia telangiectasia mutated gene. Clin Exp Immunol.2008; 153:214–20.[ PMC free article : PMC2492895] [ PubMed : 18505428]
  • Stewart GS, Last JI, Stankovic T, Haites N, Kidd AM, Byrd PJ, Taylor AM. Residual ataxia telangiectasia mutated protein function in cells from ataxia telangiectasia patients, with 5762ins137 and 7271T-->G mutations, showing a less severe phenotype. J Biol Chem.2001; 276:30133–41.[ PubMed : 11382771]
  • Stewart GS, Maser RS, Stankovic T, Bressan DA, Kaplan MI, Jaspers NG, Raams A, Byrd PJ, Petrini JH, Taylor AM. The DNA double-strand break repair gene hMRE11 is mutated in individuals with an ataxia-telangiectasia-like disorder. Cell.1999; 99:577–87.[ PubMed : 10612394]
  • Stewart GS, Panier S, Townsend K, Al-Hakim AK, Kolas NK, Miller ES, Nakada S, Ylanko J, Olivarius S, Mendez M, Oldreive C, Wildenhain J, Tagliaferro A, Pelletier L, Taubenheim N, Durandy A, Byrd PJ, Stankovic T, Taylor AM, Durocher D. The RIDDLE syndrome protein mediates a ubiquitin-dependent signaling cascade at sites of DNA damage. Cell.2009; 136:420–34.[ PubMed : 19203578]
  • Stilgenbauer S, Schaffner C, Winkler D, Ott G, Leupolt E, Bentz M, Moller P, Muller-Hermelink HK, James MR, Lichter P, Dohner H. The ATM gene in the pathogenesis of mantle-cell lymphoma. Ann Oncol.2000; 11Suppl 1:127–30.[ PubMed : 10707794]
  • Sun X, Becker-Catania SG, Chun HH, Hwang MJ, Huo Y, Wang Z, Mitui M, Sanal O, Chessa L, Crandall B, Gatti RA. Early diagnosis of ataxia-telangiectasia using radiosensitivity testing. J Pediatr.2002; 140:724–31.[ PubMed : 12072877]
  • Sutton IJ, Last JIK, Richie SJ, Harrington HJ, Byrd PH, Taylor AMR. Adult-onset ataxia telangiectasia due to ATM 5762ins137 mutation homozygosity. Ann Neurol.2004; 55:891–5.[ PubMed : 15174027]
  • Swift M, Morrell D, Massey RB, Chase CL. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia. N Engl J Med.1991; 325:1831–6.[ PubMed : 1961222]
  • Tangsinmankong N, Wayne AS, Howenstine MS, Washington KR, Langston C, Gatti RA, Good RA, Nelson RP Jr. Lymphocytic interstitial pneumonitis, elevated IgM concentration, and hepatosplenomegaly in ataxia-telangiectasia. J Pediatr.2001; 138:939–41.[ PubMed : 11391347]
  • Tavani F, Zimmerman RA, Gerry GT, Sullivan K, Gatti R, Bingham P. Ataxia-telangiectasia: the pattern of cerebellar atrophy on MRI. Neuroradiology.2003; 45:315–9.[ PubMed : 12740724]
  • Tavtigian SV, Oefner PJ, Babikyan D, Hartmann A, Healey S, Le Calvez-Kelm F, Lesueur F, Byrnes GB, Chuang SC, Forey N, Feuchtinger C, Gioia L, Hall J, Hashibe M, Herte B, McKay-Chopin S, Thomas A, Vallée MP, Voegele C, Webb PM, Whiteman DC. Australian Cancer Study; Breast Cancer Family Registries (BCFR); Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Aspects of Breast Cancer (kConFab), Sangrajrang S, Hopper JL, Southey MC, Andrulis IL, John EM, Chenevix-Trench G. Rare, evolutionarily unlikely missense substitutions in ATM confer increased risk of breast cancer. Am J Hum Genet.2009; 85:427–46.[ PMC free article : PMC2756555] [ PubMed : 19781682]
  • Taylor AM, Byrd PJ. Molecular pathology of ataxia telangiectasia. J Clin Pathol.2005; 58:1009–15.[ PMC free article : PMC1770730] [ PubMed : 16189143]
  • Telatar M, Castellvi-Bel S, Tai L-Q, Wang Z, Regueiro JR, Porras O, Gatti RA. A model for ATM heterozygote identificiation in a large population: Four founder effect ATM mutations identify most of Costa Rican patients with ataxia-telangiectasia:. Molec Genet Metab.1998; 64:36–43.[ PubMed : 9682216]
  • van Egmond ME, Elting JW, Kuiper A, Zutt R, Heineman KR, Brouwer OF, Sival DA, Willemsen MA, Tijssen MA, de Koning TJ. Myoclonus in childhood-onset neurogenetic disorders: The importance of early identification and treatment. Eur J Paediatr Neurol.2015; 19:726–9.[ PubMed : 26232052]
  • van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, Jongmans MC, Janssens GO, Taylor AM, Hoogerbrugge N, Willemsen MA. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet.2016; 90:105–17.[ PubMed : 26662178]
  • Verhagen MM, Abdo WF, Willemsen MA, Hogervorst FB, Smeets DF, Hiel JA, Brunt ER, van Rijn MA, Majoor Krakauer D, Oldenburg RA, Broeks A, Last JI, van't Veer LJ, Tijssen MA, Dubois AM, Kremer HP, Weemaes CM, Taylor AM, van Deuren M. Clinical spectrum of ataxia-telangiectasia in adulthood. Neurology.2009; 73:430–37.[ PubMed : 19535770]
  • Verhagen MM, Last JI, Hogervorst FBL, Smeets DFCM, Roeleveld N, Verheijen F, Catsman-Berrevoets CE, Wulffraat NM, Cobben JM, Hiel J, Brunt ER, Peeters EA, Gómez Garcia EB, van der Knaap MS, Lincke CR, Laan LA, Tijssen MA, van Rijn MA, Majoor-Krakauer D, Visser M, van 't Veer LJ, Kleijer WJ, van de Warrenburg BP, Warris A, de Groot IJ, de Groot R, Broeks A, Preijers F, Kremer BH, Weemaes CM, Taylor MA, van Deuren M, Willemsen MA. Presence of ATM protein and residual kinase activity correlates with the phenotype in ataxia-telangiectasia: A genotype-phenotype study. Hum Mutat.2012; 33:561–71.[ PubMed : 22213089]
  • Voss S, Pietzner J, Hoche F, Taylor AMR, Last JI, Schubert R, Zielen S. Growth retardation and growth hormone deficiency in patients with ataxia telangiectasia. Growth Factors.2014; 32:123–9.[ PubMed : 25060036]
  • Wallis LI, Griffiths PD, Ritchie SJ, Romanowski CA, Darwent G, Wilkinson ID. Proton spectroscopy and imaging at 3T in ataxia-telangiectasia. AJNR Am J Neuroradiol.2007; 28:79–83.[ PubMed : 17213429]
  • Waltes R, Kalb R, Gatei M, Kijas AW, Stumm M, Sobeck A, Wieland B, Varon R, Lerenthal Y, Lavin MF, Schindler D, Dörk T. Human RAD50 deficiency in a Nijmegen breakage syndrome-like disorder. Am J Hum Genet.2009; 84:605–16.[ PMC free article : PMC2681000] [ PubMed : 19409520]
  • Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, Paushkin S, Patel M, Trotta CR, Hwang S, Wilde RG, Karp G, Takasugi J, Chen G, Jones S, Ren H, Moon YC, Corson D, Turpoff AA, Campbell JA, Conn MM, Khan A, Almstead NG, Hedrick J, Mollin A, Risher N, Weetall M, Yeh S, Branstrom AA, Colacino JM, Babiak J, Ju WD, Hirawat S, Northcutt VJ, Miller LL, Spatrick P, He F, Kawana M, Feng H, Jacobson A, Peltz SW, Sweeney HL. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature.2007; 447:87–91.[ PubMed : 17450125]
  • Williams JR, Trias E, Beilby PR, Lopez NI, Labut EM, Bradford CS, Roberts BR, McAllum EJ, Crouch PJ, Rhoads TW, Pereira C, Son M, Elliott JL, Franco MC, Estévez AG, Barbeito L, Beckman JS. Copper delivery to the CNS by CuATSM effectively treats motor neuron disease in SOD(G93A) mice co-expressing the Copper-Chaperone-for-SOD. Neurobiol Dis.2016; 89:1–9.[ PMC free article : PMC4785045] [ PubMed : 26826269]
  • Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y, Blau H, Bentur L, Rivlin J, Aviram M, Bdolah-Abram T, Bebok Z, Shushi L, Kerem B, Kerem E. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med.2003; 349:1433–41.[ PubMed : 14534336]
  • Woods CG, Taylor AM. Ataxia telangiectasia in the British Isles: the clinical and laboratory features of 70 affected individuals. Q J Med.1992; 82:169–79.[ PubMed : 1377828]
  • Yakusheva TA, Shaikh AG, Green AM, Blazquez PM, Dickman JD, Angelaki DE. Purkinje cells in posterior cerebellar vermis encode motion in an inertial reference frame. Neuron.2007; 54:973–85.[ PubMed : 17582336]
  • Yanofsky RA, Seshia SS, Dawson AJ, Stobart K, Greenberg CR, Booth FA, Prasad C, Del Bigio MR, Wrogemann JJ, Fike F, Gatti RA. Ataxia-telangiectasia: atypical presentation and toxicity of cancer treatment. Can J Neurol Sci.2009; 36:462–7.[ PubMed : 19650357]
  • Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, Freeman AF, Jing H, Favreau AJ, Matthews HF, Davis J, Turner ML, Uzel G, Holland SM, Su HC. Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med.2009; 361:2046–55.[ PMC free article : PMC2965730] [ PubMed : 19776401]
 

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  • 11 March 2010 (me) Comprehensive update posted live
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  • 10 April 2003 (cd) Revision: available
  • 8 October 2002 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 19 March 1999 (pb) Review posted to live Web site
  • 13 April 1998 (rg) Original submission