【初稿】 Achromatopsia

Achromatopsia

色盲
英文原文链接

, BSc, MSc, PhD, , MD, FEBO, Dhabil, Prof, and , BSc, MSc, PhD, Prof.

Author Information

翻译者：郭田田

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-03-21 10:26:57.

摘要

临床特征.

色盲的临床特征在于视力下降、摆动性眼球震颤、对光的敏感性增加（畏光）、小中心暗点、旁中心注视、颜色辨别力下降或完全丧失。所有全色盲（色盲）患者沿三个色觉轴的辨色能力均有受损，这三个色觉轴对应于三个视锥种类：红色盲或长波长敏感视锥细胞（红色）异常、绿色盲或中波长敏感视锥细胞（ 绿色）异常、和蓝色盲或短波长敏感视锥细胞（蓝色）异常。大多数患者为完全性全色盲，三种类型的视锥细胞功能全部丧失。部分患者为不部分性色盲，其中有一组或以上的视锥细胞可能起部分作用，该部分患者的症状类似于完全性全色盲患者，但通常患病程度相对较轻。 

色盲患者较为常见的表现有远视，出生后前几周出现眼球震颤，随后对强光的敏感度增加，最佳视力随着疾病的严重程度而变化；完全性全色盲的视力是20/200或更低，部分性色盲的视力可能高达20/80。随着时间的推移，视力可能逐渐趋于稳定；眼球震颤和对强光的敏感性也可能略有改善。尽管眼底检查通常是正常的，但一些个体可能存在黄斑病变（可能显示早期进展迹象）和血管狭窄。在光学相干断层扫描中可以看到黄斑缺损。

诊断/检测.

 色盲的诊断是通过对进行临床和家族史检查、眼球震颤检查、视力敏锐度测验、色觉评估和眼底镜检查来确定的。如果怀疑有色盲，则需要补充以下检测：光学相干断层扫描、眼底自发荧光检查、视野检查和ERG。鉴定CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C、ATF6或PDE6H的致病性变异证实了临床诊断并允许进行家庭研究。

管理.

对症治疗：可佩戴深色或特殊的滤镜或红色隐形眼镜以减少畏光，这可能也有助于提高视力；或使用低视力辅助器；优先为该类儿童提供教室座位；提供职业辅助设备。

监测： 儿童每6到12个月进行一次眼科检查，成人每2到3年进行一次眼科检查。

遗传咨询.

色盲以方式遗传。理论上，个体的每个同胞有25％的概率患病，50％的概率为无症状的，25％的概率不患病也不是携带者。如果家族中已发现致病性变异，则可以对风险较高的亲属进行携带者检测，并对高危妊娠进行产前检测。








GeneReview的讨论范围

色盲：包括表型
  • 完全性全色盲（杆体全色盲、全色盲）
  • 部分性色盲

关于同义词和使用过的名字，请参阅系统命名法。



诊断

提示性发现

有以下典型临床表现的患者应怀疑为色盲：

  • 对光的敏感度增加
  • 摆动性眼球震颤
  • 视力下降
  • 颜色辨别力下降或完全丧失
  • 轻度中心暗点
  • 旁中心注视

以下内容也有助于临床诊断：

  • 色觉测试. 全色盲（色盲）患者的颜色感知力是不可靠的；许多色盲患者会将某些颜色与物体联系起来，并通过辨别亮度的差异来识别某些颜色[Sharpe et al 1999]。通常，所有的色盲患者沿三个色觉轴的辨色能力均有受损，这三个色觉轴对应于三个视锥种类：红色盲或长波长敏感视锥细胞（红色）异常、绿色盲或中波长敏感视锥细胞（ 绿色）异常、以及蓝色盲或短波长敏感视锥细胞（蓝色）异常。标准的色觉测试方法如下：
    • 通常，在Farnsworth Munsell 100-Hue色觉测试中，根据错误轴的方向没有发现特定的颜色混淆。
    • 完全性色盲患者在Panel D-15的不同饱和度测试中均表现为色盲（其中颜色组成碎片是根据杆状细胞对亮度的感知能力进行排列的）。
    • 最重要的诊断检测方法是使用Rayleigh色盲镜来鉴定红绿色盲。尽管完全性色盲患者会把黄色原色光与红色-绿色原色光的任何混合色完全匹配，但亮度匹配仅适用于以红色为主的混合色。
  • 电生理学
    • 在单闪视视网膜电图（ERG）中，明视反应（包括30-Hz闪烁反应）缺失或明显减弱，而暗视反应正常或轻度异常。
    • 在15 Hz闪烁反应ERG中，典型的发现是缺乏由高闪光强度引起的锥体驱动快速通路响应[Bijveld et al 2011]。
  • 眼底表现. 许多患者的眼底正常，也有患者表现出轻度的双侧黄斑变化，例如中心凹反射缺失、色素斑点或视网膜血管狭窄。老年期可能出现视网膜色素上皮细胞（RPE）萎缩。
  • 光学相干断层扫描（OCT）. 早在早期阶段就可以观察到不同程度的中央凹发育不良，光感受器的内/外节段连接被破坏，以及黄斑区域内RPE层的衰减[Genead et al 2011, Thomas et al 2011, Sundaram et al 2014, Lee et al 2015]。
  • 眼底自发荧光成像显示中心凹为低荧光缺失或其他可变表现，或具有围绕中心凹的高荧光环出现较大病变，对应于OCT病变区的无自发荧光点中心区域缺失[Greenberg et al 2014, Kohl et al 2015]。
  • 视野. 通过仔细检测可发现部分患者表现有很小的中心暗点。然而，中心暗点的不稳定性使得中心暗点的检测较为困难。
  • 家族史符合。
  • 心理物理测试不是诊断必须的，由专门中心提供，主要包括以下内容：
    • 完全性色盲患者的暗适应曲线中没有Kohlrausch扭结（cone-rod break）。
    • 无论是通过闪烁光度法、增量阈值，还是通过并行匹配法，光谱波长函数的感光度或亮度的峰值在507 nm处（光杆或暗视觉系统的峰值波长）而不是555nm处（光锥或亮视觉系统的峰值波长）

建立诊断

色盲的诊断是通过对进行临床和家族史检查、眼球震颤检查、视力敏锐度测验、色觉评估和眼底镜检查建立的。如果怀疑有色盲，则需要补充以下检测：光学相干断层扫描（OCT）、眼底自发荧光、视野检查和ERG。鉴定CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C、ATF6或PDE6H的致病性变异证实了临床诊断并允许进行家庭研究。

分子遗传检测方法包括连续的单-检测、使用，以及更全面的检测：

  • 连续的单-检测可以用来检测色盲中占大多数的CNGB3致病性变异（见 表 1）。可以首先对CNGB3中最常见的c.1148delC进行靶向分析（见表 1，补充说明6）。 为了使的价值最大化，作者提供了以下连续的单-基因检测顺序。基于每个基因中的致病性变异频率和基因大小导致的预计测序成本，提出以下建议[作者，个人观察]：
    1.

    对CNGB3基因的c.1148delC进行靶向分析

    2.

    CNGA3 的序列分析

    3.

    CNGB3 的序列分析

    4.

    GNAT2 的序列分析

    5.

    PDE6C 的序列分析

    6.

    ATF6 的序列分析

    7.

    PDE6H 的序列分析

  • 还可以考虑其他，包括CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C、ATF6、PDE6H和其他目标基因（见鉴别诊断）。注意：包含的基因和多基因芯片的随着实验室和时间的变化而变化。
    关于多芯片的更多信息，请点击这里。
  • 如果连续的单-检测（和/或使用）无法确定色盲患者的诊断时，可考虑包括和的更全面的检测（如果可用）。
    关于全面检测的更多信息，请点击这里。

Table 1.

用于色盲的分子遗传学检测

基因 1该基因的致病性变异引起的色盲比例检测方法检出的致病性变异2比例
序列分析3靶向基因缺失/重复分析 4
CNGB3欧洲人为47%-87%
以色列和巴勒斯坦人5为72%		~100% 6未见报道 7
CNGA3欧洲人为5%-23%
以色列和巴勒斯坦人为28%
中国人8为80%		~100%未见报道 7
GNAT29 families 9~100%1 个家系 10
PDE6C13个家系 11~100%未见报道 7
ATF612个家系 12~100%未见报道 7
PDE6H2个家系 13~100%未见报道 7
未知10%-25% 14NA
1.

和蛋白质信息，见表 A. 基因和数据库。

2.

有关在该中检测到的等位基因变异信息，见分子遗传学。

3.

序列分析检测到的变异包括良性的、疑似良性的、、疑似致病的或致病的。致病性变异可包括小的基因内缺失/插入和、和变异；通常未检测到或整个缺失/重复。有关结果解释时需要考虑的问题，请单击此处。

4.

靶向基因可以检测基因内缺失或重复。可以使用的方法包括： 、长片段 PCR、多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）、用于检测单个缺失或重复的靶向芯片技术。

5.
6.

163个存在CNGB3致病性变异的个体中，有105个（64％）是c.1148delC的纯合变异，44个（27％）是复合杂合变异，14个人中（9％）仅识别出一个[Kohl et al 2005]。

7.

大片段缺失、插入或重复尚未报告或只有单一的报告或只在单一的家庭出现[Rosenberg et al 2004]，因此，无法估计这些致病性变异的患病率和检出率 。

8.
9.
10.
11.
12.
13.

这2个家系分别来自比利时和荷兰[Kohl et al 2012]

14.

检测特性. 有关检测特性（包括和特异性）的信息，请参阅Clinical Utility Gene Card [Kohl & Hamel 2013]。






临床特征

临床描述

色盲的临床特征有视力下降、摆动性眼球震颤、对光的敏感性增加（畏光）、轻度中心暗点、旁中心注视、颜色辨别力下降或完全丧失。远视也较为常见，患者在出生前几周表现出眼球震颤，随后对强光的敏感度增加。

最佳视力随着疾病的严重程度而变化；完全性全色盲的视力是20/200或更低，部分性色盲的视力可能高达20/80。随着时间的推移，视力可能逐渐趋于稳定；眼球震颤和对强光的敏感性也可能略有改善。尽管眼底通常是正常的，但一些受累的个体中可能存在黄斑病变和血管狭窄。

大多数患者为完全性全色盲，其症状可以通过眼睛中三种椎状细胞（或明适应）的光感受器功能完全丧失来解释，所有视觉功能由杆状细胞（或暗视觉）的光感受器介导。

少数患者为部分性色盲，其中一种或多种椎状细胞可以与杆状细胞配合起到部分作用。其症状与完全性全色盲患者类似，但一般受累程度较轻[Sharpe et al 1999]。颜色辨别范围从保存良好到严重受损不等；通常不存在畏光；视力比完全性全色盲好。

基因型-表型相关性

多数性色盲个体中，CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C和ATF6的致病性变异会导致完全性全色盲。GNAT2和CNGA3中的某些致病性变异与部分性色盲患者的轻度和三色视觉的部分视锥功能缺少相关[Rosenberg et al 2004, Vincent et al 2011]。PDE6H的致病性变异会导致部分性色盲[Kohl et al 2012]。已经描述过视锥-视杆退行性病变，但是难以据此对色盲进行区分，并且视锥或视锥-视杆营养不良的诊断通常只能通过观察疾病的进展来确定。因此，该疾病的发病率尚不清楚。

命名法

完全性性全色盲也称为单色视觉（全色盲），完全（或完全）色盲 （OMIM 216900），日盲症（昼盲症） 或“Pingelapese 失明”。临床上，它被称为典型的完全性全色盲或完全性全色盲伴视力下降。

部分性性色盲在临床上也称为非典型的部分性色盲或部分性色盲伴视力下降。

患病率

常染色体隐性遗传性色盲是一种罕见疾病，估计患病率低于1：30,000[Sharpe et al 1999]。

父母在某些地区很常见。在密克罗尼西亚卡罗琳群岛东部的Pingelap岛上，色盲的患病率在4％到10％之间，仅次于CNGB3的​​​​​​​p.Ser435Phe[Sharpe et al 1999]。



遗传相关（等位基因）疾病

CNGB3

CNGA3. 在少数个体中，进行性锥体营养不良与CNGA3的致病性变异相关[Wissinger et al 2001, Nishiguchi et al 2005]。然而，将其与色盲进行区分较为困难，并且往往只能通过观察疾病进展来确定锥体营养不良的诊断（参见鉴别诊断）。

GNAT2. 有描述显示三色视觉的部分视锥功能缺少[Rosenberg et al 2004] 以及视锥-视杆退行性病变 [Piña et al 2004]患者具有轻度的。然而，将其与色盲进行区分较为困难，并且往往只能通过观察疾病进展来确定锥体营养不良的诊断（参见鉴别诊断）。

PDE6C. 已经在一个家庭中建立了与PDE6C中p.Arg29Trp相关的早发性锥体营养不良的临床诊断[Thiadens et al 2009a]。另一份报告描述了一个患有视锥-视杆营养不良的家庭[Huang et al 2013]。然而，将其与色盲进行区分较为困难，并且往往只能通过观察疾病进展来确定锥体营养不良的诊断（参见鉴别诊断）。

ATF6. 除了在该GeneReview中讨论的表型之外，没有已知的表型与ATF6的致病性变异相关。

PDE6H. 除了在该GeneReview中讨论的表型之外，没有已知的表型与​​​​​​​PDE6H的致病性变异相关。



鉴别诊断

色盲的特征是：视力严重下降、摆动性眼球震颤、对光的敏感性增加、颜色辨别力下降或完全丧失以及其他心理物理和视网膜电图改变。 以下视网膜病变可能与色盲混淆。

蓝色锥体性色盲（OMIM 303700）. 与色盲一样，蓝色锥体性色盲（也称为S-锥体性色盲或X--连锁性色盲）的特征是视力严重下降、旁中心注视、婴儿期眼球震颤、无明显眼底异常，颜色辨别力较差或无颜色辨别力[Sharpe et al 1999]。然而，与色盲不同，明视光谱波长函数的峰值在440nm附近（S锥体的峰值灵敏度），而不是507nm（杆体的峰值灵敏度）；可以通过在黄色背景上呈现蓝色闪光来引发锥体视网膜电图。这是因为除了杆体之外，S锥体也起作用。L（红色）和M（绿色）锥体功能障碍是由以下致病性变异引起的：X-连锁红色（OPN1LW）和绿色（OPN1MW）视蛋白阵列缺失、杂合基因形成和/或影响Control区域（一个调节红色/绿色（OPN1LW/OPN1MW）基因表达的）的变异或缺失。蓝色锥体性色盲主要影响男性，并以X连锁方式遗传。使用特殊的四色板测试或双色滤光片测试可以在临床上区分蓝色锥体性色盲和色盲（杆体色盲）。

锥体营养不良. 锥体营养不良患者的锥体功能在出生时是正常的，其典型症状出现较晚，包括视力下降、畏光、光敏感度增加和色觉异常[Holopigian et al 2004]。视力下降的发病年龄可能在儿童时期出现，也可能直到70岁才出现。色盲和锥体营养不良可能很难区分，特别是在儿童期早发病例中；临床上最好的鉴别方法是查看疾病是否有进展，锥体营养不良患者通常会出现疾病进展，色盲患者通常无此表现。然而，在色盲和锥形营养不良中，暗适应的杆体阈值可能会升高 [Aboshiha et al 2014]。

遗传性红绿色视觉缺陷 (OMIM 303800, 303900). 遗传性红绿色视觉缺陷主要影响男性；该病症不伴有眼科或其他相关的临床异常。大多数红色和绿色视觉缺陷（即三色视觉异常）患者在命名颜色方面没有大的问题；一些具有轻度红绿色视觉缺陷的男性在检测之前可能不会意识到自身存在的异常。在北欧人群中，约8％的男性和0.5％的女性患有红绿色视觉缺陷；这些缺陷在非洲（3％-4％）或亚洲（3％）的男性中不太常见。

临床图表测试包括Ishihara板和American Optical HRR伪同色板被广泛用于检测红绿色视觉缺陷。 对涉及颜色匹配的视觉缺陷（如红色盲、绿色盲、红色弱、绿色弱）进行明确分类需要用到色盲检查镜。

红绿色视觉缺陷相关的变异属于X-连锁遗传，可能影响编码红色素的OPN1LW（长波长敏感性视蛋白1），或者影响编码绿色素的OPN1MW（中波长敏感性视蛋白1）。 

蓝色盲和蓝黄色盲（OMIM 190900）. 通常被称为蓝黄色盲，虽然患者通常对蓝色和绿色的区分出现混淆，但是蓝色盲缺陷影响S（蓝色）锥体。性蓝色盲患者在7号上的OPN1SW（短波长敏感性视蛋白1）存在致病性变异。由于该异常的稀有性、通常不完全表现以及颜色混淆（蓝色和绿色）的有限性，它们通常无法被发现。其他非先天性蓝黄缺陷在某些方面与蓝色盲相似，可能是由脉络膜、色素上皮、视网膜或视神经（例如，1型视神经萎缩）的老化或紊乱引起的。它们通常具有进展性并且具有其他相关的体征，例如相关的视力缺陷[Sharpe et al 1999]。

皮质性色盲. 与重度或全部色觉缺陷相关的皮质性色盲或色觉缺陷，可能在发生脑膜炎、皮质外伤、脑梗死、特别是涉及腹侧枕叶皮层的病变之后偶然出现的[Bouvier & Engel 2006]。


管理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断为色盲患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

  • 标准临床眼科评估和检测
  • 电生理检测
  • 色觉评估
  • 暗适应检测
  • 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

佩戴深色或特殊的滤镜或红色隐形眼镜以减少畏光，也可能有助于提高视力。

阅读时使用低视力辅助器（包括大功率放大镜）。

应为色盲儿童患者在教室前面设置优先座位，以便最大限度地使他们从放大装置中获益。

可以从色盲网站（www.achromat.org）获得学习和职业辅助的广泛信息。

监测

眼科检查要求：

  • 儿童每6到12个月监测屈光度的变化，以达到最佳矫正视力；
  • 成人每2到3年进行一次眼科检查。

应避免的因素/情况

为了避免对视网膜造成额外的光损伤，建议个人在强光下佩戴适当的防护（深色）眼镜。

亲属风险评估

以为目的来检测亲属的患病风险的相关问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的治疗方法

2012年7月开始了一项I/II期临床试验（NCT01648452），该试验研究了眼内植入物释放睫状神经营养因子（CNTF）对CNGB3-相关性色盲患者的治疗效果和安全性。通过评估视敏度、中间层增量敏感度阈值、明视视网膜电图或色相鉴别，未发现客观可测量的锥体功能增强。主观上，有个体表示治疗后眼睛视觉功能出现了有益变化，包括光敏感度和对强光的厌恶降低，但对黑暗的适应变慢，这与CNTF对视杆光感受器的作用一致[Zein et al 2014]。

最近，德国法律当局（NCT02610582）批准了一项使用病毒AAV载体进行CNGA3-相关性色盲的基因替代疗法的临床I/II期安全性试验。 CNGB3-相关性色盲的类似试验正在准备中，并且正在招募个体进行临床评估，以确定该疾病的自然病史（NCT01846052）。

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。




遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传和影响的信息，从而帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史信息和基因检测结果来阐明家庭成员的遗传状况。该部分并不旨在解决个人可能面临的所有个人、文化、伦理问题，也不能替代遗传专业人士的咨询。—ED

遗传模式

色盲以方式遗传。

家庭成员患病风险

父母

  • 孩子的父母是必然异合子（即，CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C、ATF6或PDE6H中其中一个的携带者）。
  • 杂合子（携带者）没有任何症状，也没有发展成这种疾病的风险。

同胞

  • 在受孕时，个体的每个同胞有25％的机会受到影响，有50％的几率为无症状的，25％的机会不受影响而且也不是携带者。
  • 杂合子（携带者）没有任何症状，也没有发展成这种疾病的风险。

后代. 色盲患者的后代是CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C、ATF6或PDE6H的必然异合子（携带者）。

其他家庭成员. 父母的每个同胞都有50％的风险是CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C、ATF6或PDE6H的。

携带者（杂合子）检测

对有风险的亲属进行携带者检测需要事先鉴定该家族中是CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C、ATF6或PDE6H中的哪个致病性变异。

遗传咨询相关问题

计划生育

  • 确定遗传风险、状态和讨论产前检测可用性的的最佳时间是在孕前。
  • 可以为、携带者或可能有携带风险的年轻人提供（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）。

DNA banking是用来存储DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。由于未来的检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，因此应考虑储存个体的DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在家庭成员中鉴定出CNGB3、CNGA3、GNAT2、PDE6C、ATF6或PDE6H致病性变异，就可以对色盲高危妊娠孕妇进行产前检测和。

在产前检查方面，医疗专业人士和家庭内部可能存在不同的观点，特别是以终止妊娠而不是早期诊断为目的而进行的产前检查。虽然大多数中心都认为产前检查的决定权在父母，但讨论这些问题是有必要的。


Resources

GeneReviews的工作人员已经为患者选择了以下疾病特异性的患者支持组织和/或登记处，以使这种疾病患者及其家人受益。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。对于信息入选标准，请点击此处。

  • 视力低下网站
  • 国立眼科研究所
    31 Center Drive
    MSC 2510
    Bethesda MD 20892-2510
    电话: 301-496-5248
    电子邮箱: 2020@nei.nih.gov
  • 国家医学图书馆遗传学家参考

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多的最新信息。—ED。

Table B.

色盲相关的OMIM条目（详细信息见OMIM）

139340GUANINE NUCLEOTIDE-BINDING PROTEIN, ALPHA-TRANSDUCING ACTIVITY POLYPEPTIDE 2; GNAT2
216900ACHROMATOPSIA 2; ACHM2
262300ACHROMATOPSIA 3; ACHM3
600053CYCLIC NUCLEOTIDE-GATED CHANNEL, ALPHA-3; CNGA3
600827PHOSPHODIESTERASE 6C, cGMP-SPECIFIC, CONE, ALPHA-PRIME; PDE6C
601190PHOSPHODIESTERASE 6H, cGMP-SPECIFIC, CONE, GAMMA; PDE6H
605080CYCLIC NUCLEOTIDE-GATED CHANNEL, BETA-3; CNGB3
605537ACTIVATING TRANSCRIPTION FACTOR 6; ATF6
610024RETINAL CONE DYSTROPHY 3A; RCD3A
613093CONE DYSTROPHY 4; COD4
613856ACHROMATOPSIA 4; ACHM4
616517ACHROMATOPSIA 7; ACHM7

分子遗传发病机制

CNGB3、CNGA3、PDE6C、GNAT2和PDE6H均在锥体光感受器中表达，对锥体光转导至关重要：光激发锥体视色素分子在转导蛋白α亚基（GNAT2）的鸟苷结合位点诱导GDP与GTP的交换，以及随后的抑制性β/γ亚基释放。之后，激活的GTP-转导蛋白通过收缩抑制性γ-亚基（PDE6H）来结合并激活椎体磷酸二酯酶（PDE6C）的α'-亚基。PDE水解cGMP并有效降低其胞内浓度。这导致异源四聚体cGMP门控阳离子通道（CNGA3和CNGB3）关闭，随后导致膜超极化[Lamb & Pugh 2006]。因此，转导蛋白介导第一步，即磷酸二酯酶中间体，而cGMP门控阳离子通道参与光转导级联的最终组分。相反，最近发现的ACHM-相关ATF6，编码一种普遍表达的跨膜，因其在ATF6未折叠蛋白反应途径中的功能而被大家所知[Walter & Ron 2011, Wang & Kaufman 2012, Kohl et al 2015]。

目前，尚不清楚这种普遍表达的基因中的致病性变异如何以及为什么只导致锥体功能障碍。

突变环核苷酸门控（CNG）通道异源表达的功能分析显示，在许多情况下，通道功能严重受损或完全缺失（参见CNGA3异常，CNGB3异常基因产物）。

此外，动物模型有助于阐明潜在的致病机制。直系同源Cnga3敲除小鼠的模型分析显示，该类小鼠完全没有生理学上可测量的视锥功能，视网膜中视网膜锥体数量减少，其余锥体的形态异常。Cnga3(-/-) 锥体不能将视蛋白转运到外部区段，也不能下调光转导级联的各种蛋白质，诱导凋亡细胞死亡；然而，Cnga3的缺失似乎不会影响其他锥体特异性基因的转录。从出生后第二周开始，Cnga3敲除动物表现出明显的锥体变性，并且腹侧的进展明显快于视网膜背面。此外，Cnga3似乎对正常出生后的锥体细胞迁移至关重要[Biel et al 1999, Michalakis et al 2005]。基因疗法已经成功地在这些小鼠模型中进行了测试，并证明能够恢复锥体介导的视力[Michalakis et al 2012]。

性失明小羊的绵羊CNGA3基因的致病性无义变异FN377574:c.706C>T（p.Arg236Ter）是的，可以作为研究人类色盲和评估疗法的动物模型[Reicher et al 2010, Banin et al 2015]。

已经确定了两种天然的CNGB3犬科动物模型。已有研究表明，阿拉斯加雪橇犬和德国短毛指针犬中的 性犬锥体退化（cd）是由犬CNGB3中的致病性变异引起的，前者是由整个的引起，后者由致病性突变引起变异[Sidjanin et al 2002]。在阿拉斯加雪橇犬中，锥形退化的幼崽表现为昼盲症和畏光，症状仅在强光下出现；在昏暗的光线下视力正常。受影响的狗在整个生命过程中保持检正常的检眼镜检查。在非常年轻的cd-幼仔中，视网膜电图可检测到出生几周后锥体功能受损，但在成年cd-受累犬中检测不到。成年cd-受累犬的视网膜缺乏所有的视锥细胞。锥体退化是由于锥体核被挤压到内段，随后锥体核在光受体空间发生位移。对这些动物进行的第一项研究显示，锥体介导的视力可以恢复，但成功与否取决于干预的年龄[Komáromy et al 2010]。

色盲小鼠模型在小鼠Gnat26上存在的 NM_008141.3:c.598G>A（p.Asp200Asn）[Chang et al 2006]。纯合小鼠在三周时对视网膜电图（ERG）的锥体介导反应较差，在九个月后已经无法检测到。在纯合小鼠以及同窝出生的野生型小鼠中，杆体介导的波形正常，但都会随着年龄增长而下降。视网膜显微镜检查显示光感受器外节逐渐空泡化。锥体特异性标记物的免疫细胞化学显示，Gnat2蛋白的标记物逐渐丧失，但被检测的最老小鼠的锥体外段保持完整，并且其花生凝集素（PNA）呈阳性[Chang et al 2006]。

由于小鼠cpfl1基因的4和5上存在116-bp的（NM_001170959.1:c.864_865ins116）且同时在外显子7上存在另外一个顺式（相同的）的1-bp（NM_001170959.1:c.1042delT），锥体光感受器功能丧失1（cpfl1）小鼠突变体是Pde6c致病性变异相关的色盲模型[Chang et al 2009]。两种致病性变异都会导致预测截短多肽的移码突变，ERG最早可以在出生三周时识别该。虽然暗适应的ERG反应是正常的，但代表锥体功能的光适应几乎不存在。cpfl1小鼠视网膜组织学显示，其形态和分层大体正常。然而，在出生三周时，光感受器分层中会有一小部分细胞出现空泡化，随后锥体光感受器逐渐损耗。此外，在核内层可见一些膨胀和致密的核。锥体功能丧失进一步加剧，因此只能在极少数五个月大的动物视网膜切片中检测到[Chang et al 2009]。

相比之下，Pde6h和Atf6敲除小鼠模型均不能再现人类色盲[Brennenstuhl et al 2015, Kohl et al 2015]。

CNGB3

基因结构.CNGB3 由18个编码外显子组成[Kohl et al 2000]。有关和蛋白质的详细摘要信息，参见表 A，基因。

良性变异. 只观察到少数多态性和罕见变异属于良性变异；大多数发生在非编码区域内或不导致氨基酸置换。

致病性变异. 已经报道了40多种不同的致病性变异[Kohl et al 2000, Sundin et al 2000, Rojas et al 2002, Johnson et al 2004, Michaelides et al 2004, Okada et al 2004, Kohl et al 2005, Nishiguchi et al 2005, Varsányi et al 2005, Khan et al 2007, Wiszniewski et al 2007, Thiadens et al 2009b, Azam et al 2010]。绝大多数是致病性无义突变、移码缺失和插入，以及假定的变异。仅观察到少数致病性突变（~10％）。其中一种突变会产生p.Ser435Phe突变蛋白，导致了密克罗尼西亚Pingelap岛的色盲患者出现“Pingelapese失明”[Kohl et al 2000, Sundin et al 2000]。复发性单碱基对 c.1148delC是全世界色盲患者最常见的，约占所有CNGB3等位基因疾病的70％，所有色盲相关等位基因的40％，其结果来源于[Wiszniewski et al 2007]。

Table 2.

该GeneReview中讨论的CNGB3致病性变异

DNA核苷酸变化预测蛋白质变化参考序列
c.1148delCp.Thr383IlefsTer13NM_019098??.3
NP_061971??.3
c.1304C>Tp.Ser435Phe

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证这些变异的分类。


命名说明：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen??.hgvs.org）的标准命名惯例进行命名。有关术语的解释，请参阅简明指引。

正常的. 该多肽共包含809个氨基酸，CNGB3编码环核苷酸门控阳离子通道β3（视锥光感受器cGMP门控阳离子通道的β亚基）。体外表达实验表明，仅β亚基不能形成功能性同源寡聚体通道；因此被认定为是调节性亚基。功能性锥体CNG通道由两个α亚基和两个β亚基组成。

异常的. 大多数CNGB3-编码的突变蛋白被认为是等位基因（即，不产生明显的蛋白质产物）。假定的无效变异p.Thr383IlefsTer13（c.1148delC）是与色盲相关的最常见的，其共表达产生的通道与同源CNGA3通道具有无法区分的特性，为无效状态提供了进一步的支持[Peng et al 2003, Okada et al 2004, Bright et al 2005]。

然而，CNGB3编码的亚单位中，某些与特定疾病相关的变异是明显的变异[Okada et al 2004, Bright et al 2005]。人类正常的CNGA3和突变的CNGB3（含有Pingelapese失明相关的p.Ser435Phe变异）的异源共表达会产生功能性异聚体通道。与野生型异聚体通道相比，这些通道对cAMP和cGMP的表观亲和力明显增加，通道的孔隙性质也有变化。

CNGA3

基因结构.CNGA3由8个编码外显子组成[Wissinger et al 2001]。有关和蛋白质的详细摘要信息，参见表 A，基因。

良性变异. 只观察到少数多态性和罕见变异属于良性变异；大多数发生在非编码区域内或不导致氨基酸置换。

致病性变异. 已经报道了80多种不同的致病性变异[Kohl et al 1998, Wissinger et al 2001, Johnson et al 2004, Tränkner et al 2004, Nishiguchi et al 2005, Varsányi et al 2005, Ahuja et al 2008, Koeppen et al 2008, Reuter et al 2008, Koeppen et al 2010, Thiadens et al 2010, Genead et al 2011, Vincent et al 2011]。绝大多数致病性变异是突变（<80％），只观察到少数无义突变、插入和缺失。

正常的. 该多肽长为694个氨基酸，大小为78.8kd。据报道， 的一种可变剪接，其将开放阅读框额外延伸了55个氨基酸[Wissinger et al 2001]。CNGA3编码环核苷酸门控阳离子通道α3（视锥光感受器cGMP门控阳离子通道[CNG]的α亚基）。体外表达实验表明，CNG通道上的α亚基能够形成功能性同源寡聚体通道，但它们的生物物理特性与由两个α和两个β亚基组成的异源天然CNG通道不同。

异常的 . 致病性突变主要影响在环核苷酸门控通道家族成员中高度保守的，以及在结构和功能域（包括cGMP-结合）中高度保守的氨基酸残基[Wissinger et al 2001]。体外表达实验表明，大多数致病性变异会导致通道活性完全缺失，即可以合成全长突变蛋白，但这些蛋白全部保留在内质网中，蛋白质的细胞内运输出现受损[Faillace et al 2004, Patel et al 2005, Koeppen et al 2008, Reuter et al 2008]。

然而，一些致病性变异被证明与部分性色盲（即，存在部分视锥功能但受到了干扰）相关。 这些个体的心理物理和视网膜电图分析表明，锥体的光敏感性降低，锥体到次级神经元的信号传递受到干扰[Tränkner et al 2004]。异源表达表明，CNGA3-编码的多肽携带某些核苷酸变异，特别是在孔道和cGMP结合，可形成功能性通道，但其性质发生了显著改变，包括对cGMP和/或cAMP的亲和力发生了改变，锥体CNG通道的门控特性也发生了改变，如Ca2+堵塞和渗透。令人惊讶的是，这些突变通道与野生型CNGB3亚单位的共表达在一定程度上缓解了通道功能[Tränkner et al 2004, Liu & Varnum 2005, Reuter et al 2008]。此外，孔道的致病性变异可导致表面表达受损或通道电流减小[Koeppen et al 2010]。

GNAT2

基因结构.GNAT2 由8个编码外显子组成。有关和蛋白质的详细摘要信息，参见表 A，基因。

良性变异. 只观察到少数多态性和罕见变异属于良性变异；大多数发生在非编码区域内或不导致氨基酸置换。

致病性变异. 到目前为止，仅描述了从9个独立家族中分离出的十种不同疾病的相关变异（无义突变、缺失和/或插入、4上的一个大，c.461+24G>A变异激活一个神秘的，进而引起了移码突变和PTC）[Aligianis et al 2002, Kohl et al 2002, Michaelides et al 2003, Piña et al 2004, Rosenberg et al 2004, Ouechtati et al 2011]。

Table 3.

该GeneReview中讨论的GNAT2致病性变异

DNA核苷酸变化预测蛋白质变化参考序列
c.461+24G>A--NM_005272??.3
NP_005263??.1


关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证这些变异的分类。



命名说明：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen??.hgvs.org）的标准命名惯例进行命名。有关术语的解释，请参阅简明指引。

正常的. 该多肽长为354个氨基酸。GNAT2编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(t)，α-2亚基（转导蛋白的锥体特异性α亚基），与锥体光色素偶联的异源三聚体G蛋白。

异常的. 功能性体外试验表明，c.461+24G>A变异会导致异常剪接，也会产生少量正确剪接的转录物，其引起的相对较轻，所以最好描述为部分性色盲或三色视觉的部分椎体缺少症[Rosenberg et al 2004]。其他所有导致PTC（提前终止密码子）的致病性变异和导致羧基末端相当大比例的强烈截断的转导蛋白多肽缺乏的致病性变异能够与光色素相互作用[Cai et al 2001]。

PDE6C

基因结构.PDE6C由22个编码外显子组成 [Piriev et al 1995]。有关和蛋白质的详细摘要信息，参见表 A，基因。

良性变异. 只观察到少数多态性和罕见变异属于良性变异；大多数发生在非编码区域内或不导致氨基酸置换。

致病性变异. 迄今为止，已描述了13个独立家族中19个不同的PDE6C致病性变异，包括突变、无义突变、小的缺失和影响可变的变异[Chang et al 2009, Thiadens et al 2009b, Grau et al 2011, Huang et al 2013]。

Table 4.

该GeneReview中讨论的PDE6C致病性变异

DNA核苷酸变化预测蛋白质变化参考序列
c.85C>Tp.Arg29TrpNM_006204??.3
NP_006195??.3

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证这些变异的分类。


命名说明：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen??.hgvs.org）的标准命名惯例进行命名。有关术语的解释，请参阅简明指引。

正常的. 3,307bp的PDE6C转录物编码α-prime cGMP-特异性锥体磷酸二酯酶6C；PDE6C。该锥体特异性磷酸二酯酶的α'-亚基由858个氨基酸残基组成。

异常的. 功能性体外试验分析了PDE6C致病性突变的酶活性，结果显示酶活性显著降低甚至完全丧失[Chang et al 2009]。

ATF6

基因结构.ATF由16个编码外显子组成。有关和蛋白质的详细摘要信息，参见表 A，基因。

良性变异. 只观察到少数多态性和罕见变异属于良性变异；大多数发生在非编码区域内或不导致氨基酸置换。

致病性变异. 已报道了12个家族中10种不同的致病性变异[Ansar et al 2015, Kohl et al 2015, Xu et al 2015]。10种致病性变异中，有8种是无义突变、小的插入和缺失，以及在经典剪接位点的致病性变异；2种是突变致病性变异，其中一种（c.970C>T）具有功能性特征，并且影响转录活性[Kohl et al 2015]。在来自爱尔兰/英国的两个独立家庭中，个体均检测为纯合性c.970C>T突变；这两个家系都携带有一个0.7Mb的常见单倍型，提示这是一个。在来自法国加拿大的四个家庭中反复观察到另一种，c.1533+1G>C，也表明该致病性变异是该群体中的建立者变异[Kohl et al 2015, Xu et al 2015]。

Table 5.

该GeneReview中讨论的ATF6致病性变异

DNA核苷酸变化预测蛋白质变化参考序列
c.970C>Tp.Arg324CysNM_007348??.3
NP_031374??.2
c.1533+1G>CSee footnote 1


关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证这些变异的分类。

命名说明：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen??.hgvs.org）的标准命名惯例进行命名。有关术语的解释，请参阅简明指引。


1.

鉴定了两个cDNA，一个具有部分保留，一个具有跳跃[Kohl et al 2015]。

正常的. ATF6编码670个氨基酸，普遍表达90-kd ER应激调节的跨膜，该转录因子在三种未折叠蛋白反应途径（即ATF6途径）之一中起作用。在编码ER蛋白伴侣、ER相关蛋白降解和ER蛋白转运的基因启动子区域，需要ER应激反应和ER应激反应元件（ERSEs）的转录诱导。在ER应激反应的诱导下，由于调节膜内蛋白的水解，细胞溶质中ATF6（N-ATF6）的~400-残基N末端部分被释放。N-ATF6具有转录激活、bZIP结构域、DNA结合结构域和核定位信号；它转移到细胞核，在那里与其他几种蛋白质相互作用，形成ERSE-结合复合物，负责诱导ER应激基因（ERSGs）[Walter & Ron 2011, Wang & Kaufman 2012]。

异常的. 大多数致病性突变会导致严重的截断多肽或者–更可能的是–被无义突变介导的衰变机制降解。一种错义在功能上的表征为：p.Arg324Cys定位于bZIP的基本区域，影响在ATF家族和AP-1家族的转录因子中保守的精氨酸残基。在患者源性成纤维细胞中ATF6致病性变异的试验以及体外试验中，检测了这种致病性变异对未折叠蛋白反应的影响；结果表明，这会导致下游产物的诱导作用完全丧失。两项结果均表明ATF6致病性变异体 p.Arg324Cys严重损害了ATF6的转录活性[Kohl et al 2015]。

PDE6H

基因结构.PDE6H 仅由3个编码外显子组成[Shimizu-Matsumoto et al 1996]. 有关和蛋白质的详细摘要信息，参见表 A，基因。

良性变异. 只观察到少数多态性和罕见变异属于良性变异。

致病性变异. 迄今为止，仅报道了来自比利时和荷兰的两个独立家庭中的三名者，他们的PDE6H基因上存在一个的致病性无义突变c.35C>G[Kohl et al 2012]。

Table 6.

该GeneReview中讨论的PDE6H致病性变异

DNA核苷酸变化预测蛋白质变化参考序列
c.35C>Gp.Ser12TerNM_006205??.2
NP_006196??.1



关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证这些变异的分类。

命名说明：GeneReviews遵循人类基因组变异学会（varnomen??.hgvs.org）的标准命名惯例进行命名。有关术语的解释，请参阅简明指引。

正常的. PDE6H 的转录物编码磷酸二酯酶6H，cGMP特异性锥体γ；PDE6H，锥体光感受器磷酸二酯酶的抑制性γ-亚基。它是一种仅含83个氨基酸残基的小蛋白质。







参考文献

文献引证

  • Aboshiha J, Luong V, Cowing J, Dubis AM, Bainbridge JW, Ali RR, Webster AR, Moore AT, Fitzke FW, Michaelides M. Dark-adaptation functions in molecularly confirmed achromatopsia and the implications for assessment in retinal therapy trials. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:6340??9. [PMC free article: PMC4193759] [PubMed: 25168900]
  • Ahuja Y, Kohl S, Traboulsi EI. CNGA3 mutations in two United Arab Emirates families with achromatopsia. Mol Vis. 2008;14:1293??7. [PMC free article: PMC2464613] [PubMed: 18636117]
  • Aligianis IA, Forshew T, Johnson S, Michaelides M, Johnson CA, Trembath RC, Hunt DM, Moore AT, Maher ER. Mapping of a novel locus for achromatopsia (ACHM4) to 1p and identification of a germline mutation in the alpha subunit of cone transducin (GNAT2). J Med Genet. 2002;39:656??60. [PMC free article: PMC1735242] [PubMed: 12205108]
  • Ansar M, Santos-Cortez RL, Saqib MA, Zulfiqar F, Lee K, Ashraf NM, Ullah E, Wang X, Sajid S, Khan FS. Amin-ud-Din M; University of Washington Center for Mendelian Genomics, Smith JD, Shendure J, Bamshad MJ, Nickerson DA, Hameed A, Riazuddin S, Ahmed ZM, Ahmad W, Leal SM. Mutation of ATF6 causes autosomal recessive achromatopsia. Hum Genet. 2015;134:941??50. [PMC free article: PMC4529463] [PubMed: 26063662]
  • Azam M, Collin RW, Shah ST, Shah AA, Khan MI, Hussain A, Sadeque A, Strom TM, Thiadens AA, Roosing S, den Hollander AI, Cremers FP, Qamar R. Novel CNGA3 and CNGB3 mutations in two Pakistani families with achromatopsia. Mol Vis. 2010;16:774??81. [PMC free article: PMC2862243] [PubMed: 20454696]
  • Banin E, Gootwine E, Obolensky A, Ezra-Elia R, Ejzenberg A, Zelinger L, Honig H, Rosov A, Yamin E, Sharon D, Averbukh E, Hauswirth WW, Ofri R. Gene augmentation therapy restores retinal function and visual behavior in a sheep model of CNGA3 achromatopsia. Mol Ther. 2015;23:1423??33. [PMC free article: PMC4817879] [PubMed: 26087757]
  • Biel M, Seeliger M, Pfeifer A, Kohler K, Gerstner A, Ludwig A, Jaissle G, Fauser S, Zrenner E, Hofmann F. Selective loss of cone function in mice lacking the cyclic nucleotide-gated channel CNG3. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:7553??7. [PMC free article: PMC22124] [PubMed: 10377453]
  • Bijveld MM, Riemslag FC, Kappers AM, Hoeben FP, van Genderen MM. An extended 15 Hz ERG protocol (2): data of normal subjects and patients with achromatopsia, CSNB1, and CSNB2. Doc Ophthalmol. 2011;123:161??72. [PubMed: 21947599]
  • Bouvier SE, Engel SA. Behavioral deficits and cortical damage loci in cerebral achromatopsia. Cereb Cortex. 2006;16:183??91. [PubMed: 15858161]
  • Brennenstuhl C, Tanimoto N, Burkard M, Wagner R, Bolz S, Trifunovic D, Kabagema-Bilan C, Paquet-Durand F, Beck SC, Huber G, Seeliger MW, Ruth P, Wissinger B, Lukowski R. Targeted ablation of the Pde6h gene in mice reveals cross-species differences in cone and rod phototransduction protein isoform inventory. J Biol Chem. 2015;290:10242??55. [PMC free article: PMC4400339] [PubMed: 25739440]
  • Bright SR, Brown TE, Varnum MD. Disease-associated mutations in CNGB3 produce gain of function alterations in cone cyclic nucleotide-gated channels. Mol Vis. 2005;11:1141??50. [PubMed: 16379026]
  • Cai K, Itoh Y, Khorana HG. Mapping of contact sites in complex formation between transducin and light-activated rhodopsin by covalent crosslinking: use of a photoactivatable reagent. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4877??82. [PMC free article: PMC33131] [PubMed: 11320237]
  • Chang B, Dacey MS, Hawes NL, Hitchcock PF, Milam AH, Atmaca-Sonmez P, Nusinowitz S, Heckenlively JR. Cone photoreceptor function loss-3, a novel mouse model of achromatopsia due to a mutation in Gnat2. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:5017??21. [PubMed: 17065522]
  • Chang B, Grau T, Dangel S, Hurd R, Jurklies B, Sener EC, Andreasson S, Dollfus H, Baumann B, Bolz S, Artemyev N, Kohl S, Heckenlively J, Wissinger B. A homologous genetic basis of the murine cpfl1 mutant and human achromatopsia linked to mutations in the PDE6C gene. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:19581??6. [PMC free article: PMC2780790] [PubMed: 19887631]
  • Faillace MP, Bernabeu RO, Korenbrot JI. Cellular processing of cone photoreceptor cyclic GMP-gated ion channels: a role for the S4 structural motif. J Biol Chem. 2004;279:22643??53. [PubMed: 15024024]
  • Genead MA, Fishman GA, Rha J, Dubis AM, Bonci DM, Dubra A, Stone EM, Neitz M, Carroll J. Photoreceptor structure and function in patients with congenital achromatopsia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:7298??308. [PMC free article: PMC3183969] [PubMed: 21778272]
  • Grau T, Artemyev NO, Rosenberg T, Dollfus H, Haugen OH, Cumhur Sener E, Jurklies B, Andreasson S, Kernstock C, Larsen M, Zrenner E, Wissinger B, Kohl S. Decreased catalytic activity and altered activation properties of PDE6C mutants associated with autosomal recessive achromatopsia. Hum Mol Genet. 2011;20:719??30. [PMC free article: PMC3269206] [PubMed: 21127010]
  • Greenberg JP, Sherman J, Zweifel SA, Chen RW, Duncker T, Kohl S, Baumann B, Wissinger B, Yannuzzi LA, Tsang SH. Spectral-domain optical coherence tomography staging and autofluorescence imaging in achromatopsia. JAMA Ophthalmol. 2014;132:437??45. [PMC free article: PMC4423754] [PubMed: 24504161]
  • Holopigian K, Greenstein VC, Seiple W, Hood DC, Carr RE. Rod and cone photoreceptor function in patients with cone dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:275??81. [PubMed: 14691184]
  • Huang L, Zhang Q, Li S, Guan L, Xiao X, Zhang J, Jia X, Sun W, Zhu Z, Gao Y, Yin Y, Wang P, Guo X, Wang J, Zhang Q. Exome sequencing of 47 chinese families with cone-rod dystrophy: mutations in 25 known causative genes. PLoS One. 2013;8:e65546. [PMC free article: PMC3679152] [PubMed: 23776498]
  • Johnson S, Michaelides M, Aligianis IA, Ainsworth JR, Mollon JD, Maher ER, Moore AT, Hunt DM. Achromatopsia caused by novel mutations in both CNGA3 and CNGB3. J Med Genet. 2004;41:e20. [PMC free article: PMC1735666] [PubMed: 14757870]
  • Khan NW, Wissinger B, Kohl S, Sieving PA. CNGB3 achromatopsia with progressive loss of residual cone function and impaired rod-mediated function. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48:3864??71. [PubMed: 17652762]
  • Koeppen K, Reuter P, Kohl S, Baumann B, Ladewig T, Wissinger B. Functional analysis of human CNGA3 mutations associated with colour blindness suggests impaired surface expression of channel mutants A3(R427C) and A3(R563C). Eur J Neurosci. 2008;27:2391??401. [PubMed: 18445228]
  • Koeppen K, Reuter P, Ladewig T, Kohl S, Baumann B, Jacobson SG, Plomp AS, Hamel CP, Janecke AR, Wissinger B. Dissecting the pathogenic mechanisms of mutations in the pore region of the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel. Hum Mutat. 2010;31:830??9. [PubMed: 20506298]
  • Kohl S, Baumann B, Broghammer M, Jägle H, Sieving P, Kellner U, Spegal R, Anastasi M, Zrenner E, Sharpe LT, Wissinger B. Mutations in the CNGB3 gene encoding the beta-subunit of the cone photoreceptor cGMP-gated channel are responsible for achromatopsia (ACHM3) linked to chromosome 8q21. Hum Mol Genet. 2000;9:2107??16. [PubMed: 10958649]
  • Kohl S, Baumann B, Rosenberg T, Kellner U, Lorenz B, Vadala M, Jacobson SG, Wissinger B. Mutations in the cone photoreceptor G-protein alpha-subunit gene GNAT2 in patients with achromatopsia. Am J Hum Genet. 2002;71:422??5. [PMC free article: PMC379175] [PubMed: 12077706]
  • Kohl S, Coppieters F, Meire F, Schaich S, Roosing S, Brennenstuhl C, Bolz S, van Genderen MM, Riemslag FCC., European Retinal Disease Consortium. Lukowski R, den Hollander AI, Cremers FPM, De Baere E, Hoyng CB, Wissinger B. A nonsense mutation in PDE6H causes autosomal-recessive incomplete achromatopsia. Am J Hum Genet. 2012;91:527??32. [PMC free article: PMC3511981] [PubMed: 22901948]
  • Kohl S, Hamel CP. Clinical utility gene card for: achromatopsia – update 2013. Eur J Hum Genet. 2013;21(11) [PMC free article: PMC3798849] [PubMed: 23486539]
  • Kohl S, Marx T, Giddings I, Jägle H, Jacobson SG, Apfelstedt-Sylla E, Zrenner E, Sharpe LT, Wissinger B. Total colourblindness is caused by mutations in the gene encoding the alpha-subunit of the cone photoreceptor cGMP-gated cation channel. Nat Genet. 1998;19:257??9. [PubMed: 9662398]
  • Kohl S, Varsanyi B, Antunes GA, Baumann B, Hoyng CB, Jägle H, Rosenberg T, Kellner U, Lorenz B, Salati R, Jurklies B, Farkas A, Andreasson S, Weleber RG, Jacobson SG, Rudolph G, Castellan C, Dollfus H, Legius E, Anastasi M, Bitoun P, Lev D, Sieving PA, Munier FL, Zrenner E, Sharpe LT, Cremers FP, Wissinger B. CNGB3 mutations account for 50% of all cases with autosomal recessive achromatopsia. Eur J Hum Genet. 2005;13:302??8. [PubMed: 15657609]
  • Kohl S, Zobor D, Chiang WC, Weisschuh N, Staller J, Menendez IG, Chang S, Beck SC, Garrido MG, Sothilingam V, Seeliger MW, Stanzial F, Benedicenti F, Inzana F, Héon E, Vincent A, Beis J, Strom TM, Rudolph G, Roosing S, Hollander AI, Cremers FP, Lopez I, Ren H, Moore AT, Webster AR, Michaelides M, Koenekoop RK, Zrenner E, Kaufman RJ, Tsang SH, Wissinger B, Lin JH. Mutations in the unfolded protein response regulator ATF6 cause the cone dysfunction disorder achromatopsia. Nat Genet. 2015;47:757??65. [PMC free article: PMC4610820] [PubMed: 26029869]
  • Komáromy AM, Alexander JJ, Rowlan JS, Garcia MM, Chiodo VA, Kaya A, Tanaka JC, Acland GM, Hauswirth WW, Aguirre GD. Gene therapy rescues cone function in congenital achromatopsia. Hum Mol Genet. 2010;19:2581??93. [PMC free article: PMC2883338] [PubMed: 20378608]
  • Lamb TD, Pugh EN Jr. Phototransduction, dark adaptation, and rhodopsin regeneration the proctor lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:5137??52. [PubMed: 17122096]
  • Lee H, Purohit R, Sheth V, McLean RJ, Kohl S, Leroy BP, Sundaram V, Michaelides M, Proudlock FA, Gottlob I. Retinal development in infants and young children with achromatopsia. Ophthalmology. 2015;122:2145??7. [PMC free article: PMC4582068] [PubMed: 25972256]
  • Liang X, Dong F, Li H, Li H, Yang L, Sui R. Novel CNGA3 mutations in Chinese patients with achromatopsia. Br J Ophthalmol. 2015;99:571??6. [PubMed: 25637600]
  • Liu C, Varnum MD. Functional consequences of progressive cone dystrophy-associated mutations in the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel CNGA3 subunit. Am J Physiol Cell Physiol. 2005;289:C187??98. [PubMed: 15743887]
  • Michaelides M, Aligianis IA, Ainsworth JR, Good P, Mollon JD, Maher ER, Moore AT, Hunt DM. Progressive cone dystrophy associated with mutation in CNGB3. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:1975??82. [PubMed: 15161866]
  • Michaelides M, Aligianis IA, Holder GE, Simunovic M, Mollon JD, Maher ER, Hunt DM, Moore AT. Cone dystrophy phenotype associated with a frameshift mutation (M280fsX291) in the alpha-subunit of cone specific transducin (GNAT2). Br J Ophthalmol. 2003;87:1317??20. [PMC free article: PMC1771876] [PubMed: 14609822]
  • Michalakis S, Geiger H, Haverkamp S, Hofmann F, Gerstner A, Biel M. Impaired opsin targeting and cone photoreceptor migration in the retina of mice lacking the cyclic nucleotide-gated channel CNGA3. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:1516??24. [PubMed: 15790924]
  • Michalakis S, Mühlfriedel R, Tanimoto N, Krishnamoorthy V, Koch S, Fischer MD, Becirovic E, Bai L, Huber G, Beck SC, Fahl E, Büning H, Schmidt J, Zong X, Gollisch T, Biel M, Seeliger MW. Gene therapy restores missing cone-mediated vision in the CNGA3-/- mouse model of achromatopsia. Adv Exp Med Biol. 2012;723:183??9. [PubMed: 22183332]
  • Nishiguchi KM, Sandberg MA, Gorji N, Berson EL, Dryja TP. Cone cGMP-gated channel mutations and clinical findings in patients with achromatopsia, macular degeneration, and other hereditary cone diseases. Hum Mutat. 2005;25:248??58. [PubMed: 15712225]
  • Okada A, Ueyama H, Toyoda F, Oda S, Ding WG, Tanabe S, Yamade S, Matsuura H, Ohkubo I, Kani K. Functional role of hCngb3 in regulation of human cone cng channel: effect of rod monochromacy-associated mutations in hCNGB3 on channel function. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:2324??32. [PubMed: 15223812]
  • Ouechtati F, Merdassi A, Bouyacoub Y, Largueche L, Derouiche K, Ouragini H, Nouira S, Tiab L, Baklouti K, Rebai A, Schorderet DF, Munier FL, Zografos L, Abdelhak S, El Matri L. Clinical and genetic investigation of a large Tunisian family with complete achromatopsia: identification of a new nonsense mutation in GNAT2 gene. J Hum Genet. 2011;56:22??8. [PubMed: 21107338]
  • Patel KA, Bartoli KM, Fandino RA, Ngatchou AN, Woch G, Carey J, Tanaka JC. Transmembrane S1 mutations in CNGA3 from achromatopsia 2 patients cause loss of function and impaired cellular trafficking of the cone CNG channel. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46:2282??90. [PubMed: 15980212]
  • Peng C, Rich ED, Varnum MD. Achromatopsia-associated mutation in the human cone photoreceptor cyclic nucleotide-gated channel CNGB3 subunit alters the ligand sensitivity and pore properties of heteromeric channels. J Biol Chem. 2003;278:34533??40. [PubMed: 12815043]
  • Piña AL, Baumert U, Loyer M, Koenekoop RK. A three base pair deletion encoding the amino acid (lysine-270) in the alpha-cone transducin gene. Mol Vis. 2004;10:265??71. [PubMed: 15094710]
  • Piriev NI, Viczian AS, Ye J, Kerner B, Korenberg JR, Farber DB. Gene structure and amino acid sequence of the human cone photoreceptor cGMP-phosphodiesterase alpha' subunit (PDEA2) and its chromosomal localization to 10q24. Genomics. 1995;28:429??35. [PubMed: 7490077]
  • Reicher S, Seroussi E, Gootwine E. A mutation in gene CNGA3 is associated with day blindness in sheep. Genomics. 2010;95:101??4. [PubMed: 19874885]
  • Reuter P, Koeppen K, Ladewig T, Kohl S, Baumann B, Wissinger B., Achromatopsia Clinical Study Group. Mutations in CNGA3 impair trafficking or function of cone cyclic nucleotide-gated channels, resulting in achromatopsia. Hum Mutat. 2008;29:1228??36. [PubMed: 18521937]
  • Rojas CV, Maria LS, Santos JL, Cortes F, Alliende MA. A frameshift insertion in the cone cyclic nucleotide gated cation channel causes complete achromatopsia in a consanguineous family from a rural isolate. Eur J Hum Genet. 2002;10:638??42. [PubMed: 12357335]
  • Rosenberg T, Baumann B, Kohl S, Zrenner E, Jorgensen AL, Wissinger B. Variant phenotypes of incomplete achromatopsia in two cousins with GNAT2 gene mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:4256??62. [PubMed: 15557429]
  • Sharpe LT, Stockman A, Jagle H, Nathans J. Opsin genes, cone photopigments, color vision, and color blindness. In: Gegenfurtner K, Sharpe LT, eds. Color Vision: from Genes to Perception. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 1999:3-52.
  • Shimizu-Matsumoto A, Itoh K, Inazawa J, Nishida K, Matsumoto Y, Kinoshita S, Matsubara K, Okubo K. Isolation and chromosomal localization of the human cone cGMP phosphodiesterase gamma cDNA (PDE6H). Genomics. 1996;32:121??4. [PubMed: 8786098]
  • Sidjanin DJ, Lowe JK, McElwee JL, Milne BS, Phippen TM, Sargan DR, Aguirre GD, Acland GM, Ostrander EA. Canine CNGB3 mutations establish cone degeneration as orthologous to the human achromatopsia locus ACHM3. Hum Mol Genet. 2002;11:1823??33. [PubMed: 12140185]
  • Sundaram V, Wilde C, Aboshiha J, Cowing J, Han C, Langlo CS, Chana R, Davidson AE, Sergouniotis PI, Bainbridge JW, Ali RR, Dubra A, Rubin G, Webster AR, Moore AT, Nardini M, Carroll J, Michaelides M. Retinal structure and function in achromatopsia: implications for gene therapy. Ophthalmology. 2014;121:234??45. [PMC free article: PMC3895408] [PubMed: 24148654]
  • Sundin OH, Yang JM, Li Y, Zhu D, Hurd JN, Mitchell TN, Silva ED, Maumenee IH. Genetic basis of total colourblindness among the Pingelapese islanders. Nat Genet. 2000;25:289??93. [PubMed: 10888875]
  • Thiadens AA, den Hollander AI, Roosing S, Nabuurs SB, Zekveld-Vroon RC, Collin RW, De Baere E, Koenekoop RK, van Schooneveld MJ, Strom TM, van Lith-Verhoeven JJ, Lotery AJ, van Moll-Ramirez N, Leroy BP, van den Born LI, Hoyng CB, Cremers FP, Klaver CC. Homozygosity mapping reveals PDE6C mutations in patients with early-onset cone photoreceptor disorders. Am J Hum Genet. 2009a;85:240??7. [PMC free article: PMC2725240] [PubMed: 19615668]
  • Thiadens AA, Roosing S, Collin RW, van Moll-Ramirez N, van Lith-Verhoeven JJ, van Schooneveld MJ, den Hollander AI, van den Born LI, Hoyng CB, Cremers FP, Klaver CC. Comprehensive analysis of the achromatopsia genes CNGA3 and CNGB3 in progressive cone dystrophy. Ophthalmology. 2010;117:825??30.e1. [PubMed: 20079539]
  • Thiadens AA, Slingerland NW, Roosing S, van Schooneveld MJ, van Lith-Verhoeven JJ, van Moll-Ramirez N, van den Born LI, Hoyng CB, Cremers FP, Klaver CC. Genetic etiology and clinical consequences of complete and incomplete achromatopsia. Ophthalmology. 2009b;116:1984??9.e1. [PubMed: 19592100]
  • Thomas MG, Kumar A, Kohl S, Proudlock FA, Gottlob I. High-resolution in vivo imaging in achromatopsia. Ophthalmology. 2011;118:882??7. [PubMed: 21211844]
  • Tränkner D, Jägle H, Kohl S, Apfelstedt-Sylla E, Sharpe LT, Kaupp UB, Zrenner E, Seifert R, Wissinger B. Molecular basis of an inherited form of incomplete achromatopsia. J Neurosci. 2004;24:138??47. [PubMed: 14715947]
  • Varsányi B, Wissinger B, Kohl S, Koeppen K, Farkas A. Clinical and genetic features of Hungarian achromatopsia patients. Mol Vis. 2005;11:996??1001. [PubMed: 16319819]
  • Vincent A, Wright T, Billingsley G, Westall C, Héon E. Oligocone trichromacy is part of the spectrum of CNGA3-related cone system disorders. Ophthalmic Genet. 2011;32:107??13. [PubMed: 21268679]
  • Walter P, Ron D. The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science. 2011;334:1081??6. [PubMed: 22116877]
  • Wang S, Kaufman RJ. The impact of the unfolded protein response on human disease. J Cell Biol. 2012;197:857??67. [PMC free article: PMC3384412] [PubMed: 22733998]
  • Wissinger B, Gamer D, Jagle H, Giorda R, Marx T, Mayer S, Tippmann S, Broghammer M, Jurklies B, Rosenberg T, Jacobson SG, Sener EC, Tatlipinar S, Hoyng CB, Castellan C, Bitoun P, Andreasson S, Rudolph G, Kellner U, Lorenz B, Wolff G, Verellen-Dumoulin C, Schwartz M, Cremers FP, Apfelstedt-Sylla E, Zrenner E, Salati R, Sharpe LT, Kohl S. CNGA3 mutations in hereditary cone photoreceptor disorders. Am J Hum Genet. 2001;69:722??37. [PMC free article: PMC1226059] [PubMed: 11536077]
  • Wiszniewski W, Lewis RA, Lupski JR. Achromatopsia: the CNGB3 p.T383fsX mutation results from a founder effect and is responsible for the visual phenotype in the original report of uniparental disomy 14. Hum Genet. 2007;121:433??9. [PubMed: 17265047]
  • Xu M, Gelowani V, Eblimit A, Wang F, Young MP, Sawyer BL, Zhao L, Jenkins G, Creel DJ, Wang K, Ge Z, Wang H, Li Y, Hartnett ME, Chen R. ATF6 Is Mutated in Early Onset Photoreceptor Degeneration With Macular Involvement. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:3889??95. [PMC free article: PMC4468593] [PubMed: 26070061]
  • Zein WM, Jeffrey BG, Wiley HE, Turriff AE, Tumminia SJ, Tao W, Bush RA, Marangoni D, Wen R, Wei LL, Sieving PA. CNGB3-achromatopsia clinical trial with CNTF: diminished rod pathway responses with no evidence of improvement in cone function. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:6301??8. [PMC free article: PMC4191169] [PubMed: 25205868]
  • Zelinger L, Cideciyan AV, Kohl S, Schwartz SB, Rosenmann A, Eli D, Sumaroka A, Roman AJ, Luo X, Brown C, Rosin B, Blumenfeld A, Wissinger B, Jacobson SG, Banin E, Sharon D. Genetics and disease expression in the CNGA3 form of achromatopsia: steps on the path to gene therapy. Ophthalmology. 2015;122:997??1007. [PubMed: 25616768]

建议阅读

  • Aboshiha J, Dubis AM, Carroll J, Hardcastle AJ, Michaelides M (2015) The cone dysfunction syndromes. Br J Ophthalmol. 2015 Mar 13. pii: bjophthalmol-2014-306505.
  • Deeb SS. Molecular genetics of colour vision deficiencies. Clin Exp Optom. 2004;87:224??9. [PubMed: 15312026]
  • Michaelides M, Hunt DM, Moore AT. The cone dysfunction syndromes. Br J Ophthalmol. 2004;88:291??7. [PMC free article: PMC1771989] [PubMed: 14736794]

章节注释

作者历史

Herbert Jägle, MD, FEBO, Dhabil Prof (2004-present)
Susanne Kohl, Bsc, MSc, PhD (2004-present)
Lindsay T Sharpe, BA (Hons), MA, PhD, Dhabil (med); Institute of Opthalmology, UK (2004-2013)
Bernd Wissinger, BSc, MSc, PhD, Prof (2004-present)

修订历史

  • 2016年2月25日 (sk) 修订：正在研究的疗法
  • 2015年10月29日 (me) 全面更新网页
  • 2013年6月27日 (me) 全面更新网页
  • 2010年12月23日 (cd) 修订：临床上可对GNAT2突变进行
  • 2010年9月23日 (cd) 修订：产前检查可用于2型和3型色盲；加入了5型色盲（由PDE6C突变引起）；PDE6C突变的临床检测和产前检测可用。
  • 2009年6月25日 (me) 全面更新网页
  • 2006年10月23日 (me) 系统性更新发布到公开网页上
  • 2004年6月24日 (me) 在公开网页上发布评论
  • 2004年2月17日 (sk, bw) 原始提交