临床特征    C9orf72相关的肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的特征是：

• 运动神经元疾病，包括上或下运动神经元功能障碍（或两者），可能符合或不符合ALS 表型的标准;
• 额颞叶痴呆（FTLD），包括行为的进行性改变，执行功能障碍和/或语言障碍; 
• 某种程度的帕金森病表现（通常为运动不能而无震颤，左旋多巴无反应）。

无论出现症状如何，发病年龄通常为30-70岁（范围：27至85岁）。初始表现可能是纯FTLD或纯ALS;在疾病过程中可能会出现其他症状。预期寿命变化很大，主要与临床表现有关。

诊断/检测   脑MRI通常显示对称的双侧额叶（最显明显的内侧额叶）±颞叶±顶叶±皮层萎缩萎缩。 FDG PET通常显示代谢减退，主要在额颞/颞区。通过分子遗传学检测的杂合的C9orf72致病性GGGGCC（G4C2）六核苷酸重复扩增来确定C9orf72相关ALS / FTLD的诊断。

管理   表型的治疗：运动神经元疾病表现治疗同其他原因的肌萎缩侧索硬化症。 FTLD中的非药物治疗选择包括心理社会支持和教育，以减少看护者的压力和负担，以及旨在最大限度地减少不良行为的发生和后果的环境，行为和物理干预。当非药物治疗方案失败或行为和心理症状和体征（如FTLD）危险或压力太大时，应考虑药物治疗。

监测：临床，神经系统和神经心理学随访是必要的。

遗传咨询    C9orf72相关ALS / FTD以 常染色体显性遗传方式遗传，具有年龄依赖性外显率。虽然大多数受累的个体都有受影响的父母，但少数父母可能不受影响，因为父母的不完全或年龄依赖性外显者或先证者中的de novo 致病性变异。具有C9orf72相关ALS / FTD的个体的每个孩子具有50％的遗传致病性C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的机会。如果已在受影响的家庭成员中发现致病性C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增，则可以对风险增加的妊娠进行产前检测;然而，对成人发病情况（如C9orf72相关ALS / FTD）进行产前检测的要求并不常见。

可疑发现

应怀疑C9orf72相关肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的先证者 [Boeve & Graff-Radford 2012, Van Langenhove et al 2013]:

• 临床发现
  • 额颞叶痴呆（FTLD）的特征是行为的进行性改变，执行功能障碍和/或语言障碍。 在三种FTLD临床综合征中，行为变异FTD（bvFTD）最常见但不是唯一存在。 其特征是进行性行为障碍和执行功能下降，脑MRI上有明显的额叶萎缩。 
  • 运动神经元疾病，包括上下运动神经元功能障碍（或两者同时），可能满足或不满足完整ALS表型表型的标准。 
  • 某些程度的帕金森病表现，存在于许多C9orf72相关bvFTD患者中，通常是没有震颤的运动不能类型，并且左旋多巴无反应[Boeve et al 2012]。
  • 先证者及其亲属中行为变异FTD（bvFTD）±ALS±帕金森病的 表型。
  • 发病年龄通常为30-70岁
• 家族史 痴呆和/或ALS的家族史与常染色体显性遗传继承一致，包括单发的病例（即一个家庭中的一次发生）
• 神经影像显示对称双侧额叶（最明显的近中额叶）±颞叶±顶叶±皮层萎缩萎缩脑MRI[Whitwell et al 2012]。 小脑和丘脑也被认为是C9orf72相关ALS / FTD患者萎缩的潜在区域[Mahoney et al 2012, Sha et al 2012, Whitwell et al 2012]。FDG-PET主要显示额颞区的代谢减退。 
• 神经心理学检查
  • 前皮质神经网络的执行功能障碍，与视觉空间功能障碍和记忆障碍相关。 
  • 语言障碍（相对常见，但很少占优势表型)

建立诊断

临床表现

具有致病性C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的个体被诊断患有额颞叶痴呆（FTLD）/肌萎缩侧索硬化（ALS）。值得注意的是，幼年ALS与此类C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增不相关[Stewart et al 2012]。

年龄与症状的相关性是不可预测和可变的，甚至在C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增杂合的同一家族的成员中[Boeve et al 2012]。

有时候，即使在老年时期，对 杂合的G4C2六核苷酸重复扩增大于60个重复单位的个体也没有临床症状 [Van Langenhove et al 2013]。见Penetrance。

无论出现症状如何，发病年龄变化很大（范围：27-85岁）[Cruts et al 2013]。平均值约为 58.0 ± 8 年[Majounie et al 2012c, van der Zee et al 2013]。

初发的表现形式可能是纯FTLD或ALS;在疾病过程中可能会出现其他症状。

FTLD. 三种FTLD临床综合征是行为改变FTD（bvFTD），语言改变进行性失语症（svPPA）和非流利/ 失语症变异PPA（nfvPPA）。大多数（并非所有）具有C9orf72相关FTLD的个体都存在bvFTD [Cooper-Knock et al 2014]。

与C9orf72相关bvFTD包括全方位的bvFTD行为改变：早期失控，冷漠或惰性，失去同情心，过度劳累和饮食改变。 失控是最突出的行为特征 [Van Langenhove et al 2013]。 C9orf72相关bvFTD与精神病有关 [Devenney et al 2014]。脑MRI显示主要的额叶萎缩。

一些患有C9orf72 FTD的人患有运动舞蹈障碍（特别是当与行为异常相结合时）可能与Huntington disease混淆 [Hensman Moss et al 2014]。

C9orf72相关FTLD的发病年龄晚于由MAPT突变引起的FTLD（参见MAPT-Related Disorders），并且与GRN-related FTLD和遗传上未解决的FTLD相似[Van Langenhove et al 2013]。

ALS   ALS的整个临床谱（包括异常肌张力和肌腱反射，肌束震颤，肌肉痉挛和步态紊乱）发生在C9orf72相关的ALS中。 C9orf72相关ALS与60％-70％的受累的个体的脊柱症状（涉及肢体肌肉）和30％-40％的延髓症状（包括吞咽和言语）有关[Majounie et al 2012c, Cruts et al 2013]。延髓起病与C9orf72相关ALS有关[Cooper-Knock et al 2014]。

与其他原因遗传性ALS的发病年龄范围相比，C9orf72相关ALS的发病年龄与ALS1患者（由SOD1突变引起）相似，但年龄大于ALS6患者（ 由FUS突变引起）。

预期寿命变化很大，主要与临床诊断有关。

• 就 ALS而言，C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增有3至96个月的预期寿命，与ALS6（FUS的突变）相当，但在ALS1（SOD1的突变）、TARDBP-related ALS和基因未指明的ALS相关预期寿命下限。 
• 对于FTLD，疾病持续时间为1至22年，类似于在其他遗传类型的FTLD中观察到的。正如预期的那样，当ALS症状变得明显时，FTLD的存活率明显受损（平均为1.8年）[Van Langenhove et al 2013]。

基因型 - 表型相关性

临床发现不能预测扩增的C9orf72 G4C2六核苷酸重复 等位基因的存在，也不能预测扩增的G4C2六核苷酸重复等位基因个体的疾病过程。

外显率

与C9orf72 G4C2重复大小相关的外显率尚未得到充分研究。

杂合性致病C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增与年龄相关的累积疾病 外显率估计如下 [Majounie et al 2012c, Benussi et al 2014]：

• 35岁时〜0％
• 58岁时50％
• 80岁时接近100％

额颞叶痴呆 - 运动神经元疾病（FTLD-MND）的家族中存在老年人，神经健康G4C2六核苷酸重复扩增杂合子以及不影响总体的G4C2六核苷酸重复扩增0.2％-0.6％中也支持降低外显率 ，包括老年人[Cruts et al 2013]。

预期

尚无证实由G4C2六核苷酸重复序列的增加引起的遗传早现 的直接证据;然而，已经报道了在连续两代ALS / FTD分离C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的家族中发病年龄提前7到10年 [Boeve et al 2012, Chiò et al 2012, Benussi et al 2014]。

流行

尚未进行C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的详细流行病学研究。基于患者队列临床综合征和C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增频率的估计患病率的粗略估计导致以下结果：

• ALS   ALS的患病率估计为4-8：100,000 [Traynor et al 1999]。在ALS患者队列中平均C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增频率为10％ [Majounie et al 2012c]，C9orf72相关ALS的粗略估计值为0.4-0.8每100,000位。
• FTLD 尚未描述FTLD的详细流行病学研究。一项英国研究估计45至64岁人群中FTLD的患病率为15：100,000 [Ratnavalli et al 2002]。在FTLD群组中，平均C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增频率为10％ [Majounie et al 2012c, van der Zee et al 2013]，C9orf72相关FTLD的粗略估计值为1.5：100,000。

在额颞叶痴呆（FTLD），肌萎缩侧索硬化（ALS）和ALS / FTD研究队列中分别观察到C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增频率高达29％，50％和88％ [Cruts et al 2013]。

与没有这些疾病的家族史的个体相比，具有FTLD和/或ALS家族史的个体中致病性C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的频率约为两倍。值得注意的是，由于只有10％的ALS患者家族史阳性，因此C9orf72 G4C2六核苷酸重复等位基因导致ALS 单发的患者 家族性病例数量超过家族性病例。 

C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的频率明显超过任何其他FTLD或ALS相关基因的致病变异的频率，并在具有FTLD和ALS症状的个体中有记录最高变异频率和阳性家族史。在这组具有ALS / FTD的个体中，C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增是唯一已知的常见致病性变异。

值得注意的是，C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增频率很大程度上取决于种族和地理区域。在北欧裔的患者队列中观察到最高的重复扩增频率。斯堪的纳维亚国家报告频率显著升高 [Majounie et al 2012c, Lindquist et al 2013, Smith et al 2013, van der Zee et al 2013]。相比之下，具有C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的亚洲遗传个体是罕见的[Majounie et al 2012c, Tsai et al 2012, Jang et al 2013, Konno et al 2013, Zou et al 2013]。

遗传相关（等位）疾病

虽然致病性C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增与ALS / FTD病因相关，但不能排除其对其他神经退行性疾病的遗传风险贡献[Cruts et al 2013]。

在具有临床诊断的Alzheimer disease（AD）的系列个体研究中，观察到C9orf72致病性G4C2六核苷酸重复扩增少于1％，频率与神经健康个体中发现的频率相当。具有C9orf72致病性G4C2六核苷酸重复扩增的AD神经病理学发现与FTLD一致，无论后者伴有或不伴有继发性AD样病变 [Murray et al 2011, Majounie et al 2012b]。在患有帕金森病（Parkinson diseasePD）的个体中有类似的发现 [Majounie et al 2012a, Theuns et al 2014]。这些发现一起表明，C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增与AD和PD的关联是相对常见的AD或PD病理学的结果，其作为具有原发性C9orf72相关疾病的个体中的继发现象而发生。

在6.5％诊断为抑郁性假性痴呆的个体中观察到C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增[Bieniek et al 2014]和2％的Huntington disease表型缺乏HTT CAG三核苷酸重复扩增[Beck et al 2013, Hensman Moss et al 2014]。

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有C9orf72相关肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆（ALS / FTD）的个体的疾病和需求程度，建议进行以下评估：

• 一般病史，重点是精神疾病 [Devenney et al 2014]和可能与FTD有关的问题，如酒精或药物滥用
• 痴呆家族史，ALS或精神疾病的家族史，存在于许多C9orf72杂合子中[Devenney et al 2014]
• 进行身体和临床神经系统检查，注意与运动神经元疾病相关的身体残疾
• 神经心理学检查评估认知障碍的程度和概况
• 在肌萎缩侧索硬化和/或下运动神经元症状的情况下的肌电图
• 评估对诸如助行器，轮椅和/或呼吸辅助等辅助设备的需求
• 讨论高级护理计划

治疗表型

对于与ALS相关的治疗选择，请参阅Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview。

心理社会支持和教育旨在减少照顾者的压力，降低照顾者负担的风险。

非药物治疗选择    额颞叶痴呆（FTLD）中的非药物治疗选择包括心理社会支持和教育以及环境，行为和物理干预，旨在最大限度地减少不良行为的发生和后果。看护人和患者支持小组很有价值。

其他有用的干预措施包括物理，职业和言语治疗，家庭安全评估以及增强型通信设备的实施 [Rabinovici & Miller 2010]。

在涉及帕金森病和/或下/上运动神经元体征的病例中，物理，职业和言语治疗非常有价值。

药物治疗   当非药物治疗方案失败或行为和心理症状和体征（如FTLD）危险或压力太大时，应考虑药物治疗。选项包括：

• SSRIs类药物。虽然报道SSRIs治疗FTLD的疗效相对较小的，是无对照的试验，但SSRIs的使用被认为是具有行为和心理症状和体征FTLD的一线治疗[Rabinovici & Miller 2010]。
• Venlafaxine。当冷漠明显时，可以尝试Venlafaxine的活化特性。
• 当帕金森病因其多巴胺障碍时，考虑使用安非他酮[Rabinovici & Miller 2010]。
• 对于SSRIs难以治愈的严重行为和心理症状和体征（躁动，攻击性，精神病）的患者，可考虑使用非典型抗精神病药物。通常，非典型抗精神病药物仅作为一种临时措施是必需的，并且随着患者对疾病进展变得更加精神萎靡（因而不那么激动和失控），可以逐渐减少 [Rabinovici & Miller 2010]。

监控

临床，神经系统和神经心理学随访是必要的。

风险亲属的评估

有关为遗传咨询目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅 Genetic Counseling

正在调查的疗法
在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验

遗传方式

C9orf72相关肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆（ALS / FTD）以 常染色体显性遗传方式遗传，具有年龄依赖性外显率。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 大多数患有C9orf72相关ALS / FTD的个体具有受累的亲本。
• 被诊断患有C9orf72相关ALS / FTD的个体的父母可能不受影响，原因如下： 
  • 不完全或年龄依赖的外显率（即父母可能太年轻而不能表现出疾病）， 见 Penetrance.
    或
  •  先证者的 de novo 致病性变异 
    • 由于单发的病例（即一个家族中的单个发病）尚未充分评估以确定de novo突变率，因此新发突变引起的C9orf72相关ALS / FTD的比例未知，但推测为低。 
    • 据报道，已经证实了de novo 重复扩增只有一次[I Gijselinck，个人通讯]，。
• 亲本的分子遗传学测试可以确定一个是C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的杂合的，但是由于较温和的表型呈现而逃脱了先前的诊断。 因此，直到进行适当的评估，不能肯定阴性家族史。

注意：虽然大多数被诊断患有C9orf72相关的ALS / FTD的人有一个 受累的父母，家族史似乎是阴性，可能由于未能识别家庭成员的病症、症状出现前父母的早期死亡或者受影响的父母中发病晚。

 先证者的同胞

• 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果先证者的亲本具有C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增，则同胞继承扩增的风险为50％。 
• 先证者的父母临床未受影响，其同胞仍然面临与C9orf72相关ALS / FTD的风险，因为其中一位父母可能有:
  • 年龄依赖 penetrance;
    或
  • 重复扩增的胚系嵌合  

先证者的后代。具有C9orf72相关ALS / FTD的个体的每个孩子具有50％的遗传C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增的机会。

其他家庭成员

• 其他家庭成员的风险取决于 先证者's父母的遗传状况。
• 如果父母的C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增，他或她的家人可能会有风险。

相关的遗传咨询问题

具有明显de novo 致病性变异的家庭的考虑。当具有C9orf72相关ALS / FTD的先证者的亲本不具有C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增或该病症的临床证据时，C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增可能是新发的。但是，也有可能的非医学解释，包括非生物学父亲或母亲（例如，辅助生育）或未公开的领养。

高危无症状成人亲属  在分子遗传学检测已经鉴定出家族中C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增后，可以测试具有C9orf72相关ALS / FTD的个体的高危无症状成人亲属。此类测试应在正式遗传咨询的背景下进行。该测试对于预测无症状个体的发病年龄，严重程度，症状类型或进展速度无效。对具有非特异性或模棱两可症状的无症状高危个体进行检测是预测性检测，而不是诊断性检测。

在没有明确的疾病症状的情况下测试致病性C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增是预测性测试。有风险的无症状成年家庭成员可能会寻求测试，以便就生殖，财务和职业规划做出个人决定。其他人可能有不同的动机，包括“需要知道”。

对没有治疗手段的成人发病风险的18岁以下无症状个体的检测被认为是不合适的，主要是因为它否定了儿童的自主权而没有令人信服的好处。此外，对这些信息可能对家庭动态，未来歧视和侮辱的风险以及此类信息可能引起的焦虑的潜在不良不利影响。

在确诊为C9orf72相关ALS / FTD的家庭中，对有症状的个体（无论年龄）进行检测是合适的。

有关更多信息，另请参阅国家遗传咨询协会关于成人发病条件下未成年人基因检测的position statement和美国儿科学会和美国医学遗传学和基因组学policy statement：基因检测和筛查中的伦理和政策问题孩子的。

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论是在怀孕前。
• 向受累的或有风险的年轻人提供遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受累的个体的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在 受累的 家庭成员中鉴定出致病性C9orf72 G4C2六核苷酸重复扩增，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测，并且可以对C9orf72相关的ALS / FTD进行 植入前遗传诊断。

成人发病疾病（如C9orf72相关ALS / FTD）的产前检测要求并不常见。医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会考虑将产前检查的决定作为父母的选择，但对这些问题的讨论是恰当的。

分子遗传发病机制

C9orf72相关ALS / FTD的分子基础尚不完全清楚。至少有一些证据表明存在与重复扩张相关机制[Cruts et al 2013]:

• 由含有致病性G4C2（GGGGCC）六核苷酸的RNA物种隔离RNA结合蛋白（RBPs）和正常C9orf72转录物引起的RNA毒性重复扩增到核灶中，从而干扰它们的生理功能[Mori等2013b]
• 由于等位基因G4C2中C9orf72表达缺失导致的单倍体不足[van der Zee et al 2013;我Gijselinck，个人通讯]
• G4C2重复相关，非ATG启动的非法转录的扩增G4C2六核苷酸重复序列的双向翻译成多种易于聚集的二肽重复蛋白 [Mori et al 2013a, Mori et al 2013c]。

基因结构.C9orf72包含12个外显子。它被转录成编码两种不同蛋白质异型体的三种主要转录物变体。在其他差异中，转录物变体使用替代的第一外显子。相对于这些转录物变体，在C9orf72相关的ALS / FTD中扩增的G4C2六核苷酸重复序列位于第一个非编码外显子之后的上游或第一内含子中[Cruts等2013]。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表A，基因。

良性变体。如果重复单元的数量低于25，则G4C2六核苷酸重复扩增通常被认为是良性的。有关良性（正常）和致病变体的详细信息，请参阅诊断，等位基因大小。

致病变种。 G4C2六核苷酸重复扩增是C9orf72相关ALS / FTD中唯一已知的致病性变异。目前没有证据表明改变C9orf72蛋白序列的变体是致病性的。

Gene structure.C9orf72 comprises 12 exons. It is transcribed into three major transcript variants encoding two different protein 异型体. Among other differences, the transcript variants use alternative first exons. Relative to these transcript variants, the G₄C₂ hexanucleotide repeat that is expanded in C9orf72-related ALS/FTD is located either upstream or in the first 内含子 following the first non-coding 外显子 [Cruts et al 2013]. For a detailed summary of 基因 and protein information, see Table A, Gene.

Benign variants. The G₄C₂ hexanucleotide repeat expansion is typically considered benign if the number of repeat units is lower than 25. See Diagnosis, Allele Sizes for details of benign (normal) and pathogenic variants.

Pathogenic variants. The G₄C₂ hexanucleotide repeat expansion is the only known 致病性变异 in C9orf72-related ALS/FTD. There is currently no evidence that variants that alter the C9orf72 protein sequence are pathogenic.

See Diagnosis, Allele Sizes for details of normal and pathogenic variants.

Normal 基因产物.C9orf72 is expressed as three major transcript variants 1 to 3, encoding two protein 异型体 (C9orf72a and b). The amino acid sequence of the shorter isoform C9orf72b of 222 residues is identical to the N-terminal end of the longer C9orf72a isoform of 481 residues except for the single most C-terminal amino acid. C9orf72 has no known protein domains, and its function is unknown. Based on protein sequence homology, C9orf72 is distantly related to DENN 结构域 proteins, which are GDP/GTP exchange factors that activate Rab-GTPases [Zhang et al 2012, Levine et al 2013] and may regulate endosomal trafficking [Farg et al 2014].

Abnormal 基因产物. A pathogenic G₄C₂ hexanucleotide repeat expansion does not alter the C9orf72 protein. The level of transcripts expressed from an 等位基因 containing a pathogenic G₄C₂ hexanucleotide repeat expansion is reduced, which among other mechanisms, may contribute to disease pathogenesis (see Molecular Genetic Pathogenesis).

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