诊断
糖原贮积病VI型（旧称Hers病）是肝糖原磷酸化酶缺乏引起的肝糖原分解障碍的疾病，这种关键酶催化糖原降解的限速步骤。
提示性发现
有以下症状的个体应被怀疑患有糖原贮积病VI型(GSD VI):
- 肝肿大
- 生长缓慢
- 酮症性低血糖
- 肝转氨酶含量升高
- 高脂血症
- 前清蛋白水平低
- 腹部超声波扫描显示肝肿大伴有弥漫性回声
建立诊断
GSD VI诊断建立于先证者，其有典型的临床表现和/或分子遗传学检测出的PYGL双等位基因的致病变异（见表1）。分子遗传学检测方法包括基因靶向检测（单基因检测或表型靶向检测）和全基因组检测及其组合（外显子组测序，外显子组阵列，基因组测序）。
肝活检仅适用于无法通过分子遗传学技术确诊的患者[Kishnani等人2019]。
基因靶向检测要求临床医生确认涉及哪些基因，而基因组的检测则不需要。因为GSD VI的表型相当广泛，具有提示性发现发现中描述的个体可使用基因靶向检测诊断(见选项1)，而那些表型与其他遗传性肝肿大疾病无法区分的个体最好使用基因组检测诊断(见选项2)。
选项1
当表型和实验室检查结果都提示GSD VI时，分子遗传学检测可包括单基因检测或表型靶向检测。当受累的个体来自高危人群（见流行病学）或有受累的亲属时，建议进行单基因检测。
- 单基因检测。 PYGL的序列分析可检测到小基因内缺失/插入和错义、 无义和剪接位点变异；外显子或全基因的缺失/重复通常不会被检测到。若序列分析没有发现或只发现一个致病变异，则执行基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。
对于Mennonite群体，可优先对建立者致病变异，c.1620+1G>A（也称IVS13+1G>A）进行靶向分析。
- 包含PYGL和其他感兴趣基因的表型靶向检测（见鉴别诊断）可以用最合理的成本确定疾病的遗传因素，同时限制意义不确定的变异和无法解释表型的基因的致病变异。注意：(1)检测中包含的基因和每个基因检测的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而改变。(2)表型靶向检测可能包括一些与GeneReview中讨论的病症无关的基因。(3)在一些实验室，检测的选项可能包括实验室自设计检测和/或聚焦表型的包括临床医生指定的基因的外显子组分析。(4)检测中使用的方法可能包括序列分析、缺失/重复分析和/或其他不是基于测序的检测。
有关表型靶向检测的信息，请点击此处。临床医生订购遗传学检测所需的更详细信息可以点击此处。
选项 2
当表型与以糖原贮积障碍为特征的其他遗传性疾病难以区分时，全基因组检测（不需要临床医生确定可能涉及的基因）是最好的选择。外显子组测序是最常用的；基因组测序也可行。
如果外显子组测序无法诊断，可以考虑使用外显子组阵列（当临床可用时）检测序列分析无法检测到的（多）外显子缺失或重复。
有关全基因组检测的信息，请点击此处。临床医生订购基因组检测所需的更详细信息可以点击此处。
表1.
分子遗传学检测在糖原贮积病VI型中的应用
基因 1 | 方法 | 检测出致病变异2的比例 |
PYGL | 序列分析 3 | >95% 4 |
基因靶向缺失/重复分析5 | 未知但罕见4 |
1. 染色体位点和蛋白质见表A. 基因和数据库
2. 该基因中检测到的等位基因变异的信息见分子遗传学。
3. 序列分析可检测出良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异，包括小基因内缺失/插入、错义、无义和剪接位点变异；通常情况下，外显子或全基因的缺失/重复不会被检测到。有关解释序列分析结果时需要考虑的问题，请点击这里。
4. 数据来自于个人经验和订阅的专业的人类基因突变数据库 [Stenson等人2017]
5. 基因靶向缺失/重复分析检测基因内的缺失或重复。使用方法可能包括定量PCR、长PCR、多重连接探针扩增(MLPA)和用于检测单外显子缺失或重复的定制基因靶向微阵列。
Clinical Characteristics
临床描述
典型症状 糖原贮积病VI型(GSD VI)通常是一种症状较轻、出现在婴儿和儿童期，并伴有腹胀、肝肿大和生长受限的疾病。
低血糖症：如果存在，可能在长期空腹后的疾病期表现出轻微的低血糖。该疾病的显著特征是隔夜空腹后出现的酮症性低血糖。
肝脏问题
- 发生肝纤维化和肝硬化。GSD VI常发生肝纤维化，但肝硬化很少[Roscher等人2014，Wilson等人2019]。
- 肿瘤风险。虽然罕见，但肝腺瘤和肝细胞癌也可能发生[Manzia等人2011，Roscher等人2014]。
肌肉问题
- 运动引起的肌张力减退和疲劳已被报道[Beauchamp等人2007]。未经治疗的儿童可能会出现运动障碍。
- 如果蛋白质缺乏，肌肉痉挛是GSD VI的常见症状。痉挛通常发生在下肢，并常在夜间或运动时发生[DA Weinstein，未发表的数据]。
- 肥厚性心肌病。糖原的过度储存会导致继发性肌肉受累，且肥厚性心肌病的罕见病例已被报道[Roscher等人2014]。
生长
- 未经治疗的个体。发育不良和青春期延迟是常见的症状。
- 有治疗
- 生长正常；
- 最终身高与遗传潜能相关。
骨骼问题
- 未经治疗的个体中常出现骨质减少和骨质疏松。
- 治疗后骨密度可恢复正常[Chen & Weinstein 2016].
肾脏问题
- 由于糖原的过度储存和高蛋白饮食，一致建议筛查肾脏疾病。
- 然而，GSD VI中很少出现包括蛋白尿在内的肾脏异常问题[Okechuku等人2017]。
大多数儿童的智力发育是正常的。
非典型形式。罕见变异伴有严重和复发性低血糖、严重肝肿大和餐后高乳酸血症已被报道[Beauchamp等人2007]。
成年期。随着年龄的增长，临床症状和生化异常可能会改善，因此许多成年人是无症状的。
基因型-表型相关性
基因型-表型相关性尚不明确。
Mennonite致病变异c.1620+1G>A保留了读码框，却产生一个第13号外显子部分或全部缺失的转录本。预计这两种蛋白亚型都残余一定的酶活性，可能解释Mennonite人群中较温和的GSD VI表型[Chang等人1998]。
命名
GSD VI（Hers病）最早由Hers [1959]和Stetten & Stetten [1960]报道。GSD VI被称为Hers病，是因为Hers预测GSD是一个异质群体，最终将被归类为特定类型。
GSD VI现在指肝糖原磷酸化酶缺乏症。
患病率
肝糖原磷酸化酶缺乏症影响大约1:65 000-1:85 000活产婴儿；然而，许多患有这种疾病的人未被确诊。GSD VI在男性和女性中同样普遍。建立者变异c.1620+1G>A导致Mennonite群体患GSD VI的风险增加，其患病率为1:10 00。据估计，3%的Mennonite群体是这种致病性变异的杂合子（即携带者）[Chang等人1998]。在苏格兰和北非，GSD VI的患病率似乎也再增加，但频率未知[Chen & Weinstein 2016]。
遗传相关（等位基因）疾病
GeneReview中讨论的表型外，没有其他表型与PYGL中的致病变异相关。
鉴别诊断
表 2.
糖原贮积病VI型鉴别诊断中应考虑的疾病
缺陷 | 基因 | MOI | 鉴别诊断障碍的特点 | |
与GSD VI重合症状 | 与GSD VI的区别 | |||
磷酸酶激酶缺乏症(GSD IX) | PHKA2 | XL |
|
|
肝糖原合酶缺乏症(GSD 0) | GYS2 | AR |
|
|
葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症(GSD Ia) | G6PC1 | AR |
|
|
葡萄糖-6-磷酸转运蛋白缺乏症(GSD Ib) | SLC37A4 | AR |
|
|
脱支酶缺乏症(GSD III) | AGL | AR |
|
|
分支酶缺乏症(GSD IV) | GBE1 | AR |
| 肝病晚期前未发生低血糖 |
GLUT2缺乏症 (范可尼-比克尔综合征；GSD XI) (OMIM 227810) | SLC2A2 | AR |
|
|
果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症1 | FBP1 | AR |
| 空腹高乳酸血症 |
α-1抗胰蛋白酶缺乏-相关性肝炎2 | SERPINA1 | AR |
| 无空腹低血糖&酮症 |
甘油激酶缺乏症 (OMIM 307030） | GK | XL | 低血糖 | 酮症酸中毒&极度甘油↑ |
PRKAG2缺乏症 (见肥厚性心肌病综述) | PRKAG2 | AD |
|
|
尼曼-匹克病B型3 (见ASM缺乏症) | SMPD1 | AR |
|
|
戈谢病c | GBA | |||
AD = 常染色体显性遗传；AR = 常染色体隐性遗传；ASM =酸性鞘磷脂酶；GSD =糖原贮积病；MOI = 遗传模式；XL = X-连锁
1. 果糖-1,6-二磷酸酶缺乏是糖异生障碍的一个例子；还应考虑其他因素。
2. α-1抗胰蛋白酶缺乏相关性肝炎是原发性肝病的一个例子；还应考虑其他原发性肝病。
3. B型尼曼-匹克病和戈谢病是代谢储存障碍的例子；还应考虑其他代谢储存障碍。
在GSD VI的鉴别诊断中也应考虑线粒体疾病(见线粒体疾病综述)。
管理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为糖原贮积病VI型(GSD VI)的个体的患病程度和需求，建议进行表3中总结的评估（若未作为诊断所依据的评估手段）。
Table 3
表 3.
GSD VI患者初步诊断后的推荐评估
| 系统/关注 | 评估 | 评价 |
胃肠道/肝脏 |
| GSD VI专家的参与（胃肠病学家、内分泌学家、代谢遗传学家） |
其他 | 咨询临床遗传学家和/或遗传顾问 | 包括遗传咨询 |
临床表现的治疗方法
注意：部分GSD VI患者可能不需要任何治疗，但大多数患者经治疗后有更好的发育和体力。
表 4.
GSD VI患者临床表现的治疗方式
临床表现/关注 | 疗法 | 注意事项/其他 |
低血糖 |
| 调整剂量使葡萄糖浓度保持在 75-100 mg/dL (4.2-5.6 mmol/L)以及β-OH-丁酸盐浓度≤0.2 mmol/L |
肝肿大 |
| 肝脏大小↓ |
生长受限 | 补充玉米淀粉&蛋白质 |
|
骨密度降低 |
| 主要由于酮症 |
肌肉痉挛 | 蛋白质2-3g/kg体重/天 | 痉挛通常是由于治疗不足和蛋白质缺乏 |
1. 玉米淀粉缓释剂
普遍性营养建议
蛋白质
- 饮食中应富含蛋白质，提供2-3g蛋白质 /kg体重或总热量的20%-25%。
- 蛋白质摄入应分布在一天之中。
- 蛋白质应在每餐和零食、睡前和身体运动前摄入。
碳水化合物
- 碳水化合物应提供总热量的45%-50%。
- 每餐应摄入复合碳水化合物，以持续提供来源。
- 过度服用玉米淀粉是有害的。
- 饮食中允许少量的乳制品和水果。
- 单糖应限制在5g以内。
脂肪
- 脂肪应提供总热量的25%-30%。
- 饮食应包括多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的良好来源。
- 饱和脂肪应提供<10%的总热量。
- 胆固醇应限制在<300mg/天。
监测
表 5.
GSD VI患者的建议监测方法
系统/关注 | 评估 | 频率 |
酮症 | 使用便携式血酮计测定醒时的血酮水平。 | 每月至少数次1；目标是维持血液β-OH-丁酸盐浓度<0.3 mmol/L。 |
低血糖症 | 自我血糖监测 | 每月至少数次&当需要时1 |
胃肠道 | 肝脏超声 | 从5岁起每年 |
骨骼 | 骨密度 | 当青春期结束&有临床特征时 |
肾 | 24小时尿液的微量白蛋白尿筛查 | 每年 |
1. 葡萄糖和酮水平也应在压力期测量，包括疾病、剧烈活动、快速生长期或任何食物摄入量减少时，以及玉米淀粉或蛋白质摄入量发生变化前后。监测建议应根据患者个体需求量身定制。
需避免的环境/药剂
避免以下情况：
- 过量单糖，以防止肝糖原沉积过多
- 胰高血糖素作为低血糖的抢救疗法，因为血糖浓度并不会增加
- 矮小症所需的生长激素，因为它通常会加重酮症并增加并发症风险
- 肝肿大时进行身体接触性运动（或适当注意）
亲属风险评估
评估明显无症状的高危近亲，尽早确定哪些人需要迅速开展治疗以及避免疾病恶化的因素。
若已知家族中的致病变异，则可以进行分子遗传学检测。
妊娠管理
患GSD VI的孕妇在孕期必须仔细监测低血糖和酮症。孕期需补充玉米淀粉和蛋白质（2-4天），以防止酮症和早产。目标整个妊娠期间维持正常血糖，防止因激活反调节激素导致脂肪分解和酮症而导致胎儿发病和死亡。为了通过糖异生提供替代的葡萄糖来源，可能需要增加蛋白质摄入量。
正在研究的疗法
作为GLYDE临床试验研究的一部分，目前正在测试一种缓释玉米淀粉制剂。该试验产品可改善长期空腹后正常血糖的维持，并减少所需玉米淀粉的剂量。
还有一项正在进行的寻找糖原贮积病的生物标志物的试验(NCT02385162)。
在美国搜索ClinicalTrials.gov、欧洲搜索EU Clinical Trials Register ，以获得各种疾病和病症的临床研究信息。
遗传咨询
遗传咨询可向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传模式和遗传疾病的影响，帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分讨论了遗传风险评估以及用家族史和基因检测来确定家庭成员的遗传状况；它并不意味着解决所有可能出现的个人、文化或道德问题，也不能替代遗传学专业人士的咨询。 —ED.
遗传模式
糖原贮积病VI型(GSD VI)是常染色体隐性遗传 。
家族成员风险
先证者父母
先证者同胞
先证者后代
相关遗传咨询问题
有关评估高危亲属的早期诊断和治疗的信息，见管理，Evaluation of Relatives at Risk。
家庭计划
基因库储存DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。由于检测方法和人们对基因、等位基因变异和疾病的理解将来可能改善，因此应考虑存储受累的个体的DNA。
资源
GeneReviews的工作人员选择了以下针对特定疾病和/或伞式支持组织和/或登记处，以帮助患病的个人及其家庭。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的资料，请点击此处。
- 糖原贮积病协会(AGSD)PO Box 896Durant IA 52747电话: 563-514-4022邮箱: maryc@agsdus.org
- 英国糖原贮积病协会 (AGSD-UK)9 Lindop RoadAltrincham Cheshire WA15 9DZUnited Kingdom电话: 0161 980 7303
- Metabolic Support UK5 Hilliards Court, Sandpiper WayChester Business ParkChester CH4 9QPUnited Kingdom电话: 0845 241 2173邮箱: contact@metabolicsupportuk.org
- 佛罗里达大学国际自然历史登记处电话: 352-273-6655邮箱: lfiske@peds.ufl.edu
分子遗传学
分子遗传学和OMIM表格中的信息可能与GeneReview中的不同:表格可能包含更多的最新信息。—ED.
表 A.
糖原贮积病 VI 型：基因和数据库
基因 | 染色体位点 | 蛋白质 | 特异性位点数据库 | HGMD | ClinVar |
数据来源于以下标准参考文献：基因来自 HGNC；染色体 位点来自OMIM；蛋白质来自UniProt。有关提供链接的数据库(Locus Specific、HGMD、ClinVar)的描述，请点击此处。
表 B.
糖原贮积病 VI 型的OMIM条目（在OMIM中查看全部）、
GLYCOGEN STORAGE DISEASE VI; GSD6 | |
GLYCOGEN PHOSPHORYLASE, LIVER; PYGL |
分子发病机制
糖原磷酸化酶需要磷酸吡哆醛作为辅助因子，裂解糖原分子外围糖基残基之间的 α(1→4) 糖苷键，释放葡萄糖-1-磷酸。该酶促反应是糖原分解的限速过程，会重复进行直到达到特定糖原链分支点之前的近端四个残基。糖原磷酸化酶的三种亚型（肌型、肝型和脑型）由不同的基因编码。
PYGL编码的肝糖原磷酸化酶形成具有调节域和催化域的同源二聚体：
致病机制。 GSD VI 由肝糖原磷酸化酶功能丧失引起[Burwinkel等人1998，Beauchamp等人2007]。大多数致病变异是影响活化或底物或焦磷酸盐结合的错义变异。
表 6.
值得注意的PYGL致病变异
参考序列 | DNA核苷酸变化(Alias 1) | 预测蛋白质变化 | 注解[参考] |
c.1620+1G>A | – | Mennonite建立者变异 [Chang等人1998] |
表格中列出来的变异由作者提供。GeneReviews的工作人员尚未独立验证这些变异的分类。
GeneReviews 遵循人类基因组变异协会(varnomen.hgvs.org)的标准命名法。有关命名法的解释，见 Quick Reference 。
1. 不符合当前命名法的变异名称
参考文献
参考文献
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章节笔记
致谢
作者希望感谢Holmes Morton博士和Kevin Strauss博士分享他们对Mennonite群体的认识。
作者历史
Aditi I Dagli, MD; 佛罗里达大学(2009-2019)
Emma Labrador, RN (2019至今)
David A Weinstein, MD, MMSc (2009至今)
修订历史
- 2019年11月27日(ha)全面更新在线发布
- 2011年5月17日(me)全面更新在线发布
- 2009年4月23日(et)综述在线发布
- 2009年2月4日(ad)原始提交