【初稿】 家族性高胆固醇血症

Familial Hypercholesterolemia

高胆 固醇血症、常染色体显性、高脂蛋白血症IIA型、家族性高胆固醇血症
英文原文链接

, PhD, MPH, , MS, LCGC, and , MD, PhD.

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翻译者：徐昊鹏,弓孟春

Initial Posting: 2017-08-22 03:17:20; Last Update: 2017-08-22 05:17:29.

概要

临床特征。

家族性高胆固醇血症 （FH）以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平严重升高为特征。其导致早 于极高的胆固醇水平，黄瘤 (微黄色胆固醇沉积形成的斑块) 可能随年龄增长而恶化。黄 瘤可发生在眼睑周围以及肘、手、膝盖和足部的肌腱内。在家族性高胆固醇血症中，较常见的心血管疾病是冠心病（CAD），其可表 现为心绞痛和心肌梗死; 中风发生较少。未经治疗的男性在50岁时出现致命或非致命性冠状动脉事 件的风险为50％; 而未经治疗的妇女在60岁时的风险为30%。

据估计，70％-95％的家族性高胆固醇血症由三个基因（APOB, LDLR, PCSK9）中的一个发生杂合 型致病 突变导致的。家族性高胆固醇血症是最常见的遗传性心血管疾病， 患病率为1/200-1/250。在60岁以下人群中，家族性高胆固醇血症导致的心肌梗死可能占2%-3%。

相反，纯合 型家族性高胆固醇血症（HoFH）是由已 知基因（APOB，LDLR，PCSK9） 中的一个发生双等 位基因（纯合或复合 杂合）致病突变导致的。大 多数纯合型家族性高胆固醇血症患者在20多岁时经历严重的冠心病，并且在青少年时期发生死亡或进行冠脉搭桥手术的比率很高。严 重的主动脉瓣狭窄也很常见。

诊断/检测。

家族性高胆固醇血症已经有几种正式的诊断标准。西方国家使 用最广泛的诊断标准包括：极度高胆固醇血症（未经治疗的成年患者，低密度脂蛋白胆固醇> 190mg / dL或总胆固醇水平> 310mg / dL;未经治疗的儿童/青少年患者，低密度脂蛋白胆固醇水平> 160mg 或总胆固醇水平> 230 mg / dL）；早发性冠状动脉性心脏病或其他心血管疾病病史；黄 瘤 ；角膜环；和具有提示家族性高胆固醇血症的特征的家族史。也可以 通过识别与家族性高胆固醇血症相关的三 个基因（APOB，LDLR，PCSK9）是 否有发生杂合致病 突变来进行该病的诊断。

针对纯合型家族性高胆固醇血症，可以对先证 者鉴定与该病相关的三个基因（APOB，LDLR，PCSK9）中 是否有发生双等 位基因致病突变来进行诊断。

治疗。

症状治疗： 患有 家族性高胆固醇血症的成人：降低冠心病危险因素，包括戒烟、规律运动、健康饮食和体重控制; 治疗高血压; 高 危个体服用低剂量阿司匹林; 药 物治疗（根据需要使用他汀类及其他药物）以降低脂质水平; 必要时转介给脂质专家以降低低密度脂蛋白胆固醇水平。患 有家族性高胆固醇血症的儿童：转介给脂质专家; 饮食和生活方式改 变; 8岁以上儿童可使用他汀类药物。患有纯合型家 族性高胆固醇血症儿童和成人：转介到脂质专家或进行多重药物合并治疗的专科中心; 通 常需要低密度脂蛋白血浆置换; 肝移植罕见。

主要症状预防： 基于他汀疗法，加入其他所需药物，结合有利于心脏健康的饮食（包括减少饱 和脂肪的摄入，并增加可溶性纤维摄入，约为10-20 g/day）; 增加锻炼；戒烟。

监控： 确诊或有患家族性高胆固醇血症危险因素（例如血清胆固醇升高，家族性高胆固醇血症、早发性冠心病 或其他心血管疾病家族史）的儿童，应该在10岁前进行血脂水平检测。所有家族性高胆固醇血症患者应该按推荐监测血脂水平。应 按推荐使用各种成像模式（包括超声心动图、CT血管造影和心导管插入术）对纯合型患者进行监测。

禁忌： 吸烟，大量摄入饱和及反式不饱和脂肪酸，过度摄入胆固醇，久坐的生活方式，肥胖，高血压和糖尿 病。

亲属风险评估： 对有患家族性高胆固醇血症风险的一 级和二级亲属进行早期诊断和治疗可以减少发病率和死亡率。可 以通过以下任一方式判断有风险的家族成员的遗传状态：（1）如 果已经在患病家 属中鉴定出致病 突变，可以进行分子 遗传学检测 或（2）测量低密度脂蛋白胆固醇浓度。

妊娠管理： 孕妇应根据建议对生活方式作出改变，包括降低饱和脂肪摄入，戒烟，以及增加膳食水溶性纤维摄 入。考虑到致畸性，他汀类药物在妊 娠期为禁忌，应在受孕前停药。胆汁酸结合树脂（例如考来维仑）通常被认为是安全的（妊娠期B类药物），并且如果存在确诊冠心病 的证据，也可以使用低密度脂蛋白血浆置换。

遗传咨询。

杂合型高胆固醇血症和纯合型家族性高胆固醇 血症均为常染色体显性遗传。

几乎所有家族性高胆固醇血症患者都有一个患病的父母；由新生致病突变导致的家族性 高胆固醇血症的比例未知，但似乎极低。家族性高胆固醇血症患者的每个子女都有50%的可能遗传这种致病突变。

如果父母双方均为家族性高胆固醇血症患者，则每个子女都有50%的可能患有该病，25%的可能患有纯合型家族性高胆固醇血症，以及25%的可能不患 该病。

如果已经在患有家族性高胆固醇血症的亲属中鉴定出致病突变（或者如果对 纯合型家族性高胆固醇血症患者，两个致病突变均已鉴定出），则有可能对高风险妊娠进行产前检查。

GeneReview Scope

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家族性高胆固醇血 症：包括表型
  • 家族性高胆固醇血症 (FH, 也叫做杂合型家族性高胆固醇 血症或者HeFH)
  • 纯合型家族性高胆固醇血症 (HoFH)

诊断

In this GeneReview:

  • 家族性高胆固醇血症(FH)是指一些基因(APOB, LDLR, PCSK9)之一发生杂合型致病突变所形成的高胆 固醇血症；也叫作杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)。家族性高胆固醇血症是一种相对常见的疾病（发病率为1/200-1/250）。
  • 纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)是指由于这些相同的基因(APOB, LDLR, PCSK9) 之一发生双等位基因 (包括真性纯合和)致病突变所 形成的家族性高胆固醇血症。纯合型比杂合型更罕见（发病率为1/60,000-1/250,000） [Nordestgaard et al 2013, Cuchel et al 2014]。

疑诊

当个体出现以下表现时，应当怀疑家族性高胆固醇血症

  • 极度高胆固醇血症
    • 成人 (未经治疗)：
      • 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平 >190 mg/dL (>4.9 mmol/L)
      • 总胆固醇水平>310 mg/dL (>8 mmol/L)
    • 儿童/青少年 (未经治疗)：
      • 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平 >130 mg/dL (>3.4 mmol/L)
      • 总胆固醇水平 >230 mg/dL (>6 mmol/L)
  • 早发性冠心病(CAD)或其他心血管疾病(CVD)病史 (例如心绞痛、心肌梗死、外周血管疾病等)
  • 体格检查表现(例如黄瘤、角膜弓等)
  • 早发性冠心病(CAD)或其他心血管疾病(CVD)家族史

确诊

目前西方国家广泛采用以下3种正式的诊断标准。 (非西方国家采用的标准详见 Harada-Shiba et al [2012] )

以上3种标准均以以下表现为基础：

  • 极度高胆固醇血症
  • 早发性冠心病(CAD)或其他心血管疾病(CVD)病史
  • 体格检查表现
  • 早发性冠心病(CAD)或其他心血管疾病(CVD)家族史
  • 在已知与家族性高胆固醇血症相关的（见Table 1）中鉴定出致病突变

极度高胆固醇血症

  • 成人 (未经治疗)：
    • 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平 >190 mg/dL (>4.9 mmol/L)
    • 总胆固醇水平 >310 mg/dL (>8 mmol/L)
  • 儿童/青少年 (未经治疗)：
    • 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平 >160 mg/dL (>4 mmol/L)
    • 总胆固醇水平 >230 mg/dL (>6 mmol/L)

注：(1) 对儿童进行初诊时可以首先测量非空腹血脂，如出现异常或位于界值附近，应当测量空腹低密度脂蛋白胆固醇水平[Martin et al 2013]。通 常，两次连续测量低密度脂蛋白胆固醇水平均为升高可用于确认诊断。（2）分年龄段的低密度脂蛋白胆固醇或总胆固醇水平在判断家 族性高胆固醇血症上更具特异性；例如，低密度脂蛋白胆固醇或 总胆固醇水平>本国同龄同性的95百分位[Starr et al 2008, Nordestgaard et al 2013]。（3） 计算机（包括移动或智能电话为基础的）的应用（见家 族性高胆固醇血症诊断）可协助正式的诊断标准确定家族性高胆固醇血症的可能性。

早发性冠心病(CAD)或其他心血管疾病(CVD）病史

  • 心绞痛
  • 心肌梗死
  • 外周血管疾病

注：虽然在家族性高胆固醇血症时也可能出现中风，但相较早发性冠心病更为少见 [Huxley et al 2003].

体格检查表现

  • 黄瘤 (微黄色胆固醇沉积斑块). 常见位置包括眼睑周围，肘、手、膝盖和足部的肌腱，跟腱处尤为常见。纯合型家族性高胆固醇 血症患者可出现指间黄瘤。
  • 角膜弓 (角膜边缘的白色、灰色或蓝色不透明环)。随着年龄增长，正常人中角膜弓也越来越常见，所以角膜弓仅适用于年轻患者的诊断，尤其是在45岁以下。

注：随着他汀疗法越来越常见，患者身上可见的征象可能越来越少，使诊断标准的使用变得更为复杂。

以下症状的家族史

  • 家族性高胆固醇血症
  • 高低密度脂蛋白胆固醇水平
  • 早发性(例如50岁以前) 冠心病 (尤其是心肌梗死)
  • 黄瘤

在已知与家族性高胆固醇血症相关的(见表1)中鉴定出致病突变是许多国家诊 断该病的金标准 [Nordestgaard et al 2013]。

  • 低密度脂蛋白胆固醇水平越高，通过分子检测鉴定出致病突变的可能性越 大。
  • 在美国，当其他实验室检查不能完全确诊家族性高胆固醇血症时，推荐进行基因检测。

分子遗传学检测方法包括序列单检测和使 用多基因面板。

  • 可以使用序列单检测 。 首先对LDLR基因进行序列分析，如果没有找到致病突变，再对该基因 进行缺失/重复分析。如果 依旧没有找到致病突变，接着对APOB和 PCSK9进行序列分析。
  • 也可以使用包含APOB, LDLR, PCSK9和其他感兴趣的基因 (见鉴 别诊断)的多基因面板。注： （1）包含的基因和多基因板的灵敏度随实验室和检测 时间而变化。（2）一些多基因面板可能包含与家族性高胆固醇血症无关的基因; 因此，临床医生需要选择可以以最合理的成本最有可能确定引起症状的遗传学原因的多基因面板，同时限制二次结果报告。（3）在面板中使用的方法包括，缺失/重复分析，和/ 或其它非基于测序的检测。

Table 1.

Molecular Genetic Testing Used in Familial Hypercholesterolemia (FH)

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Gene 1 Proportion of FH Attributed to Pathogenic Variants in This Gene 2 Proportion of Pathogenic Variants 3 Detectable by This Method
Sequence analysis 4 Gene-targeted deletion/duplication analysis 5
APOB 1%-5% >99% 1 individual 6
LDLR 60%-80% >90% 7 ~2.5%-10% 8
PCSK9 0%-3% ~100% None reported 9
Unknown 10, 11 20%-40% NA
1.
2.

The yield for genetic testing varies by the pre-test probability of the disease as determined by the clinical diagnostic criteria. In “definite” FH the yield of genetic testing for identification of a approaches 95%; in “probable” or “possible” FH the yield is lower (~70%) [Motazacker et al 2012, Awan et al 2013].


3.

See Molecular Genetics for information on allelic variants detected in this .


4.

Sequence analysis detects variants that are benign, likely benign, of , likely pathogenic, or pathogenic. Pathogenic variants may include small intragenic deletions/insertions and , nonsense, and variants; typically, or whole- deletions/duplications are not detected. For issues to consider in interpretation of results, click here.


5.

Gene-targeted deletion/duplication analysis detects intragenic deletions or duplications. Methods that may be used include: quantitative PCR, long-range PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), and a -targeted microarray designed to detect single- deletions or duplications.


6.
7.

The majority of pathogenic variants in LDLR are detectable by , including those in the regulatory region (the majority occurring within 200 bp upstream of the initiation codon) if that region is targeted for sequencing [Dedoussis et al 2004].


8.
9.

No deletions or duplications involving PCSK9 have been reported to cause hypercholesterolemia [De Castro-Orós et al 2010].


10.
11.

It has been suggested that a etiology is most likely in the majority of individuals with a clinical diagnosis of FH in whom no in one of the three known genes can be identified. This suggestion is based on the presence in these individuals of a greater than average number of common LDL-C-raising variants (i.e., a high “LDL-SNP score”) [Talmud et al 2013].

Test characteristics. See Clinical Utility Gene Card [Kassner et al 2014] for information on test characteristics including and specificity.

临 床特点

临床描述

家族性高胆固醇血症 (FH)

冠心病 (CAD)和心血管疾病 (CVD)。升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平导致早期动脉粥样硬化斑块在冠状动脉和近端主动脉中沉积，并且随时间增加心血管疾病（CVD）的 风险，包括冠心病（CAD）（表现为心绞痛和心肌梗死）和中风[Scientific Steering Committee 1991, Versmissen et al 2008, Elis et al 2011, Raal & Santos 2012]。 对于家族性高胆固醇血症患者，冠心病更为常见；中风相对罕见，有证据表明，中风的风险未必比正常人群高[Huxley et al 2003]。

所有家族性高胆固醇血症患者均应被认为是冠心病“高风险”（即增加20倍）人群。最近的数据表明，同时存在低密度脂蛋白胆固醇水平> 190 mg/dL (>4.9 mmol/L)和表1所列基因之一存在致病突变的患者的冠心 病风险会增加22倍，而那些没有致病突变的则比正常人群高了6倍[Khera et al 2016]。

前他汀时代的自然病程研究表明，未经治疗的男性到50岁时致死或非致死性冠状动脉事件发生的风险为50％；未经治疗的妇女到60岁时的风险为30% [Slack 1969, Stone et al 1974, Civeira 2004, Goldberg et al 2011, Reiner et al 2011]。参见图1。 值得注意的是，标准的Framingham或其他风险分类方案并不适用于家族性高胆固醇血症患者 [Goldberg et al 2011, Reiner et al 2011, Nordestgaard et al 2013]。

基于他汀类药物的降脂治疗方案（见治疗，症 状治疗）可显著提高生存率[Nordestgaard et al 2013, Vuorio et al 2013]并降低发病率 [Versmissen et al 2008, Elis et al 2011]。其他药物，如依 泽替米贝，胆汁酸结合树脂，或PCSK9抑制剂常常有助于将低密度脂蛋白胆固醇浓度降低到最佳水平[Gidding et al 2015]。

来自CASCADE-FH登记的数据显示，家族性高胆固醇血症的成人患者中，高达61％的具有至少一种可改变的心血管危险因素。47％的男性患者出 现了冠心病，中位发病年龄为47岁。这一比例在女性患者中为29%，中位发病年龄为55岁。42％的患者服用大剂量他汀类药物，33％的患者服用低剂量， 25％的患者未服用这类药物。他汀类药物使用不足最常见的原因包括不耐受或过敏（60％）、患者偏好（11％）、医生偏好（11％）、怀孕（3％）、费用 （1％）和参与临床试验（1％）。有25%的患者在接受治疗后，低密度脂蛋白胆固醇水平低于100mg / dL，还有41％相较于未治疗时，低密度脂蛋白胆固醇水平下降50%或更多[deGoma et al 2016]。

黄瘤是极高水平的低密度脂蛋白胆固醇在身体特定区域所形成的淡黄色胆固醇积聚斑块。对于未接受治疗的人来说，黄瘤可能随年龄增长而恶化。而对于接受 降脂治疗的患者，黄瘤可以缩写。常见部位有：

  • 黄瘤经常出现在眼睑周围 (睑黄瘤) [Dey et al 2013].
  • 腱黄瘤可以出现在肘部、手部、膝盖和足部，尤为常见的是跟腱[Tsouli et al 2005, Elis et al 2011]。据记载30%- 50%的家族性高胆固醇血症患者会出现腱黄瘤，但最近的研究显示，由于广泛使用他汀类药物，实际发病率可能更低[Perez de Isla et al 2016]。
  • 指间黄瘤 (手指指间) 出现在纯合型家族性高胆固醇 血症患者中。

角膜弓  (角膜边缘的白色、灰色或蓝色不透明环)。随着年龄增长，正常人中角膜弓也越来越常见，所以角膜弓仅适用于年轻患者的诊断，尤其是45岁以下。

纯合型家族性高胆固醇血症 (HoFH)

纯合型高胆固醇血症是 指由于表1中所列基因(APOB, LDLR和PCSK9) 之一发生双等位基因 (纯合和)致病突变所 导致的家族性高胆固醇血症。纯合型的发病率大约为1/60,000-1/250,000，比杂合型低得多[Nordestgaard et al 2013, Cuchel et al 2014]。

患有纯合型家族性高胆固醇血症的成人中，未经治疗时的低密度脂蛋白胆固醇水平普遍>500 mg/dL (>13 mmol/L)，但也有例外。对于儿童或是经过治疗的患者，该水平会降低。因此，低密度脂蛋白胆固醇水平并不足够用于确诊[Cuchel et al 2014]。

除了睑黄瘤和腱黄瘤，纯合型家族性高胆固醇血症患者也可能出现指间黄瘤（位于手指之间）。

纯合型家族性高胆固醇血症的自然病程与家族性高胆固醇血症的不一致。 大部分纯合型患者会在二十多岁时经历严重的冠心病。青少年时期的死亡或进行冠脉搭桥手术的比例很高[Raal & Santos 2012]。 严重的主动脉瓣狭窄也很常见 [Raal & Santos 2012, Raal et al 2016a, Raal et al 2016b]。

他汀类药物对于纯合型家族性高胆固醇血症的治疗相对无效，因为其药效很大程度依赖于肝脏功能性低密度脂蛋白受体水平的上调。 对于纯合型家族性高胆固醇血症患者来说，两种低密度脂蛋白受体拷贝的活性都消失或极大降低[Raal & Santos 2012]； 所以，治疗纯合型家族性高胆固醇血症通常需要在使用多种其他药物之外进行低密度脂蛋白血浆置换 (见治疗, 症 状治疗) [Raal et al 2010, Raal 2013, Cuchel et al 2014].

Phenotype Correlations by Gene

APOB.据报 道，由杂合型APOB致病突变导致的家族性 高胆固醇血症没有由LDLR或PCSK9基 因发生杂合型致病突变引起的严重[Hopkins et al 2011]。

基因型-表型关联性

LDLR.LDLR的 完全性功能缺失突变普遍会导致更高的低密度脂蛋白胆固醇水平，引起较为严重的疾病类型[Khera et al 2016]。 LDLR的 部分功能缺失突变会导致低密度脂蛋白胆固醇水平相对较低，导致的疾病症状也较为轻微。

外显率

APOB.带有杂合型APOB基 因致病突变的个体，其家 族性高胆固醇血症的外显是不完全的 [Fahed & Nemer 2011].

LDLR.最近的 研究显示，只有73%带有杂合型LDLR基因致病突变的患者的低密 度脂蛋白水平>130 mg/dL，提示其外显率比之前预计的要低[Khera et al 2016]。

PCSK9

发病率

传统上认为，普通人群中家族性高胆固醇血症的发病率是1/500。 但越来越多的数据显示，白人或欧洲人中的发病率更高，可达到1/200[Benn et al 2012, Nordestgaard et al 2013]。

家族性高胆固醇血症在某些人群中(表2)更为常见（由于建立者效应）。值得 注意的是, 家族性高胆固醇血症在大多数非洲和南亚/印度人群中的发病率数据比较有限。

Table 2.

Prevalence of FH in Select Populations

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Population Prevalence
General population 1:250
French Canadian 1 1:270
Old Order Amish 2 1:10
Christian Lebanese 1:85
Tunisia 1:165
South African Afrikaners 1:72 to 1:100
South African Ashkenazi Jews 1:67
 
1.

A common >15-kb (60% of alleles) and an ~5-kb (5% of alleles) LDLR results in a significant increase in LDL-C [Simard et al 2004].


2.

Amish individuals for APOB p.Arg3500Gln (the most common in the Amish community) have average LDL-C levels below the suggested minimum for a diagnosis of FH. However, coronary artery calcification and atherosclerosis still occurred in heterozygous Amish individuals with lower average LDL-C levels [Andersen et al 2016].

鉴 别诊断

以下疾病的临床表现与高胆固醇血症 (FH)类似：

  • 27-羟化酶缺乏症 (脑腱性黄瘤症), 以黄瘤为主要特征。特点是低密度脂蛋白胆固醇水平正常，并出现痴呆、共济失调和白内障。病因是CYP27A1基因的双等位基 因致病突变; 为常染色体隐性遗传。
  • III型高脂蛋白血症 (异常β脂蛋白血 症) (OMIM)， 临床特征包括黄瘤。 III型高脂蛋白血症由APOE基 因的 双等位基因致病突变导 致。为常染色体隐形遗传[Fung et al 2011]。
  • 谷固 醇血症 (植物固醇血症), 以低密度脂蛋白胆固醇水平正常或轻微升高为主要特征。 病因是ABCG5或者ABCG8基 因的双等位基因致病突变；为常染色体隐形遗 传。
  • 多基因高胆固醇血症。Talmud et al [2013]发现有家族 性高胆固醇血症症状的患者，如果没有在LDLR、PCSK9或APOB基因中鉴 定出致病突变, 那实际上其可能患有多基因高胆固醇血症。 在这种情况下，由于低密度脂蛋白胆固醇升高等位基因更常见，患者遗传风险得分通常会很高。
  • 脂蛋白a(Lpa)极度升高 (OMIM)。 脂蛋白a很高的患者通常有早发性冠心病和低密度脂蛋白胆固醇水平极度升高的病史和家族史[Langsted et al 2016]。高脂蛋 白a水平也会同时增加家族性高胆固醇血症患者的风险。该病以常染色体显性方式遗 传，由LPL基因kringle IV 2型重复数目变异导致。

以下疾病的实验室检查结果与家族性高胆固醇血症类似[Goldberg et al 2011]：

  • 高胆固醇血症，继发于肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退、药物（如类固醇）或肾脏疾病。遵循非孟德尔遗传。
  • 常染色体隐性遗传的高胆固醇血症(OMIM)， 由LDLRAP1双等位基因致病突变导 致。双等位基因致病突变的患者低密度脂蛋白胆固醇 水平>400 mg/dL (>10 mmol/L), 但是杂合型患者低密度脂蛋白胆固醇水平正常。
  • 家族性复合型高脂血症(FCHL) (OMIM), 与低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平升高相关。家族性复合型高脂血症遗传上为杂合型。只有10%-20%的患者在儿童时期就表现为脂质水平提高（通常以高 甘油三酯血症的形式）。该病以常染色体显性形式遗 传，由LPL基因致病突变导致[Brahm & Hegele 2016]。 少部分家系中，额外的基因位点定位在APOB和USF1基因上[Naukkarinen et al 2006, Hegele et al 2009]。

治 疗

初诊后评估

为了判断疾病的程度和确定高胆固醇血症 (FH) 的诊断，推荐对成人和儿童进行以下几项评估：

  • 可能的话测量治疗前脂质指标和脂蛋白a水平
  • 排除可以影响脂质指标的并发症(例如肾脏疾病、急性心肌梗死和感染等)
  • 进行包括总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯在内的血脂检测
  • 咨询脂质专家或以治疗家族性高胆固醇血症见长的临床医生
  • 一些指南推荐： 对儿童进行无创性成像（比如测量颈动脉内中膜厚度）来协助制定治疗方案[Martin et al 2013]
  • 咨询临床遗传医师或遗传顾问

症状治疗

家族性高胆固醇血症的成人患者

所有家族性高胆固醇血症患者均应被认为是冠心病(CAD)“高风险”人群，应当积极治疗降低胆固醇水平。需要注意，标准的 Framingham或其他风险分类方案都不适用[Goldberg et al 2011, Hopkins et al 2011, Stone et al 2014]。在美国用于治 疗家族性高胆固醇血症的最新指南（总结在这里）来自美国心脏病协会[Gidding et al 2015] (全 文) ，很大程度上反映了之前出自美国国家脂质协会(NLA)的指南中的内容。

对于成人患者，在确诊后应尽早开展治疗。所有成人患者需要饮食/生活方式管理，并且几乎无一例外都需要降胆固醇药物治疗。

  • 家族性高胆固醇血症患者的危险因素（例如吸烟、糖尿病、高血压等）与健康人群一致； 需要进行积极管理以降低冠心病风险，特别注意戒烟。
  • 需重点进行规律运动、健康饮食(减少饱和脂肪摄入；增加可溶性纤维摄入，大约为10-20 g/day)和体重控制
  • 血压控制目标应为140/90mm Hg (对于糖尿病患者需要控制到130/80 mm Hg).
  • 冠心病或中风高风险患者需要考虑使用低剂量阿司匹林 (75-81 mg/day)。
  • 在最大强度药物治疗下低密度脂蛋白胆固醇水平仍不降低，考虑转介给以治疗家族性高胆固醇血症见长的脂质专家(注意：虽然没有说明，但这 条推荐适用于最大强度药物治疗6个月后，低密度脂蛋白胆固醇水平降低＜50%的情况。）
  • 对于所有家族性高胆固醇血症患者，均推荐对其一级和二级家属进行检测(见亲 属风险评估).
  • 对于20岁以上的家族性高胆固醇血症患者，需要进行他汀类药物治疗，使得低密度脂蛋白胆固醇水平降低≥50%或者至<100 mg/dL (<2.6 mmol/L) [Hopkins et al 2011, Nordestgaard et al 2013]。 许多指南建议，即使没有已知的冠心病，也应该将低密度脂蛋白胆固醇水平控制在<100 mg/dL，因为家族性高胆固醇血症患者终生都有高低密度脂蛋白胆固醇的压力[Gidding et al 2015]。

对于有以下冠心病危险因素的家族性高胆固醇血症患者，需要强化药物治疗(见 *注)来达到更积极的治疗目标(低密度脂蛋白胆固醇水平 <100 mg/dL [<2.6 mmol/L]，并且非高密度脂蛋白胆固醇水平<130 mg/dL [<3.4 mmol/L])。危险因素：

  • 临床表现明显的冠心病或其他粥样硬化性心血管疾病； 低密度脂蛋白胆固醇水平的目标是<70 mg/dL (<1.8 mmol/L)
  • 糖尿病或代谢综合征
  • 早发性冠心病家族史 (男性发病年龄<45岁；女性发病年龄<55岁)
  • 目前抽烟
  • 高脂蛋白a(使用同型非敏感性测定≥50 mg/dL [≥1.3 mmol/L])

低密度脂蛋白胆固醇浓度没 有控制到可接受水平的家族性高胆固醇血症患者的二线用药通常是依泽替米贝。依泽替米贝之后强化治疗或对于那些不耐受他汀类药物的患者的治疗方案包括：胆汁 酸螯合剂和PCSK9抑制剂。虽然烟酸被用于辅助治疗，但是考虑到最近的实验数据，在其他方案均无效之前，通常不会考虑使用烟酸。[Guyton et al 2013, FDA 2016] (见 表3)。

对于无以上所列冠心病危险因素的家族性高胆固醇血症患者，如果最大强度治疗6个月后，低密度脂蛋白胆固醇水 平仍未降低达到50%，应当坚决考虑进行强化药物治疗(见 *注)。对于成人患者，一些指南提倡，如果低密度脂蛋白胆固醇水平<100 mg/dL (<2.6 mmol/L)的目标没有达到，应进行强化治疗[Nordestgaard et al 2013]。

* 注：(1) 降脂疗法应首先以他汀类药物为基础，并且每几个月滴定剂量以确保使用了有效他汀药物的最大耐受剂量，如果低密度脂蛋白胆固醇的目标水平没有达到，应随后加 入其它药物。(2) 多药联合使用疗法除了潜在的疗效，也会导致治疗费用不断增长、有潜在的副作用以及依从性降低等问题，需要进行权衡。

Some guidelines call for the addition of n-3 polyunsaturated fatty acids or fibrates if triglycerides remain elevated after the LDL-C is controlled.


1.

Often ineffective in HoFH


2.
3.
4.

Approved only for adults with HoFH


5.
6.

家族性高胆固醇血症的儿童患者

管理儿童和21岁以下患者的指南由美国国家心脏、肺和血液研究所发布。(全 文). 当出现以下情况下时，儿童应考虑进行以他汀类药物为基础的治疗：

  • 低密度脂蛋白胆固醇水平≥190 mg/dL (≥4.9 mmol/L).
  • 低密度脂蛋白胆固醇水平 ≥160 mg/dL (≥4.1 mmol/L) ，并且至少有两个其他危险因素存在。

美国国家脂质中心的指南 (全 文)：

  • 推荐咨询或转介给脂质专家。
  • 推荐在年纪还小时进行饮食和运动管理。
  • 他汀类药物是儿童患者的首选起始治疗药物。8岁以后可以考虑开始他汀疗法。在特 殊情况下，例如患有纯合型家族性高胆固醇 血症的儿童, 可以在8岁之前进行药物治疗。
  • 儿 童患者降脂疗法的目标是使低密度脂蛋白胆固醇水平降低 ≥50% 或降至<130 mg/dL (<3.4 mmol/L). 注：儿童有其他冠心病危险因素（例如冠心病家族史、高血压、不健康饮食或运动、肥胖等）应考虑更积极地降低低密度脂蛋白胆固醇水平。

纯合型家族性高胆固醇血症 (HoFH)的儿童和成人患者

国家脂质协会治疗纯合型家族性高胆固醇 血症的指南 (全 文)：

  • 推荐转介给脂质专家。
  • 推荐尽早开始治疗和监控。
  • 通常需要多药联合治疗。目前也使用一些不同种类的药物来治疗纯合型家族性高胆固醇血症。(见表3).
  • 因为许多降胆固醇药物作用于低密度脂蛋白受体，该药对于LDLR双等位基因功能缺失性 致病突变导致的家族性高胆固醇血症患者的作用很有限[Cuchel et al 2014]。他汀类药物 对于纯合型家族性高胆固醇血症的治疗相对无效，因为其药效很大程度依赖于肝脏功能性低密度脂蛋白受体水平的上调。 对于纯合型家族性高胆固醇血症患者来说，两种低密度脂蛋白受体拷贝的活性都消失或极大降低[Raal & Santos 2012]。
  • 高剂量他汀类药物、依泽替米贝和胆汁酸结合树脂可能对纯合型家族性高胆固醇血症患者有效，尤其是那些仍有一些残余低密度脂蛋白受体活性 的患者。
  • 对于纯合型家族性高胆固醇血症患者，PCSK9抑制剂evolocumab相较于安慰剂可以平均降低40%的低密度脂蛋白胆固醇浓度； 但是，该药对有两个功能缺失突变的患者没 有效果[Raal et al 2015]。PCSK9抑制 剂还没有被正式批准用于儿童患者的治疗。
  • 纯合型家族性高胆固醇血症特异的药物(洛美他派和米泊美生) 对低密度脂蛋白受体功能完全缺失的患者也有效，虽然国家食品药品监督管理局还没有正式批准用于儿童患者，但仍应考虑使用。
  • 虽 然有以上这些选择，许多纯合型家族性高胆固醇血症患者（尤其是低密度脂蛋白受体功能完全缺失的患者）需要进行低密度脂蛋白血浆置换。通常需要在很小年纪就 开始低密度脂蛋白血浆置换(≤2x/week)。血浆置换可以立即降低80%低密度脂蛋白胆固醇水平，长期来看可降低30%（每周一次或每两周一次）。在 美国，仅 有部分医学中心（40-50家）可以进行血浆置换，许多国家没有血浆置换中心。
  • 在一些医疗中心，罕见情况下也会进行肝移植[Martinez et al 2016]。

主要症状预防

包括以下预防措施：

  • 他汀为基础的疗法，必要时辅以其他药物
  • 减少饱和脂肪摄入
  • 增加可溶性纤维摄入，约为10-20 g/day
  • 增加锻炼
  • 戒烟

监测

儿 童。已 经有多个国家和国际组织出版了针对儿童管理的指南 [Daniels et al 2008, DeMott et al 2008, Descamps et al 2011, Martin et al 2013] (详见 Published Guidelines/Consensus Statements 全文).

拥有FH或早发CAD家族史，或在本人或家人中存在携带FH 致病突变的杂合子，或有血清胆固醇浓度升高的儿童应该从两岁起进行血脂水平检查[Goldberg et al 2011]。首先检查非空腹血脂水平，如果处于临界值，应进行LDL-C的测量。一些指 南规定需要连 续两次LDL -C的水平升高以确诊FH [Martin et al 2013]。

LDL -C水平> 130 mg / dL（> 3.4 mmol / L）应考虑FH可疑，LDL> 160 mg / dL（> 4.1 mmol / L）对FH诊断相对特异。

在治疗期间，任何年龄的个体都需要：

  • FH患者需要按照指南推荐控制血脂水平;
  • HoFH患者需要按照推荐通过影像学方法进行检测（包括超声心动、CTA、和造影） [Raal & Santos 2012].

需要避免的物质或情况

患者需回避以下情况：

  • 吸烟
  • 大量摄入饱和或不饱和反式脂肪
  • 过量摄入胆固醇
  • 久坐的生活方式
  • 肥胖
  • 高血压
  • 糖尿病

评估存在风险的亲属

美国CDC认为对FH患者的家庭进行级联胆固醇测试并进行/不进行患者亲属的DNA分析 具有显著益处（Tier 1），以上测试可以发现未知的FH患者并为他们提供拯救生命的治疗。对与患者亲属的早期诊断及治疗可以降低FH致病率或致死率。[Goldberg et al 2011, Ned & Sijbrands 2011, Reiner et al 2011].

风 险家庭成员的遗传状况可由以下方法中的一个验证：

Table 4.

FH 患者各级亲属中FH杂合亲属的总胆固醇和LDL胆固醇水平

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Degree of Relatedness to an Affected Individual First Degree 1 Second Degree 2 Third Degree 3
Cholesterol Levels Total Cholesterol (LDL Cholesterol) in mg/dL
Age <20 220 (155) 230 (165) 240 (170)
20-29 240 (170) 250 (180) 260 (185)
30-39 270 (190) 280 (200) 290 (210)
40+ 290 (205) 300 (215) 310 (225)
1.

A parent, sib, or child. First-degree relatives share about half of their genes.


2.

An uncle, aunt, nephew, niece, grandparent, grandchild, or half-sib. Second-degree relatives share about one quarter of their genes.


3.

A first cousin, great-grandparent, or great-grandchild. Third-degree relatives share about one eighth of their genes.

注意，所有针对FH的国家和国际指南要求对于有FH风险的亲戚进行“级联测试”（例如，对首患病例[  ]的一级和二级亲属进行系统检查）。证据支持在级联检测算法中使用基因检测可以提高FH检出率[DeMott et al 2008, Wierzbicki et al 2008, Wald et al 2016].

关 于对存在风险家属进行的问题请参见遗 传咨询。

妊 娠管理

他 汀类药物在怀孕期间禁用; 应 该向正在考虑怀孕的FH妇女告知这一风险并且须在受孕前停用他汀类药物.

孕妇应采用的其他推荐的生活方式干预，包括低饱和和不饱和反式脂肪的摄入量，不吸烟，高可溶性膳食纤维的摄入量（见需要避免的物质和情况）。

孕 期的药物治疗

  • 由 于担心致畸性，他汀类药物在妊娠期禁止使用。人 类孕期使用他汀类药物与不良胎儿结局没有明确关联;  然 而，由于胆固醇在胚胎发育中发挥的作用，理 论推测此类药物对 发育中的胎儿的存影响，因此建议在怀孕和哺乳期间考虑替代药物。哺 乳期母亲也不应服用他汀类药物。
  •  
  • 通 常认为胆汁酸结合树脂（考来维仑，考来烯胺）是安全的（B类药物）。依 照动物实验结果，在怀孕期间使用考来烯胺与胎儿异常的风险增加没有关联。然 而，在理论上，考来烯胺的使用理论上可导致母亲脂溶性维生素（包括维生素K）的丢失。
  • 有 时也可以进行LDL血浆置换术。
  • 其他药物方面：
    • PCSK9抑制剂。人类孕期用药尚未彻底研究。
    • 依 泽替米贝（Ezetimibe）。人 类孕期用药尚未彻底研究。
    • 烟 酸。关 于使用药理学剂量的必需维生素烟酸，尚无在孕期用药的相关研究。孕 期推荐的烟酸摄入上限为30-35 mg /天;  更 高的剂量与毒性有关。

研 究中的治疗方法Therapies Under Investigation

PCSK9 抑制剂对于CAD结局影响的试验正在进行。CAD outcome trials of PCSK9 inhibitors are currently underway.

搜 索ClinicalTrials.gov获 取更 多疾病和情况的临 床研究信息。

遗 传咨询

遗 传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质、遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗 传风险评估以及利用家族史和遗传测试阐明家庭成员的遗传状况。本节并不旨在强调可能面临的 所有个人，文化和伦理问题或 替代专业的遗传学咨询。——编者按

遗 传模式

杂合的高胆固醇血症（FH，HeFH）和纯合的家族性高胆固醇血症（HoFH）以方式遗传。

家 庭成员的风险——杂合子家族性高胆固醇血症（FH）

先证 者的父母

  • 几乎所有的诊断FH的患者均有有一个受影响的家长。
  • 先 证者的 疾病可能来源于原发 的FH致 病突变。由 于单发的病例（例如在家庭中单个发生）尚无充分评估以确定是否发生了原发致病突变，FH原发致病突变的比例是未知的，但似乎该比例非常低。
  • 如 果先 证者的致 病突变不 能在父母任何一方的白细胞DNA检测到，两种可能的解释是父母体内发生了生 殖细胞嵌合或 存在原 发致 病突变。虽然目前没有生殖细胞嵌合的报道，但仍然是一种可能性。
  • 目前推荐对存在明显原发致病突变的先证者父母进行相应评估，如果先证者的致病突变已经得到确定，评估应包括；如果致病突变尚未在先证者中确定，则进行胆固醇检测。针对家长的评估可能发现受影 响但 表型较轻的的个体。 因此，在进行适当的评价之前，不应认定存在明显阴性的家族史。
  • 注意：虽然确诊为FH大多数个体有一个受影响的父母，由于没能发现家庭成员的受累、症状出现前就早发死亡或父母疾病晚发，家族史可能为阴性。

的 兄弟姐妹

  • 兄弟姐妹的风险取决于先证者父母的遗传状况。
  • 如果的一位的父母是受影响或具有致病突变，兄弟姐妹的患病风险是50％。
  • 如果父母双方都受到影响或具有致病突变，兄弟姐妹患FH风险是50％，换HoFH风险为25％。
  • 如果父母在临床没有受到影响，兄弟姐妹患病风险通常非常低
  • 父母未受影响的情况下，兄弟姐妹患高胆固醇血症的风险依然升高，因为其父母可能存在外显不全。但是该情况发生可能性不大。
  • 如果不能在家长的白细胞的DNA中发现致病突变，先证者兄弟姐妹患病的风险较低，但由于理论上存在生殖细胞嵌合的可能性，其患病风险依然高于普通人群。

的 后代

  • FH患者的每个孩子都有50％的概率继承致病突变。
  • 如果孩子的父母双方都受到FH影响，孩子具有50％的概率患FH，并有25%的概率患HoFH。

其 他家庭成员。其 他家庭成员的风险取决于先 证者父 母的情况。如果父母受到影响或具有致病突变，其家庭成员可能存在风险。

关 于存在明显原发致病突变的 家系。 当先 证者自身携带常常 染色体显性突变而父母双方均无法发现该致病突变时，致 病性突变可能为原 发突 变。然而，可能非医学的解释包括非亲生父亲或母亲（例如，使用辅助生殖技术）或未披露的领养。

家 庭成员的风险——纯和子家族性高胆固醇血症（HoFH）

的父母

的 兄弟姐妹。其 兄弟姐妹患有FH的风险为50％， 患 有HoFH的风险为25％。

的 子女。HoFH患者的子女为致病突变的专性杂合子，因此均患FH。

其 他家庭成员。先 证者父 母的兄弟姐妹有50％的风险携带致 病突变， 因此患FH。

相关遗传咨询问题

参见“管理”一节，评估存在风险的亲属中关于评估存在风险的亲属的信息，以便早期诊治。

特定风险问题。继承了父母双方致病突变的个体将患一类严重的高胆固醇血症（HoFH）。

预测性基因检测。在成年的无症状FH风险家庭成员中进行预测性基因检测需要事先确定该家系的致病突变。

家 庭计划Family planning

  • 确 定遗传风险和讨论产前检查可用性的 最佳时间是 怀孕前。
  • 可 以向受影 响或存在风险的年 轻人提供遗 传咨询（包 括后代存在的潜在风险和生殖选择）。

DNA银行是将DNA（通常提取自白细胞）储存以备未来使用。考虑到未来测试方法改进和我们对基因、等位基因突变和疾病的了解加深，应建议受 影响的 个体考 虑DNA银行。

产前检查和着床前遗传诊断

一 旦在家庭成员中发现FH的致 病突变（或 者在家庭成员中发现了HoFH的两个致病突变），就有可能针对存在风险的孕妇进行产前检测或进行植 入前遗传学诊断。

在 医学专业人员和患者家庭中，关于产前检查的使用可能存在争议，特别是如果检查是为了终止妊娠而不是早期诊断。虽 然大多数中心支持产前检查的决定由父母作出，但也可以就此进行讨论。

资 源

GeneReviews 员工已选择以下针对疾病疾病和/或提供一般支持的组织和/或注册队列，旨在为患有此疾病的个人及家庭提供帮助。GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。有关选择信息的标准，请点击这里。

分 子遗传学

分 子遗传学和OMIM表格中的信息可能与GeneReview中的其他地方不同：表格可能包含更新的信息。——编者按 。

表A.

家 族性高胆固醇血症：基因和数据库

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Gene Chromosome Locus Protein Locus Specific HGMD
APOB 2p24​.1 Apolipoprotein B-100 APOB database APOB
LDLR 19p13​.2 Low-density lipoprotein receptor LDLR @ LOVD LDLR
PCSK9 1p32​.3 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 The PCSK9 gene mutation database
PCSK9 @ LOVD		 PCSK9
 

Data are compiled from the following standard references: gene from HGNC; chromosome locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM; protein from UniProt. For a description of databases (Locus Specific, HGMD) to which links are provided, click here.

表B

家 族性高胆固醇血症相关的OMIM 入口 (全部 在 OMIM显示)

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107730 APOLIPOPROTEIN B; APOB
143890 HYPERCHOLESTEROLEMIA, FAMILIAL
144010 HYPERCHOLESTEROLEMIA, AUTOSOMAL DOMINANT, TYPE B
603776 HYPERCHOLESTEROLEMIA, AUTOSOMAL DOMINANT, 3; HCHOLA3
606945 LOW DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTOR; LDLR
607786 PROPROTEIN CONVERTASE, SUBTILISIN/KEXIN-TYPE, 9; PCSK9

APOB

基因结构。 APOB长度为42216个碱基对，包含28个内含子和29个外显子。它有一个13,692 个碱基的开 放阅读框。

该基 因中 内含子的分布较为特殊，29个内含子中有24位于5'末端。超过半数的蛋白质是由7572bp的26号外 显子 编码的，这也是在人类基因组中报道过哦的最大的外显子中。它 的两个主要异 构体之 一—— apoB-100，只在肝脏中合成，yu FH的并发症相关 [Whitfield et al 2004] 。关 于基因和蛋白质的详细信息，请参阅表A，gene 部分。

致病变种。目 前已经报道了五种以上和FH相关的致病突变，其中有两个反复发现存在显著意义：

  • p.Arg3527Gln，主要发现于欧洲人群
  • p.Arg3527Trp，主要存在于亚洲人群[Calandra et al 2011]

在 这种致病变种这一突 变导致的疾病占FH的约1-5%。

表5

APOB 选择性致病突变

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DNA Nucleotide Change
(Alias 1)		 Predicted Protein Change
(Alias 1)		 Reference Sequences
c.10580G>A 2
(9775G>A)		 p.Arg3527Gln
(Arg3500Gln)		 NM_000384​.2
NP_000375​.2
c.10579C>T
(9774C>T)		 p.Arg3527Trp
(Arg3500Trp)
c.10672C>T p.Arg3558Cys
 

关 于突变类型：表中列出的突变由作者提供。GeneReviews的 工作人员都没有独立核实突变类型。

 

关 于命名：GeneReviews遵 循Human Genome Variation Society（www .hgvs.org ） 的标准命名方法。关于命名的说明请参见快 速参考。

 

氨 基酸按照蛋白质前体开始编号，包括信号序列和ATG起始密码子的第一个碱基核苷酸。


1.

如 果突变命名不符合当前命名约定，编 号以切割信号肽和相应核苷酸之前的成熟肽为准。


2.

正 常。 其 基因产物为乳糜微粒和低密度脂蛋白的主要载脂蛋白。APOB 基 因的 长度为14.5 kb并编码成熟蛋白的4560个氨基酸[UCSC Genome Browser, APOB; accessed July 10, 2013] 。

APOB 有四个功能域 [Innerarity et al 1990]:

  • 合 成，组装和分泌肝脏富甘油三酯的脂蛋白
  • 结 合脂质，参与构成极低密度脂蛋白（VLDL）和LDL
  • 与 肝素和动脉壁中各种蛋白多糖结合
  • 与LDL 受体的相互作用，对血浆清除LDL有重要作用

异 常。  APOB通 常参 与LDL-C和细胞表面受体的结合。APOB致 病突变改变蛋白质参结合LDL-C和LDLR的 能力，导致血液中DL-C颗粒清除减少。

LDLR

基因结构。 LDLR长 度为45 kb，包括18个外显子和17个内含子。关于基 因和 蛋白质的具体信息，请参阅表A，gene 部分。

致 病变种。已 经报道的致病致病突变存在于LDLR的启 动子、内含子和外显子。大 多数致病突位于体结合（40％）或表皮生长因子前体样（47％）结 构域，外 显子 4报道出现致病突变的频率最高（20％）[Leigh et al 2008, Usifo et al 2012] 。伦 敦大学学院（UCL）的数据库报道了超 过1500个 LDLR致 病突变，突出了该疾病的分子异质性。已报道突变的完整列表可参见British Heart Foundation database。目 前也发现了一些突变与特定族裔群体的关联。突变信息也可参见ClinVar数据库。

表6

LDLR 选择性致病突变

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DNA Nucleotide Change Predicted Protein Change Reference Sequences
>15-kb del 1
(5’ of through 1)		 -- NM_000527​.4
NP_000518​.1
5-kb del 1
( of exons 2 and 3)		 --

 

 

 

关 于命名，请参见快 速参考的 解释。GeneReviews遵 循Human Genome Variation Society（www .hgvs.org ） 的标准命名方法。 1.

突 变命名不符合当前命名约定

正 常。 LDLR编 码839个氨基酸的成熟蛋白[NP_000518.1] 。LDLR具有4个能独立工作的功能结构域[NCBI Conserved LDLR Domains; accessed July 10, 2013] :

  • LDL 受体结 构域 A类（LDLa）
  • 表皮生长因子样（EGF）
  • 钙 结合EGF样结 构域（EGF -CA）
  • LDL 受体重复类B（LDLb）

LDLR 由涉及LDL胆固醇（LDL-C）的内吞作用的细胞表面蛋白组成。在LDL -C与细胞膜结合后，被转入细胞和溶酶体，其中蛋白质部分被降解，而胆固醇分子通过负反馈抑制胆固醇合成。

异 常的基因产物。 LDLR的 致病突变通常减少在细胞内产生的LDLR的数量，或扰乱受体对LDL-C的结合的能力。无论哪种方式，LDLR的 杂 和致 病突变会导 致高水平的血浆LDL-C [UCSC Genome Browser, LDLR; accessed July 10, 2013]。

PCSK9

基因结构。 PCSK9的 转录产物有25378 bp和12个外显子。关于和蛋白质的详细信息，请参阅表A，gene部分。

致 病突变。伦 敦大学学院数据库录入了大 约100变种PCSK9突 变[Abifadel et al 2003] 。尽 管假设能够致病，几乎没有持续和显著与FH关联的突变 [Naoumova et al 2005] 。获 取完整的变异数据库可访问University College London (British Heart Foundation) 数据库和ClinVar。

表7

PCSK9 选择性致病突变

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DNA Nucleotide Change Predicted Protein Change Reference Sequences
c.381T>A p.Ser127Arg NM_174936​.3
NP_777596​.2
c.644G>A p.Arg215His
c.646T>C p.Phe216Leu
c.1120G>T p.Asp374Tyr
c.1486C>T p.Arg496Trp
 

 

 

 

关 于突变类型：表中列出的突变由作者提供。GeneReviews的 工作人员都没有独立核实突变类型。  

 

关 于命名：GeneReviews遵 循Human Genome Variation Society（www .hgvs.org ） 的标准命名方法。关于命名的说明请参见快 速参考。

 

正 常。  PCSK9由692个氨基酸编码和包含三个主要结构域：

异常的基因产物。PCSK9蛋 白产物结合LDLR，并促进其在细胞内酸性细胞室的降解。

该基因的突变与 高胆固醇血症和低胆固醇血症都有关联。

  • 功 能获得性（gain-of-function）的致病突变引起LDLR的过度降解，减 少血液中LDL-C的清除，引 起高胆固醇血症。
  • 功 能丧失性（Loss-of-function）的致病突变通过增加肝细胞表面上的LDLR数量而引起低胆固醇血症（低血液胆固醇水平），导致LDL-C在 血液中的清楚加快，并降低冠状动脉疾病的发生率[Cohen et al 2006, Pandit et al 2008] 。

参 考文献

已发表的指南/共识

  1. American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American Association for Thoracic Surgery; American Society of Echocardiography; American Society of Nuclear Cardiology; Heart Failure Society of America; Heart Rhythm Society; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Thoracic Surgeons, Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, Dearani JA, Fifer MA, Link MS, Naidu SS, Nishimura RA, Ommen SR, Rakowski H, Seidman CE, Towbin JA, Udelson JE, Yancy CW. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Available online. 2011. Accessed 12-2-16. [PubMed: 22068435]
  2. Daniels SR, Greer FR; Committee on Nutrition. 2008. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Available online. 2008. Accessed 11-21-16.
  3. DeMott K, Nherera L, Shaw EJ, Minhas R, Humphries SE, Kathoria M, Ritchie G, Nunes V, Davies D, Lee P, McDowell I, Neil A, Qureshi N, Rowlands P, Seed M, Stracey H, Thorogood M, Watson M. Clinical guidelines and evidence review for familial hypercholesterolæmia: the identification and management of adults and children with familial hypercholesterolæmia. London: National Collaborating Centre for Primary Care and Royal College of General Practitioners. Available online. 2008. Accessed 11-21-16.
  4. Descamps OS, Tenoutasse S, Stephenne X, Gies I, Beauloye V, Lebrethon MC, De Beaufort C, De Waele K, Scheen A, Rietzschel E, Mangano A, Panier JP, Ducobu J, Langlois M, Balligand JL, Legat P, Blaton V, Muls E, Van Gaal L, Sokal E, Rooman R, Carpentier Y, De Backer G, Heller FR. Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, pædiatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization. Available online. 2011. Accessed 11-21-16. [PubMed: 21762914]
  5. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ, Robinson JG, Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD, Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM, Cromwell WC, Ross JL, Ziajka PE; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Available online. 2011. Accessed 11-21-16. [PubMed: 21600525]
  6. Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Available online. 2011. Accessed 11-21-16. [PubMed: 21600530]
  7. Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. 2011. Management of familial hypercholesterolemias in adult patients: recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Available online. 2011. Accessed 11-21-16. [PubMed: 21600528]
  8. Martin AC, Coakley J, Forbes DA, Sullivan DR, Watts GF. Familial hypercholesterolæmia in children and adolescents: a new pædiatric model of care. Available online. 2013. Accessed 11-21-16. [PubMed: 23252991]

Literature Cited

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