【初稿】 家族性脂蛋白脂酶缺乏症

Familial Lipoprotein Lipase Deficiency

Familial LPL Deficiency
英文原文链接

, MB ChB, MD, PhD, FRCPA, , PhD, and , MD, FRCPC, FACP.

Author Information

翻译者：殷昆仑，扶媛媛

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-04-28 10:56:43.

摘要

临床特征

.家族性脂蛋白脂肪酶（Familial lipoprotein lipase, LPL）缺乏通常存在于儿童期，其特征是非常严重的高甘油三酯血症伴有腹痛、复发性急性胰腺炎、喷发性皮肤黄瘤和肝脾肿大。来自血浆的乳糜微粒的清除受损，导致血浆中的甘油三酯积聚，血浆呈乳状（乳酸或脂质体）外观。 通常限制总饮食脂肪为≤20g /天来解决症状。 

诊断/检测

通过分子遗传学检测在先证者中筛查基因LPL中的双等位性致病变异，建立了LPL缺陷的诊断。

管理.

治疗表现: 治疗是基于医疗营养治疗，以维持血小板甘油三酯浓度低于1000 mg / dL。 维持甘油三酯水平低于2000 mg / dL可以预防复发性疼痛。 通常膳食脂肪不超过20 g /天或总能量摄入量的15％，足以降低血浆甘油三酯浓度，并能使有家族性LPL缺乏症的个体不患病。 急性胰腺炎发作用标准护理治疗


并发症的二级预防：预防急性胰腺炎可降低患糖尿病的风险。.

监测: 监测血浆甘油三酯的水平.

避免使用的药物/环境: 已知增加内源性甘油三酯浓度的药物，例如酒精、口服雌激素、利尿剂、异维甲酸、糖皮质激素、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和β-肾上腺素阻滞剂应避免使用；鱼油补充剂是禁忌的，因为它们会造成乳糜微粒的含量升高。

孕期管理： LPL缺乏的女性在怀孕期间，尤其是4-9月应严格限制饮食脂肪摄入量<2 g/天，并密切监测血浆甘油三酯浓度。

其他：用于治疗其他脂质代谢紊乱的降脂药在家族性LPL缺乏的个体中无效。

遗传咨询.

家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症的遗传方式是。 个体的同胞中有25％的患病风险，有50％的可能性是无症状携带者，25％的可能性不受影响也不是携带者。 如果家族的出现致病性变异，那么风险亲属的携带者检测和孕前的产前诊断患病风险升高是可能的。

诊断

推测性结论

若有以下临床和支持性实验室检查结果的个体，应怀疑是家族性脂蛋白脂肪酶（LPL）缺乏症患者（特别是年龄<40岁）。

临床发现

  • 复发性急性胰腺炎

  • Eruptive cutaneous xanthomata爆发性皮肤黄色素瘤

  • 肝脾肿大

支持性的实验室发现

  • 血浆的乳糜微粒的清除受损导致血清外观呈乳状（乳酸或脂质体）

  • 无论是否空腹，在未治疗的强狂下血浆甘油三酯浓度大于2000 mg / dL

建立诊断

通过在中筛查基到因LPL的的致病性变异，就可以建立LPL缺陷的诊断（见表1）。

已发表了诊断算法共识[] (见图 3).

分子遗传学检测方法包括单检测或使用：

  • 单检测。 首先进行LPL的序列分析，然后如果仅发现一种或没有，则进行基因靶向。

  • 也可以考虑包括LPL和乳糜微粒综合征的其他感兴趣的基因（见 鉴别诊断）的。 注意：（1）组合中包含的基因和用于检测的每种基因的诊断因实验室和时间而异。 （2）一些多基因组可能包括与GeneReview中讨论的病症无关的基因； 因此，临床医生需要确定哪个多基因组合的的成本最合理，并能最大限度的检查到遗传原因。（3）组合中使用的方法可以包括，和/或其他基于非测序的检测。

  • 有关多组合的更多信息，请点击这里。

表1.

用于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症的分子遗传学检测

基因 1检测方法用该方法检测到具有致病性变异2的先征者的比例
LPL序列分析 3~97% 4
靶向基因的 5~3% 6
1.

 染色体位点和蛋白质的基因和数据库参见表A。

2.

关于该的等位基因变异检测的信息，参阅分子遗传学


3.

序列分析检测变异位点分为5类：良性、可能良性、、可能致病和致病。 致病性变异可能包括小的基因缺失/插入、、和变异；通常，不能检测到或全缺失/重复。 解释结果时要考虑的问题，请点击这里。

4.

, 

5.

基因靶向检测基因缺失或重复。 可以使用的方法包括：、长片段PCR、多重连接依赖性探针扩增（MLPA）、设计用于检测单个外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

6.

脂蛋白脂肪酶活性测定。 在含有正常血浆或载脂蛋白C-II（apoC-II; LPL的辅因子）并且不包括肝脂肪酶(HL)的测定系统中，受影响的个体LPL的酶活性是低活性或无活性的。 该检测不是常规项目，并且通常仅在专科中心进行。

  • 在肝素血浆中没有LPL酶活性可以诊断为LPL缺乏症。

  • 可以在脂肪组织的活检标本中直接测定LPL酶活性。

临床特征

临床描述

家族性脂蛋白脂肪酶（LPL）缺乏症通常在儿童期出现，伴有偶发腹痛、复发性急性胰腺炎、爆发性皮肤黄色素瘤和肝脾肿大。 男性和女性都能受到影响。

大多数患者在十岁以前出现症状，也有25％的的 儿童在一岁前出现症状；然而，有一些人在怀孕期间首次出现症状。 症状的严重程度与乳糜微粒血症的程度相关。乳糜微粒是富含甘油三酯的脂蛋白颗粒，在摄入膳食脂肪后不久就出现在循环中；通常情况下，它们在过夜之后被快速 清除。 LPL缺乏症中乳糜微粒血症的程度因膳食脂肪摄入而异。

腹痛可以从轻度到不能行动，通常是中上腹部可辐射到背部。 它可能是分散的，并且与急性腹部疼痛同类似，常常导致不必要的腹部探查手术。 疼痛可能是由于乳糜微粒血症导致的胰腺炎。

报道，LPL缺乏症的患者通过食用总脂肪含量低的饮食，可以过正常的生活。 胰腺炎引起的并发症，包括糖尿病、肝硬化和胰腺钙化通常在具有家族性LPL缺乏的个体中是常见的，并且在中年之前很少发生。在LPL缺乏症中，与胰腺炎相关的全胰腺坏死和死亡可能很少发生。

大约50％LPL缺乏的个体具有喷发性黄色瘤，小的黄色丘疹位于躯干、臀部、膝盖和手臂的伸肌表面。 黄色瘤是由巨噬细胞引起的乳糜微粒的血管外吞噬而导致皮肤脂质沉积造成的。 当血浆甘油三酯浓度超过2000 mg / dL时它们会迅速出现，有时当甘油三酯浓度正常时也会消失。

黄瘤可能会泛化。 作为单个病变，它们的直径可以是几毫米，很少的有可能合并成斑块。 它们通常发生合并斑块，除非它们发生在易受重复磨损的部位。

当血浆甘油三酯浓度显着升高时常发生肝肿大和脾肿大。 由巨噬细胞摄取的甘油三酸酯变成泡沫细胞引起器官巨大。

当甘油三酯浓度超过4000mg / dL时，视网膜动脉和静脉并且经常是眼底本身会由大的乳糜微粒的光散射引起的浅粉红色（“脂血症性视网膜”）， 这种着色是可逆的并且不受影响视力。

据报道，可逆的神经精神病学研究包括轻度痴呆、抑郁症、记忆丧失都和乳糜血症有关 [, ]。

基因型-表型相关性

由于大多数致病性的LPL变异在个别病例报告或小病例系列中报道，基因型 - 表型关系的可靠系统相关性具有挑战性，因此没有已知的 - 相关性。As most pathogenic LPL variants have been reported in individual case reports or small case series, reliable systematic correlation of - relationships is challenging. There are no known genotype-phenotype correlations.

命名

家族性LPL缺乏症是家族性高胆固醇血症中最常见的一种，以前称为“1型高脂蛋白血症”。


发病率

在美国普通人群中LPL缺乏症的发病率约为1/1,000,000。

该疾病已经在所有种族中发现， 由于的影响，在加拿大魁北克的一些地区的发病率高得多。

在由LPL的致病性变异引起的LPL缺乏症中发现的家庭中的同族。（Consanguinity is observed in some families with  LPL deficiency caused by  pathogenic LPL variants.）

遗传相关（等位基因）疾病

除了在本GeneReview中讨论的表型之外，没有其他的表型与LPL的致病变异有关。

已经报道了与LPL缺乏相关的轻度脂质异常，其具有LPL的常见变体，例如p.Asn291SerIb型糖原贮积病的存在下，它可能与高甘油三酯血症相关。 p.Asn291Ser等位基因与这些疾病的关联可能仅仅是普通人群中该等位基因频率较高的一个反映。 尽管如此，等位基因可能易于发生轻度高甘油三酯血症，但在不存在次要因素的情况下还不足以引起更严重的高甘油三酯血症。

鉴别诊断

家族性LPL缺乏症表现为为腹痛、喷发性黄色瘤、血浆甘油三酯浓度大于2000 mg / dL和空腹脂血症血浆，在乳糜微粒血症综合征的年轻人中应考虑为家族性LPL缺乏症。 然而，大多数具有乳糜微粒血症和血浆甘油三酯浓度大于2000mg / dL的个体却不患有有家族性LPL缺乏；相反，它们具有更常见的甘油三酯代谢遗传疾病之一（例如，家族性联合高脂血症和单基因家族性高甘油三酯血症）。 高甘油三酯血症也可以是多基因的，这是由于两种杂合的罕见巨大影响的变异和几种基因和基因座中常见的罕见小变异的积累造成的 []。 具有这种遗传易感性，通常需要存在次要的非遗传因素时才会有乳糜微粒血症的临床表现[]。

高甘油三酯血症的次要原因包括：糖尿病、副蛋白血症和淋巴组织增生性疾病、饮酒、 以及雌激素治疗、糖皮质激素、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、非典型抗精神病药、异维甲酸或某些抗高血压药物治疗。 在一系列123名个体中评估为显着的高甘油三酯血症，其中110名患有获得性的油三酯血症联合一种常见遗传形式的高甘油三酯血症，5名患有LPL缺乏症，5名患有其他罕见的遗传性高甘油三酯血症，3名患者原因不明[]。


不同于LPL缺乏症，乳糜微血症综合征可能由载脂蛋白C-II（APOC2）、载脂蛋白A-V（APOA5）、脂肪酶成熟因子1（LMF1）或GPIHBP1（参见表2）中的致病性变异引起。

表2.

原发性单因素乳糜微粒血症的遗传因素

基因 (基因产物)纯合发病率基因产物功能临床特征分子特征 单基因变异比例（%） 参考文献
LPL
(LPL)		~1 /百万 1甘油三酯的水解和FFA的外周摄取婴幼儿或儿童期严重乳糜微粒血症LPL酶活性的严重降低或缺乏95.0, , , 
APOC2 (apoC-II)已报道10个家庭LPL的必需辅因子儿童期或青春期严重乳糜微粒血症apoC-II的缺乏或无功能2.0, 
GPIHBP1 (GPI-HBP1)
已报道10个家庭
稳定LPL附近的乳糜微粒的结合； 支持脂类分解成人后期乳糜微粒血症GPI-HBP1的缺少或有缺陷2.0, 
APOA5 (apoA-V)
已报道3个家庭
增强LPL 的活性成人后期乳糜微粒血症 apoA-V的缺少或有缺陷0.6, 
LMF1 (LMF1)
已报道2个家庭
适当LPL折叠和/或表达所需的分子伴侣分子成人后期乳糜微粒血症 LMF1的缺少或有缺陷0.4

来自 ; 经麦克米兰出版社有限公司许后可转载。


载脂蛋白 A-V，apoA-V = apolipoprotein A-V


载脂蛋白C-II，apoC-II = apolipoprotein C-II


游离脂肪酸，FFA = free fatty acid


糖基磷脂酰肌醇 - 锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1，GPI-HBP1 = glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1


脂肪酶成熟因子1，LMF1 = lipase maturation factor 1


脂蛋白酯酶，LPL = lipoprotein lipase

1.


  • 家族性载脂蛋白C-II（apoC-II）缺乏症 (OMIM 207750)。 ApoC-II是LPL的辅助因子。 家族性apoC-II缺乏症是一种非常罕见的遗传性病，与LPL缺乏症有以下不同：（1）症状通常在晚期（13-60岁）发展；（2）个体可能发展为慢性胰腺功能不全，伴有脂溢（steatorrhea）的动脉粥样硬化和胰岛素依赖性糖尿病。诊断依据是鉴定APOC2中的的致病性变体，测定血浆apoC-II浓度或激活纯化的LPL标准物，以及VLDL载脂蛋白的凝胶电泳。 将正常血浆输注到具有家族性apoC-II缺陷的个体中可导致血浆甘油三酯浓度的显着降低。 治疗方法是终生低脂饮食。

  • 家族性载脂蛋白A-V缺乏症 (OMIM 144650)。 已经表明apoA-V有助于内皮型硫酸乙酰肝素与apoC-II在富含甘油三酯的脂蛋白上的相互作用，并有助于apoC-II与LPL在血管内皮上的相互作用。 已报道多个apoA-V缺乏症的家族患有严重的高甘油三酯血症。 APOA5中的双等位基因的巨大影响的的病原性变体可能导致乳糜微粒综合征，而携带者易于出现高甘油三酯血症，但在没有继发非遗传因素的情况下，常常表现出正常的临床和生化。

  • 家族脂肪酶成熟因子1（LMF1）缺乏症 (OMIM 246650)。 LMF1是位于内质网上的跨膜蛋白，与LPL和肝脂肪酶（HL）的成熟相关。在含有LMF1纯合的的，一个的个体具有非常低的LPL活性、适度低的HL活性和乳糜微粒血症 []。

  • 家族糖基磷脂酰肌醇 - 锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）缺陷(OMIM 615947)。 GPIHBP1可能是毛细血管内皮表面上LPL的结合位点，可能是通过与apoA-V结合[]。已发现了几个具有 GPIHBP1缺陷的个体。 GPIHBP1的双等位基因大的巨大影响变异可导致乳糜微粒综合征，而携带者易于出现高甘油三酯血症，但在不存在继发性非遗传因素的情况下，常 常表现出正常的临床和生化。最近，针对GPIHBP1的自身抗体显示引起乳糜微粒综合征 []。

管理

初步诊断后的评估

为了确定诊断为脂蛋白脂肪酶（LPL）缺陷的个体的疾病程度，建议测量血浆甘油三酯浓度。

也可以考虑向临床遗传医师和/或遗传顾问进行咨询。

症状治疗

医疗营养治疗. 通过维持血浆甘油三酯浓度小于2000 mg / dL可以预防发病率和死亡率， 一个良好的临床目标是小于1000 mg / dL[]。限制膳食脂肪不超过20克/天或小于摄入总能量的15% 的通常足以降低血浆甘油三酯的浓度，并保持患者没有家庭 LPL 缺乏的症状。

中链脂肪酸甘油三酯可用于烹饪，因为它们可不被吸入到乳糜微粒甘油三酯而被直接吸收到门静脉中。

治疗的成功取决于个体对脂肪限制的耐受度，包括不饱和脂肪和饱和脂肪。 注意：鱼油补充剂在过量的肝甘油三酯生产紊乱中有效, 对 LPL 缺乏是无效的、禁用的(见避免使用的药物/环境)。

肝脏和脾脏的增大可以在降低甘油三酯浓度后一周内恢复正常大小。

黄色瘤可以在数周到数月内清除。 复发性或持续性喷发黄色瘤表示治疗不足。

与乳糜微粒综合征相关的胰腺炎以其他形式的胰腺炎的典型治疗方式。

  • 停止口服脂肪的摄入以阻止乳糜微粒甘油三酯形成，并且用低热肠外营养替代以降低VLDL甘油三酯的产生。

  • 过量的卡路里的管理，如静脉输入营养液在急性状态是禁止使用的。静脉注射脂质乳剂可能导致持续性或复发的胰腺炎。

如果发生严重高甘油三酯血症的复发性胰腺炎，需要减少总膳食脂肪摄入量。

预防的主要表现

详见 症状治疗。

次级并发症的预防

预防急性复发性胰腺炎可降低糖尿病发展的风险。 脂肪吸收障碍是非常罕见的。

监督

血浆甘油三酯水平需要随时间推移来评估个体在遵循非常低脂饮食建议方面的成功。 当甘油三酯水平高于1000 mg / dL时，本次评估不需要空腹样品。 脂质谱的其他组分不需要常规测量。

发生腹痛的患者需要联系他们的医师。

应避免的药物/环境

已知增加内源性甘油三酯浓度的药物，例如酒精、口服雌激素、利尿剂、异维甲酸、糖皮质激素、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和β-肾上腺素阻滞剂应避免使用；鱼油补充剂是禁忌的，因为它们会造成乳糜微粒的含量升高。

亲属风险的评估

在婴儿期测量高危同胞血浆甘油三酯浓度是适当的；早期诊断和实施限制膳食脂肪摄入可以预防症状和相关的并发症。

评估应包括一下方面:

  • 血浆甘油三酯浓度测量；

  • .如果家族中的致病性变异是已知的，则进行分子遗传学检测。

有关高危亲属进行遗传检查的遗传咨询目的，请参考遗传咨询。

Pregnancy Management

孕期管理

LPL缺乏的女性在怀孕期间，尤其是4-9月应严格限制饮食脂肪摄入量为每天少于两克，并密切监测血浆甘油三酯浓度，维持正常婴儿中的正常血浆中的必需脂肪酸浓度的递送 []。

一名LPL缺乏的女性用一克脂肪饮食和吉非贝齐治疗（gemfibrozil）（600毫克/日/日），给予正常儿童 []。 尽管担心新生儿必需脂肪酸缺乏症的可能性，但在脐带血中发现正常的必需脂肪酸，以及纤维酸类代谢物的正常水平 []。

有关怀孕期间药物使用的更多信息，请参阅MotherToBaby。

还在调研阶段的治疗方法

LPL在欧洲和美国可用于治疗LPL 缺乏症。它由腺病毒相关病毒的血清1型与LPL Ser447Ter变异组成（alipogene tiparvovec）。普通人群中有20％具有Ser447Ter等位基因变异，该变导致脂肪分解功能增强和抗动脉粥样化性脂质分布相关联的不成熟截短 的LPL产生，因此可以被认为是天然存在的（综述）。请注意，此变异的标准术语是NP_000228.1:p.Ser474Ter（NM_000237.2：c.1421C> G）。其他几种正在开发或研究de 靶向治疗方法包括微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂[]、二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT1）[]、apoC-III []和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3） []。

搜索 ClinicalTrials.gov 获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。

其他

用于治疗其他脂质代谢紊乱的降脂药在LPL缺乏的个体中是无效的。

尽管血浆置换和抗氧化治疗已被认为是胰腺炎的治疗方法，但似乎并不需要急性治疗或长期护理。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质、遗传性和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估和使用家族史和遗传检测来澄清家庭成员的遗传状况。 本节并不意味着解决个人面临的所有个人、文化或伦理问题，或代替遗传学专业人士的遗传咨询。—ED.

遗传模式

家族性LPL缺乏症的遗传方式是。

家庭成员的风险

的父母

  • 个体的父母必然是杂合型的，因此携带一个拷贝的LPL的。

  • 杂合子（携带者）是无症状的，但可能具有轻微的高甘油三酯血症，并且可能有早发动脉粥样硬化的轻度风险。

的同胞

  • 理论上，每一个个体的同胞有25％几率患病，有50％几率是无症状携带者，25％的几率不受影响而且不是携带者。

  • 杂合子（携带者）是无症状的，但可能具有轻微的高甘油三酯血症，并且可能有早发动脉粥样硬化的轻度风险。

的子代。 具有脂蛋白脂肪酶缺乏症的个体的后代必然是LPL的杂合子（携带者）

其他家庭成员.的父母的同胞有50％的几率是LPL的携带者。

Carrier (Heterozygote) Detection

危险亲属的携带者检测需要事先鉴定家族中的LPL致病性变异。 杂合子的脂质从完全正常到中度至重度的高甘油三酯血症变化很大，不能用于预测携带的状态。

遗传咨询的相关问题

风险亲属的评估，风险亲属的评估信息是为了早期的诊断和治疗。

计划生育

  • 怀孕前是进行遗传性风险评估、澄清状态和产前检查可行性分析的最佳时间。

  • 为、携带者或高风险的年轻人提供是适当的， 包括对后代的潜在风险和生育选择的讨论 。

产前检查和胚胎植入前的遗传学诊断

一旦在家庭成员中鉴定了LPL致病性变异，脂蛋白脂肪酶缺乏风险会增加，怀孕时产前检查和是可能的选择。

要求产前检查的条件有：（如脂 蛋白脂肪酶缺乏症）不影响智力并且没有常见的有效治疗方法。 在医疗专业人员和家庭中可能存在使用产前检测方面的差异，特别是当检测是为了终止妊娠而不是早期诊断的目的。 虽然大多数中心会考虑关于产前检测的决定是父母的选择，但是对这些问题的讨论是适当的。 在临床实践中，考虑到有效治疗的可用性问题，很少要求进行产前检测。

Resources

为了造福患有这种疾病的患者及其家属，GeneReviews的工作人员选择了下述的针对该疾病的，或者报告其他GeneReviews疾病的患者支持组织和/或患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担负责。 有关选择这些组织标准，请点击此处。​​​​​​​

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同：表格可能包含更多最新信息。 —ED.

表 A.

家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症: 基因和数据库

基因染色体位置蛋白位点特异性HGMD
LPL8p21​.3脂蛋白脂肪酶 脂蛋白脂肪酶(LPL)LPL

数据来自以下标准参考文献：基因来自HGNC; 染色体位置、位置名称、关键区域、基团互补群信息来自OMIM；蛋白质信息来自UniProt。 有关数据库的描述（位点特异性，HGMD）提供了超级链接，请点击此处。

表 B.

家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症的OMIM词条( 请在OMIM数据库中查看所有词条)

238600高脂血症，I型
609708脂蛋白脂肪酶；LPL

基因结构。 LPL由10个外显子组成，最后一个编码了长不翻译的的3’末端NM_000237.2) 。 在哺乳动物中LPL的序列是高度保守的。

致病性等位基因变异。目前已经发现了220多种致病性变异 [, ]，见表T表A，HGMD。这些变异中大约70％的是、10％的、18％的核酸的插入和缺失和一小部分可变的变异。大约3%的致病性变异有单个或多个外显子的、、或复杂重排。

正常。脂蛋白脂肪酶是一种在脂肪组织、心脏和骨骼肌中合成而不在产后的肝脏中合成的糖蛋白，主要被输送到肝外组织毛细血管内皮的腔表面，它对乳糜微粒和 VLDL甘油三酯的水解、对产生能量产物的组织提供游离脂肪酸是至关重要的。 LPL具有两个主要的结构域：一个较大的NH 2 - 末端，与大约一半尺寸的COOH末端结构域的通过短区域连接相连（ larger NH2-terminal  linked by a short region to a COOH-terminal domain of approximately half its size. ）。含有催化三单元组的球状NH 2末端结构域决定了脂肪酶的催化性质，而COOH-末端结构域则决定了底物特异性和肝素结合性质。LPL编码的蛋白质由475个氨基酸组成，其在信号肽切割后成为448个残基的成熟蛋白质(NP_000228.1)。

异常的。致病性缺失、和变体可能导致缺乏或截短的具有缺陷催化活性的LPL。 大多数变异位于高度保守的中心同源区 [, ]。 许多变异导致LPL缺陷从而引起LPL同型二聚体不稳定。

参考资料

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本章注释

作者历史

John D Brunzell, MD; University of Washington (1999-2017)
John R Burnett, MB ChB, MD, PhD, FRCPA (2017-present)
Robert A Hegele, MD, FRCPC, FACP (2017-present)
Amanda J Hooper, PhD (2017-present)

版本历史

  • 22 June 2017 (ma) Comprehensive update posted live
  • 15 December 2011 (me) Comprehensive update posted live
  • 28 July 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 1 October 2007 (cd) Revision: deletion/duplication analysis available; prenatal testing available; mutation analysis for p.Gly188Glu done by sequence analysis
  • 24 April 2006 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 9 April 2004 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 18 February 2002 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 12 October 1999 (me) Review posted to live Web site
  • April 1999 (jb) Original submission