提示性症状

应在具有以下临床症状的个体中考虑15q13.3微缺失的可能:

• 智力障碍
• 言语发育迟缓
• 癫痫发作
• 自闭症
• 精神分裂症
• 行为问题（注意力不足，多动症，情绪障碍，侵略性和/或冲动行为）

部分受累的患者表现有合并的症状，比如智力障碍和癫痫发作。

建立诊断

1 5q13.3微缺失的诊断是通过检测染色体15q13.3上的2.0-Mb杂合微缺失来确定的。

对于这个GeneReview，15q13.3微缺失被定义为在参考基因组30.5-32.5Mb的位置存在常见的2.0-Mb的缺失，其中包含1.5Mb的单一序列缺失以及额外的500kb或更多的重复片段的缺失。( NCBI Build [hg38]) 。

注意：这个区域内显著较大或较小缺失的表型可能与15q13.3微缺失在临床上有差异（详见遗传相关性疾病）。

虽然在2.0Mb的缺失区间中有几个值得关注的基因（比如 CHRNA7），但是尚没有发现某单一基因与疾病表型相关（详见缺失区域感兴趣基因的分子遗传学）。

确定序列拷贝数的基因组检测方法包括染色体芯片（CMA）分析及荧光原位杂交（FISH）或多重连接依赖性探针扩增（MLPA）的靶向缺失分析。注意：通过G显带染色体或其他常规细胞遗传学条带技术的常规分析，不能确定15q13.3微缺失。

• 使用寡核苷酸芯片或SNP基因分型芯片的染色体芯片（CMA）可以检测先证者中的常见缺失。缺失片段大小的检测精度取决于所使用的芯片类型及15q13.3区域中探针分布密度。
  注意:(1)大多数具有15q13.3微缺失的个体是在发育迟缓，智力障碍或自闭症谱系障碍的病人中进行CMA而鉴定的。(2)早于2008年之前的一些芯片平台未覆盖这个区域，因而可能没能检测出这些缺失。
• 靶向缺失分析。荧光原位杂交技术（FISH）和多重连接依赖性探针扩增技术（MLPA）可能用于检测已知的15q13.3微缺失先证者的高危亲属。
  注意:(1)FISH或MLPA的靶向缺失检测不适用于在针对15q13.3所设计的基因芯片中未检测到微缺失的患者。(2)不可能常规的通过FISH或MLPA技术对微缺失的大小进行检测。

临床描述

在9名智力障碍患者中首次报道了15q13.3微缺失[>Sharp et al 2008]。后续研究在智力障碍（0.3%），癫痫发作（1%-2%），精神分裂症（0.2%）以及自闭症谱系障碍（0.2%）中报告了这种微缺失较高的患病率。此外，这种微缺失在健康对照（0.02％）中偶尔发现，而在>受累>患者的健康亲属中常有发现>[ International Schizophrenia Consortium 2008, Sharp et al 2008, Stefansson et al 2008, Ben-Shachar et al 2009, Dibbens et al 2009, Helbig et al 2009, Miller et al 2009, van Bon et al 2009, de Kovel et al 2010, Masurel-Paulet et al 2010] 。>>

23838名成人对照的数据显示没有15q13.3微缺失[>Lowther et al 2015]。然而，另一项基于人群的样本（n = 101,655）的研究报告检测出25个这样的微缺失（0.025％）[>Stefansson et al 2014]。>

智力障碍和发育迟缓。统计发现，在58％的15q13.3微缺失患者中观察到智力或发育障碍>[ Lowther et al 2015] 。发育迟缓主要是言语获取和认知功能的迟缓，而不是运动障碍。 在大多数患者中认知障碍是轻度的。然而，中度至重度障碍的一部分患者也有报道>[ Ben-Shachar et al 2009, van Bon et al 2009, Lowther et al 2015] 。>

癫痫。15q13.3微缺失已被证明是癫痫的一个主要风险因素，存在于1％-2％的广泛性癫痫患者中。 统计发现，在28％的患者中确诊>存在>癫痫/癫痫发作>[ Lowther et al 2015] 。>

癫痫的类型包括青少年肌阵挛性癫痫，儿童失神性癫痫和青年期失神性癫痫>[ Dibbens et al 2009, Helbig et al 2009, de Kovel et al 2010, Mefford et al 2010] 。 癫痫发作类型包括典型的失神发作，肌阵挛发作和原发全面性强直-阵挛发作>。15q13.3微缺失在初步诊断为部分性癫痫的患者中尚未发现>[ Heinzen et al 2010] 。>

神经精神障碍。行为问题相对常见（35%），主要包括注意力差，多动症，情绪障碍，自残和侵略性和/或冲动行为。统计发现，在6.5%的患者中存在ADHD>[ Lowther et al 2015] 。>

在3项研究中发现，与对照组相比，15q13.3微缺失在精神分裂症患者群体中富集>[ International Schizophrenia Consortium 2008, Stefansson et al 2008, Lowther et al 2015]。 统计确认偏差，在11％的缺失携带者有精神分裂症，10％的>缺失携带者>有情绪障碍>[ Lowther et al 2015] 。>

据报道，11％的>15q13.3>缺失携带者>有自闭症谱系障碍，可以同时存在于智障和非智障的患者中>[ Lowther et al 2015] 。 具有自闭症谱系障碍的15q13.3微缺失的非>智障>患者可能表现为表达和书面语言受损，眼神躲避，重复运动，强迫症和多动症行为以及社交障碍>[ Miller et al 2009, Pagnamenta et al 2009] 。>

畸形和>先天性异常。一般来说，具有15q13.3微缺失的患者没有>畸形面容的特定形式。>

虽然心脏缺陷之前在具有微缺失的一部分患者中有报道>[ Sharp et al 2008, van Bon et al 2009, Masurel-Paulet et al 2010] ，但是最近的>包括所有目前已报道病例（n = 246）的>系统性综述中，强调了结构性心脏缺陷的低>外显率>（2.4％）。没有其他常见的>先天性>异常报告。>

15q13.3微缺失>存在于从>正常到显著受累的个体>中，>没有发现有>表型- 基因型相关性>。>>>>

外显率

15q13.3微缺失的>外显率>高度可变。> 总计80.5％的微缺失患者具有至少一项下列的神经发育或神经精神科诊断：智力障碍/发育迟缓，语言障碍，癫痫，自闭症谱系障碍，精神分裂症，情绪障碍和注意缺陷多动障碍>[ Lowther et al 2015] 。>

命名法> 由于15q13.3微缺失患者缺乏可识别的>表型，尚未以表型缩写方式进行命名。 虽然15q13.3区域包括其他区段>重复断点>>[>Makoff & Flomen 2007,>Shinawi et al 2009]，15q13.3微缺失特指在参考基因组中30.5-32.5 Mb的近似位置2.0-Mb区域的>缺失(>NCBI Build [hg38])。>

患病率> 患病率的估算取决于所检测患者的群体。> 在对照组中0.02％的个体发现15q13.3微缺失。> 约0.3％的智力障碍患者，1％-2％的癫痫患者，约0.2％的精神分裂症患者，以及大约0.2％的自闭症患者有15q13.3微缺失。>

初步诊断后评估

为了确定15q13.3微缺失携带者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

• 常规临床检查
• 包括言语评估在内的认知评估
• 临床心理学家进行神经心理以及发育的评估，以帮助确定后续治疗的需要
• 如果怀疑癫痫，则进行脑电图和神经系统检查
• 心脏超声评估
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

表征的治疗

理想的治疗方式是进行个体化对症治疗。 由于神经发育障碍的发生率高，建议转诊至临床心理学专家以获得神经心理和/或发育评估的治疗建议。

考虑到患者的年龄和具体的表征，对心脏缺陷，癫痫，孤独症谱系障碍和精神分裂症患者的医学治疗应遵循这些疾病的标准做法。

没有必要对携带有15q13.3微缺失的健康成年人进行额外处理，尽管了解他们潜在的迟发性表征（如精神分裂症）风险增加的可能对他们的医疗保健提供者有所帮助。

监测

对于15q13.3微缺失的所有儿童，儿童期建议对神经认知发展和发展进程进行密切评估/监测，如有需要，可转而介入进行早期干预。

考虑到患者的年龄和具体表征，对心脏缺陷，癫痫，孤独症谱系障碍和精神分裂症患者的医疗检测应遵循这些疾病的标准操作。

需规避的物品及环境

大约10％的15q13.3微缺失患者会发展为精神分裂症。据报道，大麻的使用会成为精神分裂症发展的风险因素。虽然没有对15q13.3微缺失患者使用大麻而增加潜在风险进行研究，但可以考虑劝阻其使用大麻。

风险亲属的评估

使用基因组检测法检测先证者中发现的15q13.3微缺失，建议尽可能早的评估先证者较年长和较年幼的同胞以便确诊，这将有助于密切评估/监测先证者童年时期的发育进程。
就风险亲属与检测相关的遗传咨询问题，请参阅遗传咨询。

在研治疗

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究信息。

 遗传模式

15q13.3微缺失是以常染色体显性方式遗传的; 大约15％的缺失是新发突变，而85％从遗传自父母。

家庭成员风险

先证者父母

• 推荐通过基因组检测评估父母，以检测先证者中存在的15q13.3微缺失。
• 尽管迄今为止尚未有描述，但是先证者的父母之一可能具有15q13.3微缺失的体细胞嵌合（也包括生殖细胞系）。

先证者的同胞

• 先证者同胞的风险取决于其父母的遗传状况。
• 如果在先证者中确定的15q13.3微缺失没有在其父母身上检测到，则其同胞的风险较低（<1％），但其风险仍大于普通人群，因为微缺失存在亲本胚系嵌合的可能。
• 如果其双亲之一携带15q13.3微缺失，则每个同胞遗传微缺失的风险为50％。 然而，不可能可靠地预测个体的表型。

先证者的后代。    具有15q13.3微缺失个体的后代有50％的可能性遗传微缺失。

其他家庭成员

• 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果父母一方携带15q13.3微缺失，其家庭成员也可能携带微缺失。

相关遗传咨询问题

参见管理，风险亲属评估的信息，以便于以早期诊断和治疗为目的的对风险亲属进行评估。

计划生育

• 确认遗传风险及产前检测可行性讨论的最佳时间是在怀孕之前。 同样地，关于通过检测以确定无症状家族成员的遗传状况的决定最好是在怀孕前进行。
• 向有可能生育15q13.3微缺失孩子的年轻成人提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

DNA样本保存是以备日后使用而做的DNA的储备（通常从白细胞中提取）。因为检测方法和我们对基因，基因变异以及疾病的理解可能会在未来有所改善，所以考虑对受累人群推荐存储DNA。

产前检测

已知15q13.3微缺失高风险的孕产妇。当先证者已发现有15q13.3微缺失，就以下情况可开展基于基因组的产前检测：

• 双亲一方携带有微缺失。
  父母双方不携带微缺失，但是生育了微缺失孩子。 在这种情况下，与父母生殖系嵌合或其他易感遗传机制相关的复发风险可能性大约小于1％。

没有15q13.3微缺失高风险的孕产妇。 没有15q13.3微缺失高风险的孕产妇在进行的CMA时可能会检测到此微缺失。

注意：根据15q13.3微缺失的产前检测结果，不能可靠地预测表型（参见外显率）。

植入前遗传诊断（PGD）可能是一些确认有微缺失家庭的选择。

分子遗传病理学

缺失机制。 近着丝粒15q区域具有高密度的低拷贝重复[ Bailey et al 2002, Makoff & Flomen 2007, Sharp et al 2008] ，因此易受基因组重排而导致部分非整倍体。 这种重排的断点（BP）富集于低拷贝重复中。 迄今为止，15q11q14区域已有6个断点已被详细描述[ Mignon-Ravix et al 2007] 。 复发性的2.0-Mb 15q13.3微缺失发生在断点4和断点5之间[ Sharp et al 2008] 。

当断点4-断点5区域的常见倒置导致侧翼低拷贝重复位于同向状态时，通过诱发非等位基因同源重组最终导致2.0-Mb微缺失[Sharp et al 2008]。

该区域的值得关注的基因。这种2.0Mb微缺失导致了六个已知基因的丢失： MTMR15，TRPM1，MTMR10，KLF13，OTUD7A和 CHRNA7。 这些基因的缺失是如何导致该综合征的临床表征仍不清楚，但正在进行的调查研究可能会确定出一种或多种基因对表型特征的影响。

在发育迟缓，智力障碍，自闭症谱系障碍，癫痫和精神分裂症患者（参见遗传相关性障碍）中已发现只覆盖CHRNA7基因的较小的15q13.3缺失，因此将 CHRNA7作为15q13.3微缺失的神经精神症状的主要候选基因。 CHRNA7编码介导神经元信号传递的突触离子通道蛋白[ Taske et al 2002, Hong et al 2004, Leonard & Freedman 2006, Iwata et al 2007] 。 迄今为止，尚无在CHRNA7中具有致病性功能丧失变异的个体报道。

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Author Notes

15q13.3 Research Project

The aim of the 15q13.3 research project is to gain more understanding of the great variabilty in the clinical spectrum associated with this 缺失.

Revision History

• 23 July 2015 (me) Comprehensive update posted live
• 23 December 2010 (me) Review posted live
• 18 May 2010 (bwmvb) Original submission