临床特征.

 线粒体病是因线粒体呼吸链功能异常导致的一组临床异质性疾病。其发病机制为核基因DNA 或线粒体DNA编码的基因发生突变所致。有些线粒体病仅仅影响单个器官（如Leber遗传性眼神经病 [LHON] 的眼睛), 大多数线粒体病累及到多个器官组织且通常表现为明显的神经肌肉病的特征.线粒体病可在任何年龄发病。很多携带有mtDNA突变的患者表现为临床综合症的症 候群，例如Kearns-Sayre综合症(KSS)、慢性进行性外眼肌麻痹、线粒体脑肌病合并乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴有 破碎红纤维综合征、神经性退变伴共济失调和视网膜色素变性(NARP)或Leigh综合征 (LS). 然而,在另一些线粒体病中临床异质性广泛存在，很多病人并不能正好被归入罹患特定的一类病内，表现为多个临床表型的重叠(包括由基因 POLG导致的线粒体隐性遗传性共济失调综合征(MIRAS), 相关疾病已经成为线粒体病的主要类型). 无论是否涉及到线粒体或核基因, 线粒体病的常见临床特征可有眼睑下垂，眼外肌麻痹, 近端肌病和锻炼不耐受,心肌病,感觉神经性耳聋,视神经萎缩,色素性视网膜病变, 和糖尿病. 常见的中枢神经系统表现为波动性脑病,癫痫,痴呆,头疼,中风样发作,共济失调和痉挛. 中到晚期流产的发生率较高,经常被忽略.

诊断/检测.

在某些病人中,某种特定线粒体疾病有特征性的临床特征(如LHON, NARP, 或遗传性LS), 可以通过分子遗传学检测 从血液中提取的DNA检测到mtDNA致病性变异来进行确诊. 在大多数病人中,这种情况并不多见,需要采用其它的方法, 包括家族史的采集,血和/或CSF 乳酸浓度,神经影像学,心脏评估,mtDNA 或核基因的 基因致病变异的分子遗传学检测.对 先证者 进行分子遗传学检测的方法包括单基因系列检测, 多基因检测包检测 (多个基因的同时检测), 和/或者 基因组 检测 (如, 全线粒体基因的测序, 基因组 或 基因组测序 来确定核基因的致病变异). 在某些病人中如果通过分子遗传学检测不能发现变异或确定诊断,需要对疑似的线粒体病进一步观察,包括进行一系列不同的临床检测, 肌活检测定呼吸链功能等. 

遗传咨询.

线粒体病可以由核基因或 mtDNA缺陷引起. 核 基因 可能以 常染色体隐性或or 常染色体显性 方式遗传. 线粒体DNA 缺陷由母系遗传方式遗传.线粒体 DNA缺失多为新发 ,因而在家族内仅在一个家庭成员身上发病, 再发风险 大约为 1 : 24. 线粒体 DNA 单核苷酸的变异和重复可传递到母系家族中. 先证者 的父亲没有 mtDNA 致病变异, 但先证者的母亲(通常)有线粒体致病变异,可能有或者没有临床症状. 男性不会将mtDNA 致病变异传递给后代. 含有胞浆异质性mtDNA单核苷酸变异的女性可能会将一定数量不等的突变的 mtDNA传递给后代,导致在同一家系的子代中有不同的临床表现. 因mtDNA 胞浆异质性,mtDNA病的产前基因检测和解读非常困难. 尽管新发组织特异性的致病性核苷酸变异非常少见,但其与低再发风险相关. 

治疗措施.

症状处理: 线粒体病的治疗措施主要是支持性疗法,可能包括早期诊断和糖尿病,心脏起搏,眼睑下垂矫正,眼内白内障晶状体置换,感觉神经性耳聋耳蜗植入的治疗措施.口服核黄素可能对复合物  I 和/或 复合物II 缺乏症的患者有用; 口服辅酶Q₁₀可能对那些没有泛醌(辅酶 Q₁₀)的患者有用; 干细胞移植可能对线粒体神经胃肠脑肌病 (MNGIE)患者有用.

临床表现

有些线粒体病影响单个器官组织(如, Leber遗传性眼神经病 的眼睛和对或不对氨基糖苷类敏感的非综合征性听力丧失的耳朵,; 见 线粒体性听力丧失和耳聋), 而很多线粒体病累及到多个器官组织且通常表现为明显的神经肌肉病的特征.

线粒体病可能在任何年龄发病 [Leonard & Schapira 2000a, Leonard & Schapira 2000b]. 直到最近才认为,由核基因DNA异常的线粒体病在儿童期发病,而mtDNA异常(原发或继发于核基因DNA异常) 导致的线粒体病在儿童后期或成人期发病 ; 然而, 最近的研究也发现,很多 mtDNA病在儿童期发病而很多核基因异常导致的线粒体病在成人期发病..

很多携带有mtDNA突变的患者表现为临床综合症的症候群 (表 1) [DiMauro & Schon 2001, Munnich & Rustin 2001], 如 Kearns-Sayre 综合征(KSS),  慢性进行性外眼肌麻痹(CPEO) [Moraes et al 1989], 线粒体脑肌病合并乳酸酸中毒和卒中样发作 (MELAS) [Hirano et al 1992], 肌阵挛性癫痫伴有破碎红纤维综合征 (MERRF) [Hammans et al 1993], 神经性退变伴共济失调和视网膜色素变性 (NARP) [Holt et al 1990],或 Leigh 综合征 (LS) [Ciafaloni et al 1993]. 然而,在另一些线粒体病常见有临床异质性,表现为多个临床表型的重叠, 很多患病的人并不能正好被归入罹患特定的一类病内. 这种临床异质性可典型表现在由 POLG基因突变导致的线粒体病中, 在由同一 基因 (见 POLG-相关性 疾病)的疾病中,表现为多种表型谱的重叠. POLG基因已经成为线粒体病的主要病因.

包括由基因 POLG导致的线粒体隐性遗传性共济失调综合征(MIRAS), 该疾病已经成为线粒体病的主要类型). 无论是否涉及到线粒体或核基因, 线粒体病的常见临床特征可有眼睑下垂，眼外肌麻痹, 近端肌病和锻炼不耐受,心肌病,感觉神经性耳聋,视神经萎缩,色素性视网膜病变, 和糖尿病.  中到晚期流产的发生率较高,经常被忽略. 

线粒体病的常见临床特征可有眼睑下垂，外眼肌麻痹, 近端肌病和锻炼不耐受,心肌病,感觉神经性耳聋,视神经萎缩,色素性视网膜病变和糖尿病. 糖尿病和耳聋的 表型 [van den Ouweland et al 1992]在临床比较容易识别.

中枢神经系统症状常表现为波动性脑病,癫痫,痴呆,头疼,中风样发作,共济失调和痉挛.舞蹈症和痴呆也可能为突出症状 [Nelson et al 1995].

中到晚期流产的发生率较高,经常在临床中被忽略 [Tay et al 2004].

鉴别诊断

乳酸酸中毒. 当解释酸中毒的数值时排除其它原因引起的乳酸酸中毒非常重要.例如, 继发于癫痫的患者 中乳酸的浓度在血浆或CSF中可升高. 缺血性脑中风可引起CSF中的 乳酸浓度升高.

脑白质异常. 见 Scarpelli et al [2013], Morató et al [2014], 和 Wu et al [2016].

患病率

线粒体病比以往所认为的要常见(表 2). 根据已有的数据, 保守估计所有的线粒体病的患病率为 11.5:100,000 (~1:8500). Arpa et al [2003] 统计的在西班牙大于14岁人群的患病率在  5.7:100,000 .

物理检查和神经系统评估

疑似特定疾病的诊断方法.  如果病人有可识别的 表型 (表 1) ,并且有家族史的支持或应用表型针对单个靶 基因进行分子遗传学检测 发现已知致病变异,可建立对某种影响线粒体功能的特定疾病的诊断,此方法相对比较直接,.

• 当核基因遗传的临床综合征 (表 3a) 和 基因 已知 (如, 线粒体神经胃肠脑病, 常染色体 PEO 伴有继发性缺失 , 或某种经典型 POLG-相关性疾病 [包括 MIRAS 和 Alpers-Huttenlocher 综合征]) ,临床医生应该给予分子遗传学检测(见 分子遗传学检测).
• 当表现为母系(线粒体性) 遗传的线粒体病的临床综合征特征如 MELAS, MERRF, 或 Leber 遗传性眼神经病变 neuropathy (表 3b), 应首先进行 mtDNA 的分子遗传学检测 (见 分子遗传学检测).

家族史

三代家族史可提示 遗传方式  和/或诊断且帮助直接进行 分子遗传学检测.

扩展表型的其它观察指标

当临床表现为非特异性但又高度提示线粒体病时, 临床医生应当开始对血浆或 CSF 乳酸浓度, 酮体, 血浆肉碱,和尿有机酸进行检测.

血浆/CSF乳酸/丙酸

• 在具有肌病或 CNS疾病的患者中应当检测血浆乳酸浓度. 空腹禁食状态下血乳酸浓度超过3 mm/L支持线粒体病的诊断.
• 在具有 CNS 疾病的患者中检测乳酸浓度. 空腹禁食 CSF乳酸浓度超过1.5 mm/L支持线粒体病的诊断 .
  备注: 正常血浆或 CSF 乳酸浓度不能排除线粒体病.

核磁共振波谱和运动测试 可用于检测静息时脑或肌肉中的乳酸水平或运动后肌肉 ATP 波峰的回复.

神经影像学 在疑似 CNS 疾病患者中应进行神经影像学检查. CT可表现为基底神经节钙化和/或弥漫性发育不良. MRI 可表现为脑干或小脑的居灶性发育不良, 或T₂-weighted 影像的高回声改变, 尤其在枕叶皮质区明显[Scaglia et al 2005]. 也可能会有广泛的脑白质病变 [Barragán-Campos et al 2005]. 小脑发育不良为在儿童中比较明显的特征 [Scaglia et al 2005].

神经生理检查

• 在疑似脑病或癫痫的患者中应进行脑电图检查. 脑病可能与EEG中弥漫性慢波活动有关 . 弥漫性或局灶性棘慢波放电可在癫痫病人中见到.
• 在有肢体无力,感觉性症状或反射消失的患者中应进行周围神经生理检查. 肌电图 (EMG) 常正常,但也可能有肌病的表现.神经传导速度  (NCV) 可能正常或以轴突性感觉运动性多发神经病变为主要表现.
• 核磁共振波谱 (MRS) 和运动测试 (测定血乳酸浓度) 可用来作为非侵入性检测线粒体功能异常的依据.

葡萄糖. 空腹血葡萄糖的升高可能提示糖尿病.

心血管系统. 心电图和心脏超声可提示心脏有无异常 (心肌病或房室传导缺陷).

分子遗传学检测

对线粒体病患者进行分子遗传学诊断对于遗传咨询十分重要 [Lieber et al 2013, Nesbitt et al 2013]. 例如, 婴儿细胞色素氧化酶缺陷可能由核基因SURF1或 SCO2 两个等位基因 的致病变异 或由母系遗传的mtDNA 单核苷酸变异 (如, m.8993T>G)所导致. CPEO 可能由一个 新发 缺失 (如, mtDNA的大段缺失)或母系遗传而来 (如, t mtDNA m.3243A>G 致病变异).

分子遗传学检测方法的选择和结果解释较为复杂,并且需要有经验的实验室,临床遗传学家,和遗传咨询师的支持.

分子遗传学检测可通过检测从血液中(疑似核 DNA致病变异和某些致病型 mtDNA 变异) 提取的 基因组 .

 对先证者  进行分子遗传学检测方法包括单基因的系列检测, 多基因包 检测(同时检测多个基因), 和 基因组 检测 (如, 全线粒体基因组测序; 全外显子测序 或 全基因组测序测定核基因的致病变异 ).

其它 (非-分子遗传学) 检测

在许多病人中 分子遗传检测  不能产生或确定诊断, 对疑似线粒体病的进一步观察可应用不同的临床检测,包括线粒体呼吸链功能的肌肉活检 .

遗传方式

线粒体病可能由 mtDNA 基因 或 核基因突变所导致.

• 线粒体DNA 变异通过母系遗传方式遗传 (线粒体遗传) [Thorburn & Dahl 2001].
• 核 基因 变异可能常染色体隐性, 常染色体显性 , 或 X-连锁 方式.

家族内成员的发病风险 — 线粒体遗传方式

先证者的父母 

• 单个mtDNA 缺失
  • 线粒体DNA 缺失通常为 新发 突变 和影响家族成员.
  • 当单个mtDNA 缺失为遗传传递而来的时, 遗传来自母系.
  • 可倾向于相成多种mtDNA 缺失的遗传方式可以以常染色体显性 或 常染色体隐性 遗传性状.
• 线粒体DNA单-核苷酸变异和重复
  • 线粒体DNA 单-核苷酸变异和重复可通过母系遗传.
  •  先证者 的父亲没有携带 mtDNA 致病变异的风险.
  • 先证者 的母亲(通常) 有mtDNA 致病变异 且可能或不可能有临床症状 .

先证者 同胞

• 同胞的发病风险有赖于母亲的遗传状态: 如果母亲有mtDNA 致病变异,所有同胞都有遗传的风险.
• 当一个 先证者 有mtDNA单个 缺失, 目前最好的再发风险估计为 1/24 [Chinnery et al 2004].

先证者 的子代 

• 有mtDNA 致病变异 的男性生育的子代将不会遗传变异.
• 有mtDNA  致病变异的女性生育的所有子代都遗传致病变异.
  • 携带有heteroplasmic胞浆异质性 mtDNA单核苷酸变异的女性可将一定不等数量的mtDNA遗传给她的子代, 导致在同一核心家庭的子代中存在相当程度的临床异质性 [Poulton & Turnbull 2000].
  • 就 m.8993T>G, m.8993T>C, m.3243A>G, m.8344A>G, 和 m.11778G>A mtDNA 致病变异而言,  患病 子代的临床症状似乎与母亲血液中突变mtDNA的比例有关 [Chinnery et al 1998, White et al 1999a, Chinnery et al 2001]. 然而,获得的这些数据为回顾性数据并不能用于指导  遗传咨询.

先证者的其他家庭成员 . 家庭内其他成员的风险取决于先证者母亲的遗传状态: 如果她有mtDNA 致病变异, 她的同胞和母亲同样有风险.

家族内成员的风险 — 常染色体隐性遗传

先证者的父母

• 患病 孩子的父母为必然杂合子，因此每个人携带有一个 致病变异.
• 杂合子 (携带者) 没有症状.

先证者 的同胞

• 理论上,  患病 者的同胞有 25% 的机率遗传两个致病变异且为患者, 50%的机率遗传一个 致病变异 且为携带者,有 25% 的机率遗传两个正常等位基因且正常.
• 一旦有风险的同胞已知为正常，他/她的同胞为 携带者 的风险为 2/3.
• 杂合子 (携带者) 没有症状.

先证者的子代. 所有子代为必然杂合子.

家族内成员的风险— 常染色体显性遗传

先证者 的父母

•  先证者 的一个父母可能会有相同的 致病变异 为先证者，可能有也可能没有症状.
• 先证者 可能为 新发  致病变异导致的疾病. 新发治病变异导致的病例比例尚未知.

备注: 因为在家族内成员中未意识到疾病的存在，在症状出现前父母死亡,或患病 者父母发病晚，可能导致为阴性家族史.

 先证者 的父母. 同胞的风险取决于父母的遗传状态:如果一个父母有同样的致病变异, 同胞的风险为50%.

先证者的子代 . 先证者的每个子代有 50% 的机率遗传有 致病变异.

家族内成员的风险 — X-连锁遗传

先证者的父母

•  患病男性的父亲无疾病或不会是 致病变异 的 携带者.
• 有 患病 的儿子或患病的男性亲属的女性，为必然杂合子.

先证者的同胞.  同胞的风险取决于母亲的 携带者 状态:

• 先证者的母亲有一个致病变异, 传递给每胎的机率为50%. 遗传有致病变异的男性同胞将会是 患病者; 遗传有致病变异的女性同胞将会是携带者且通常不发病.
• 如果 先证者表现为  单独发病 的症状 (如, 家族内的唯一发病者)，如果在母亲的白细胞中的DNA中未检测到 致病变异 , 同胞的风险很低但高于普通人群，原因在于母亲可能存在 生殖腺嵌合.

先证者的子代. 患病 男性的所有女儿都为携带者; 儿子不受累.

相关的遗传咨询问题

DNA库 对DNA进行保存 (一般从血液中的白细胞提取). 因检测技术和我们对基因，等位基因变异和疾病在未来将会逐步提高，应对患病者建立DNA库.

产前检测

线粒体DNA (mtDNA)突变. 因mtDNA 胞浆异质性问题，线粒体病的产前 分子遗传学检测 和解释非常困难.  通过绒毛膜活检检测的mtDNA突变比例可能并不反映胎儿其它组织的突变比例, 而且这种比例可能会随着生长发育和生命过程而变化 [Hellebrekers et al 2012].

 对多数 胞浆异质性 mtDNA致病变异来说，CVS 结果的解释比较困难. 然而, 变异 m.8993T>G 和 m.8993T>C 显示了比较平衡的组织分布且这两个变异的比例似乎并不随着时间而变化 [White et al 1999b].  应用羊水穿刺(通常在怀孕 ~15-18周' gestation) 或 CVS (通常在怀孕10-12 周) [Hellebrekers et al 2012]获得的胎儿细胞提取 DNA 对这两个变异的产前分子诊断已有成功案例[Harding et al 1992, White et al 1999a].

 核 DNA突变

• 分子遗传学检测. 如果已经在家族内成员有 患病者中检测致病变异 (s) , 高风险的孕期产前检测可在提供该 基因 or custom顾客定制的产前检测 服务的临床实验室中进行.
• 生化遗传检测. 一旦在家族内一个 患病 者中检测到特定的生化异常, 可在呼吸链复合物缺陷的高风险怀孕中进行产前生化检测，通常采取在15到18 孕周羊水穿刺进行羊水培养来检测生化指标 [Poulton & Turnbull 2000].

植入前遗传学诊断 (PGD) 已确定  致病变异(s) 的家庭内成员，可选择此种方式.

Treatment of Manifestations

The management of mitochondrial disease is largely supportive [Chinnery & Turnbull 2001]. The clinician must have a thorough knowledge of the potential complications of mitochondrial disorders to prevent unnecessary morbidity and mortality.

Management issues may include early diagnosis and treatment of diabetes mellitus, cardiac pacing, ptosis correction, intraocular lens replacement for cataracts, and cochlear implantation for sensorineural hearing loss.

A variety of vitamins and co-factors have been used in individuals with mitochondrial disorders, although a Cochrane systematic review has shown that evidence supporting their use is lacking [Chinnery et al 2006].

• Food supplements such as ubiquinone (coenzyme Q₁₀, ubidecarenone) are generally well tolerated and some individuals report a subjective benefit on treatment.
• Individuals with complex I and/or complex II deficiency may benefit from oral administration of riboflavin.

The role of exercise therapy in mitochondrial myopathy is currently being evaluated [Taivassalo et al 2001, Taivassalo et al 2006, Murphy et al 2008].

Coenzyme Q₁₀ is specifically indicated in persons with defects of CoQ₁₀ biosynthesis.

Idebenone shows promise for the treatment of Leber hereditary optic neuropathy.

Some secondary causes of mitochondrial dysfunction, such as ethylmalonic aciduria, may have specific treatments [Tiranti et al 2009].

Those with mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) may benefit from hematopoietic stem cell transplantation.

Prevention Strategies Under Investigation

The possibility of nuclear transfer as a means of preventing transmission of pathogenic mtDNA variants is currently being explored [Craven et al 2010].

Literature Cited

1. Arpa J, Cruz-Martinez A, Campos Y, Gutierrez-Molina M, Garcia-Rio F, Perez-Conde C, Martin MA, Rubio JC, Del Hoyo P, Arpa-Fernandez A, Arenas J. Prevalence and progression of mitochondrial diseases: a study of 50 patients. Muscle Nerve. 2003;28:690–5. [PubMed: 14639582]
2. Barragán-Campos HM, Vallee JN, Lo D, Barrera-Ramirez CF, Argote-Greene M, Sanchez-Guerrero J, Estanol B, Guillevin R, Chiras J. Brain magnetic resonance imaging findings in patients with mitochondrial cytopathies. Arch Neurol. 2005;62:737–42. [PubMed: 15883260]
3. Biesecker LG, Green RC. Diagnostic clinical genome and exome sequencing. N Engl J Med. 2014 Jun 19;370(25):2418–25. [PubMed: 24941179]
4. Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, Zeviani M, Mora M, Fernandez P, De Michele G, Filla A, Cocozza S, Marconi R, Dürr A, Fontaine B, Ballabio A. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in paraplegin, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease. Cell. 1998;93:973–83. [PubMed: 9635427]
5. Chinnery PF, Andrews RM, Turnbull DM, Howell NN. Leber hereditary optic neuropathy: Does heteroplasmy influence the inheritance and expression of the G11778A mitochondrial DNA mutation? Am J Med Genet. 2001;98:235–43. [PubMed: 11169561]
6. Chinnery PF, DiMauro S, Shanske S, Schon EA, Zeviani M, Mariotti C, Carrara F, Lombes A, Laforet P, Ogier H, Jaksch M, Lochmüller H, Horvath R, Deschauer M, Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J, Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet. 2004;364:592–6. [PubMed: 15313359]
7. Chinnery PF, Howell N, Lightowlers RN, Turnbull DM. MELAS and MERRF. The relationship between maternal mutation load and the frequency of clinically affected offspring. Brain. 1998;121:1889–94. [PubMed: 9798744]
8. Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, Singh-Kler R, Hayes C, Brown DT, Taylor RW, Bindoff LA, Turnbull DM. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. Ann Neurol. 2000;48:188–93. [PubMed: 10939569]
9. Chinnery P, Majamaa K, Turnbull D, Thorburn D. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD004426. [PubMed: 16437486]
10. Chinnery PF, Turnbull DM. Epidemiology and treatment of mitochondrial disorders. Am J Med Genet. 2001;106:94–101. [PubMed: 11579428]
11. Ciafaloni E, Santorelli FM, Shanske S, Deonna T, Roulet E, Janzer C, Pescia G, DiMauro S. Maternally inherited Leigh syndrome. J Pediatr. 1993;122:419–22. [PubMed: 8095070]
12. Craven L, Tuppen HA, Greggains GD, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM, Murdoch AP, Chinnery PF, Taylor RW, Lightowlers RN, Herbert M, Turnbull DM. Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease. Nature. 2010;465:82–5. [PMC free article: PMC2875160] [PubMed: 20393463]
13. Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood: clinical features and morphological, biochemical, and DNA anbormalities. Ann Neurol. 2001;49:377–83. [PubMed: 11261513]
14. DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Am J Med Genet. 2001;106:18–26. [PubMed: 11579421]
15. Hammans SR, Sweeney MG, Brockington M, Lennox GG, Lawton NF, Kennedy CR, Morgan-Hughes JA, Harding AE. The mitochondrial DNA transfer RNA(Lys)A-->G(8344) mutation and the syndrome of myoclonic epilepsy with ragged red fibres (MERRF). Relationship of clinical phenotype to proportion of mutant mitochondrial DNA. Brain. 1993;116:617–32. [PubMed: 8513395]
16. Harding AE, Holt IJ, Sweeney MG, Brockington M, Davis MB. Prenatal diagnosis of mitochondrial DNA8993 T----G disease. Am J Hum Genet. 1992;50:629–33. [PMC free article: PMC1684296] [PubMed: 1539598]
17. Hellebrekers DM, Wolfe R, Hendrickx AT, de Coo IF, de Die CE, Geraedts JP, Chinnery PF, Smeets HJ. PGD and heteroplasmic mitochondrial DNA point mutations: a systematic review estimating the chance of healthy offspring. Human Reproduction Update. 2012;18:341–9. [PubMed: 22456975]
18. Hirano M, Ricci E, Koenigsberger MR, Defendini R, Pavlakis SG, DeVivo DC, DiMauro S, Rowland LP. Melas: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord. 1992;2:125–35. [PubMed: 1422200]
19. Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature. 1988;331:717–9. [PubMed: 2830540]
20. Holt IJ, Harding AE, Petty RK, Morgan-Hughes JA. A new mitochondrial disease associated with mitochondrial DNA heteroplasmy. Am J Hum Genet. 1990;46:428–33. [PMC free article: PMC1683641] [PubMed: 2137962]
21. Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Kulikova R, Oskoui M, Battista V, Koenigsberger DY, Pascual JM, Sano M, Hirano M, DiMauro S, Shungu DC, Mao X, De Vivo DC. Protean phenotypic features of the A3243G mitochondrial DNA mutation. Arch Neurol. 2009;66:85–91. [PubMed: 19139304]
22. Koopman WJ, Willems PH, Smeitink JA. Monogenic mitochondrial disorders. N Engl J Med. 2012;2012;366:1132–41. [PubMed: 22435372]
23. Larsson NG, Clayton DA. Molecular genetic aspects of human mitochondrial disorders. Annu Rev Genet. 1995;29:151–78. [PubMed: 8825472]
24. Leonard JV, Schapira AVH. Mitochondrial respiratory chain disorders I: mitochondrial DNA defects. Lancet. 2000a;355:299–304. [PubMed: 10675086]
25. Leonard JV, Schapira AVH. Mitochondrial respiratory chain disorders II: neurodegenerative disorders and nuclear gene defects. Lancet. 2000b;355:389–94. [PubMed: 10665569]
26. Lieber DS, Calvo SE, Shanahan K, Slate NG, Liu S, Hershman SG, Gold NB, Chapman BA, Thorburn DR, Berry GT, Schmahmann JD, Borowsky ML, Mueller DM, Sims KB, Mootha VK. Targeted exome sequencing of suspected mitochondrial disorders. Neurology. 2013;80:1762–70. [PMC free article: PMC3719425] [PubMed: 23596069]
27. Lutsenko S, Cooper MJ. Localization of the Wilson's disease protein product to mitochondria. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:6004–9. [PMC free article: PMC27575] [PubMed: 9600907]
28. Macmillan C, Lach B, Shoubridge EA. Variable distribution of mutant mitochondrial DNAs (tRNA(Leu[3243])) in tissues of symptomatic relatives with MELAS: the role of mitotic segregation. Neurology. 1993;43:1586–90. [PubMed: 8351017]
29. Majamaa K, Moilanen JS, Uimonen S, Remes AM, Salmela PI, Karppa M, Majamaa-Voltti KA, Rusanen H, Sorri M, Peuhkurinen KJ, Hassinen IE. Epidemiology of A3243G, the mutation for mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: prevalence of the mutation in an adult population. Am J Hum Genet. 1998;63:447–54. [PMC free article: PMC1377301] [PubMed: 9683591]
30. Moraes CT, DiMauro S, Zeviani M, Lombes A, Shanske S, Miranda AF, Nakase H, Bonilla E, Werneck LC, Servidei S, Nonaka I, Koga Y, Spiro AJ, Brownell AKW, Schmidt B, Schotland DL, Zupanc M, DeVivo DC, Schon EA, Rowland LP. Mitochondrial DNA deletions in progressive external ophthalmoplegia and Kearns-Sayre syndrome. N Engl J Med. 1989;320:1293–9. [PubMed: 2541333]
31. Morató L, Bertini E, Verrigni D, Ardissone A, Ruiz M, Ferrer I, Uziel G, Pujol A. Mitochondrial dysfunction in central nervous system white matter disorders. Glia. 2014;62:1878–94. [PubMed: 24865954]
32. Murphy JL, Blakely EL, Schaefer AM, He L, Wyrick P, Haller RG, Taylor RW, Turnbull DM, Taivassalo T. Resistance training in patients with single, large-scale deletions of mitochondrial DNA. Brain. 2008;131:2832–40. [PubMed: 18984605]
33. Munnich A, Rustin P. Clinical spectrum and diagnosis of mitochondrial disorders. Am J Med Genet. 2001;106:4–17. [PubMed: 11579420]
34. Nelson I, Hanna MG, Alsanjari N, Scaravilli F, Morgan-Hughes JA, Harding AE. A new mitochondrial DNA mutation associated with progressive dementia and chorea: a clinical, pathological, and molecular genetic study. Ann Neurol. 1995;37:400–3. [PubMed: 7695240]
35. Nesbitt V, Pitceathly RD, Turnbull DM, Taylor RW, Sweeney MG, Mudanohwo EE, Rahman S, Hanna MG, McFarland R. The UK MRC Mitochondrial Disease Patient Cohort Study: clinical phenotypes associated with the m.3243A>G mutation--implications for diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:936–8. [PubMed: 23355809]
36. Poulton J, Turnbull DM. 74th ENMC International workshop: mitochondrial diseases 19-20 November 1999, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord. 2000;10:460–2. [PubMed: 10899455]
37. Rötig A, de Lonlay P, Chretien D, Foury F, Koenig M, Sidi D, Munnich A, Rustin P. Aconitase and mitochondrial iron-sulphur protein deficiency in Friedreich ataxia. Nat Genet. 1997;17:215–7. [PubMed: 9326946]
38. Scaglia F, Wong LJ, Vladutiu GD, Hunter JV. Predominant cerebellar volume loss as a neuroradiologic feature of pediatric respiratory chain defects. AJNR Am J Neuroradiol. 2005;26:1675–80. [PubMed: 16091512]
39. Scarpelli M, Ricciardi GK, Beltramello A, Zocca I, Calabria F, Russignan A, Zappini F, Cotelli MS, Padovani A, Tomelleri G, Filosto M, Tonin P. The role of brain MRI in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Neuroradiol J. 2013;26:520–30. [PMC free article: PMC4202835] [PubMed: 24199812]
40. Schon EA, Bonilla E, DiMauro S. Mitochondrial DNA mutations and pathogenesis. J Bioenerg Biomembr. 1997;29:131–49. [PubMed: 9239539]
41. Skladal D, Halliday J, Thorburn DR. Minimum birth prevalence of mitochondrial respiratory chain disorders in children. Brain. 2003;126:1905–12. [PubMed: 12805096]
42. Taivassalo T, Gardner JL, Taylor RW, Schaefer AM, Newman J, Barron MJ, Haller RG, Turnbull DM. Endurance training and detraining in mitochondrial myopathies due to single large-scale mtDNA deletions. Brain. 2006;129:3391–401. [PubMed: 17085458]
43. Taivassalo T, Shoubridge EA, Chen J, Kennaway NG, DiMauro S, Arnold DL, Haller RG. Aerobic conditioning in patients with mitochondrial myopathies: physiological, biochemical, and genetic effects. Ann Neurol. 2001;50:133–41. [PubMed: 11506394]
44. Tay SK, Shanske S, Kaplan P, DiMauro S. Association of mutations in SCO2, a cytochrome c oxidase assembly gene, with early fetal lethality. Arch Neurol. 2004;61:950–2. [PubMed: 15210538]
45. Taylor RW, Pyle A, Griffin H, Blakely EL, Duff J, He L, Smertenko T, Alston CL, Neeve VC, Best A, Yarham JW, Kirschner J, Schara U, Talim B, Topaloglu H, Baric I, Holinski-Feder E, Abicht A, Czermin B, Kleinle S, Morris AA, Vassallo G, Gorman GS, Ramesh V, Turnbull DM, Santibanez-Koref M, McFarland R, Horvath R, Chinnery PF. Use of whole-exome sequencing to determine the genetic basis of multiple mitochondrial respiratory chain complex deficiencies. JAMA. 2014;312:68–77. [PubMed: 25058219]
46. Thorburn DR, Dahl HH. Mitochondrial disorders: genetics, counseling, prenatal diagnosis and reproductive options. Am J Med Genet. 2001;106:102–14. [PubMed: 11579429]
47. Tiranti V, Viscomi C, Hildebrandt T, Di Meo I, Mineri R, Tiveron C, Levitt MD, Prelle A, Fagiolari G, Rimoldi M, Zeviani M. Loss of ETHE1, a mitochondrial dioxygenase, causes fatal sulfide toxicity in ethylmalonic encephalopathy. Nat Med. 2009;15:200–5. [PubMed: 19136963]
48. Uziel G, Moroni I, Lamantea E, Fratta GM, Ciceri E, Carrara F, Zeviani M. Mitochondrial disease associated with the T8993G mutation of the mitochondrial ATPase 6 gene: a clinical, biochemical, and molecular study in six families. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;63:16–22. [PMC free article: PMC2169628] [PubMed: 9221962]
49. van den Ouweland JM, Lemkes HH, Ruitenbeek W, Sandkuijl LA, de Vijlder MF, Struyvenberg PA, van de Kamp JJ, Maassen JA. Mutation in mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat Genet. 1992;1:368–71. [PubMed: 1284550]
50. Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science. 1999;283:1482–8. [PubMed: 10066162]
51. White SL, Collins VR, Wolfe R, Cleary MA, Shanske S, DiMauro S, Dahl HH, Thorburn DR. Genetic counseling and prenatal diagnosis for the mitochondrial DNA mutations at nucleotide 8993. Am J Hum Genet. 1999a;65:474–82. [PMC free article: PMC1377946] [PubMed: 10417290]
52. White SL, Shanske S, McGill JJ, Mountain H, Geraghty MT, DiMauro S, Dahl HH, Thorburn DR. Mitochondrial DNA mutations at nucleotide 8993 show a lack of tissue- or age-related variation. J Inherit Metab Dis. 1999b;22:899–914. [PubMed: 10604142]
53. Wu L, Peng J, Ma Y, He F, Deng X, Wang G, Lifen Y, Yin F. Leukodystrophy associated with mitochondrial complex I deficiency due to a novel mutation in the NDUFAF1 gene. Mitochondrial DNA A DNA MappSeq Anal. 2016;27:1034-7. [PubMed: 24963768]

Revision History

• 14 August 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 16 September 2010 (me) Comprehensive update posted live
• 18 December 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 8 June 2000 (tk, pb) Overview posted to live Web site
• 20 April 2000 (eh) Original submission