【初稿】 VCAN-Related Vitreoretinopathy

VCAN-Related Vitreoretinopathy

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变
英文原文链接

, PhD and , MD, PhD.

Author Information

翻译者：熊慧

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2020-03-19 02:01:39.

概要

临床特征

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变以无血管灌注的光空型玻璃体为主要表现，轻度或偶见中重度近视、早老性白内障、不同程度的夜盲伴进展性的脉络膜视网膜萎缩、视网膜牵引、晚期视网膜脱离以及视力降低，也可见视神经反转和葡萄膜炎，不伴全身其他系统异常。最初的症状通常在青春期早期显现，最早可在两岁时发病。

诊断与检测

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变诊断建立基于特征性的眼科表现及家族史，当临床诊断无法确定时，VCAN  的检出可有效建立疾病诊断。

管理

对症治疗：屈光不正可通过眼镜或隐形眼镜矫正，视力致残性白内障可接受白内障手术，最好由经验丰富的外科医生进行。后囊混浊可用YAG激光囊切开术治疗。无视网膜脱离的视网膜裂孔可用激光视网膜固定术或冷冻治疗。玻璃体视网膜手术适用于视网膜脱离、玻璃体视网膜牵拉累及黄斑，或视网膜上膜累及黄斑的病变。

监测：每年由玻璃体视网膜专科医师进行眼科检查。

亲属患病风险评估：当已鉴定出，对具有患病风险的亲属应予以早诊断和早治疗，以防治眼科并发症，不然，则仅需要眼科评估。

遗传咨询

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变是模式。大部分患者的父母一方有受累，子代有50%概率遗传到。当已鉴定出，家庭计划可行产前诊断。




GeneReview范围

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变：包含的表型
  • Wagner玻璃体视网膜变性 (Wagner综合征)
  • 侵蚀性玻璃体视网膜病变(ERVR)

同名词和过时的名词见命名Nomenclature

诊断

临床表现

在发现以下临床表现时应怀疑VCAN相关基因视网膜玻璃体病：

  • 裂隙灯下表现为无血管灌注的光空型玻璃体
  • 轻度或偶见中重度近视
  • 早老性白内障
  • 不同程度的夜盲伴进展性的脉络膜视网膜萎缩
  • 晚期视网膜牵拉和脱离
  • 上述临床症状导致的视力下降
  • 葡萄膜炎
  • 不伴其他系统异常

诊断的建立

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变诊断建立基于特征性的眼科表现及家族史，当临床诊断无法确定时，VCAN  的检出可有效建立疾病诊断。并非所有的上述临床表现都可出现于患病个体，标志性特征是空玻璃体，对于家族病例诊断的建立较为困难，当临床诊断无法确定时，VCAN  的检出可有效建立疾病诊断。

分子遗传学检测包括单基因检测和表型靶向基因Panel

  • 单基因检测 所有目前已知的Wagner综合征和侵蚀性玻璃体视网膜病变的VCAN致病性变异均为基因第7、8号内含子剪接受体和供体变异，当表型靶向基因Panel无法施行是，推荐首选VCAN单基因 检测。
  • 表型靶向基因Panel 包括VCAN和其他有关基因（参见鉴别诊断Differential Diagnosis），注意：（1）实验室间多基因Panel各异，（2）对于Stickler syndrome， 先证者或其亲属的结缔组织异常表现即可提示需行相关基因检测，而非仅考虑VCAN.基因的序列分析。

Table 1.

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变可应用的分子遗传学检测

基因 1检测方法该检测方法检出致病性变异的先证者占比
VCAN序列分析 318/20个VCAN基因相关玻璃体视网膜病变家系4
基因靶向分析，缺失或重复分析 deletion/duplication analysis 5未知 6
1.
2.

等位检测参见分子遗传学Molecular Genetics。

3.

序列分析（ ）能够检出良性的变异（ benign）、可能良性的变异（likely benign）、意义不明确的变异（ ）、可能致病性的变异（likely pathogenic）或致病性的变异（pathogenic）。致病性的变异可能为小的缺失/插入、错义突变（ ）、无义突变（ nonsense）和 剪切位点突变（ ），而外显子（ ）或全基因（whole- ）缺失/重复变异不能被检出。对于序列分析的结果解释相关的信息见链接（ click here）。

4.

在18/20个VCAN基因相关玻璃体视网膜病变家系中，分析了VCAN 及侧翼内含子区域的致病性变异，2/20个家系为检出致病性变异，参见（Table 2）。

5.

基因靶向的缺失/重复分析（ deletion/duplication analysis）可检测内含子区域缺失或重复，主要方法包括定量PCR（ quantitative PCR）、长片段PCR、多重连接依赖性探针扩增(MLPA)以及针对基因单个外显子（single-exon ）缺失或重复设计的基因芯片。

6.

基因靶向的缺失/重复分析暂无检出率数据。






临床特征

临床描述

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变包含Wagner玻璃体视网膜变性(Wagner综合征) 以及侵蚀性玻璃体视网膜病变 (ERVR)。

玻璃体视网膜变性 VCAN基因相关玻璃体视网膜病变的特征是幼年时期玻璃体和玻璃体视网膜界面的进行性变性。玻璃体脱水收缩作用可致大部分玻璃体液化，以至于裂隙灯下可见无血管灌注的玻璃体空腔（光空型玻璃体），从玻璃体前膜一直延申至眼球赤道，眼科表现在患者间和。

首发症状通常在青春早期出现，可以早至两岁[Miyamoto et al 2005]。

没有观察到眼部特征的出现或出现频率的性别差异。

玻璃体变性被认为是主要的病理，可导致一系列的继发性改变，包括早老性白内障，视网膜和视网膜色素上皮(RPE)和脉络膜的变性和萎缩，以及视网膜脱离 [Wagner 1938, Jansen 1962, Graemiger et al 1995, Zech et al 1999, Miyamoto et al 2005, Mukhopadhyay et al 2006, Meredith et al 2007]。

常见眼部特征（≤60%受累个体）

近视屈光不正（近视），轴性近视（眼轴长度异常发展）最常见，严重程度各异，Wagne家系研究显示，大部分的个体有轻度近视，少数有中重度近视，也有报道一个荷兰家系所有患者均有高度近视伴散光[Jansen 1962]。

早老性白内障 （进展性晶状体透明度降低）早老性白内障是常见症状，也是视力下降的常见原因。白内障类型各异，小的球型白内障和后囊下白内障占43%[Graemiger et al 1995]。荷兰家系报道白内障类型包括中度皮质性白内障以及后囊下白内障[Mukhopadhyay et al 2006]。核型白内障不伴后囊下白内障也有见报道[Meredith et al 2007]。

在一个日本家系中，近一半的受累个体经历了白内障手术，年龄最大的35岁[Miyamoto et al 2005]。在一个法国家系，55%个体患有白内障[Zech et al 1999]，尽管接受手术，但术视力仍不正常，视力恢复范围在6/12 (20/40) 至6/24 (20/80)。

视网膜色素上皮和上覆视网膜的非特异性反应性改变（视网膜周围色素凝结、血管覆盖、色素性点状变性，以及视网膜外周视网膜脉络膜萎缩），受累个体可有夜盲和视野缩小，但不如视网膜色素变性retinitis pigmentosa严重，夜盲无进展。在一些个体视网膜脉络膜萎缩类似无脉络膜症choroideremia。在Wagner综合征病例可见视网膜色素变化和斑驳视网膜脉络膜萎缩[Meredith et al 2007, Ronan et al 2009]。

全视野视网膜电图(ERG)变弱，通常a波(感光层的反应)和b波(双极细胞层的反应)的振幅都会降低。视杆细胞和视锥系统(分别为明和暗反应)在家系内个体都有不同程度受累，包括瑞士、日本和英国家庭[Graemiger et al 1995, Miyamoto et al 2005, Meredith et al 2007]。

异常的视网膜血管或视网膜周边血管生成障碍 约50%个体报道为Wagner [Graemiger et al 1995]，但来自荷兰报道家系较少为Wagner[Mukhopadhyay et al 2006]。

视网膜脱离 一般与年龄相关，然而也有年龄较早报道（平均9.5岁）[Ronan et al 2009]。由玻璃体外膜和玻璃体股收缩导致，可表现为牵引性脱离或孔源性脱离。

  • 牵引性脱离由附着膜的切向收缩引起，脱离的视网膜较僵硬，手术要求精细地切除视网膜玻璃体粘连膜，通常广泛的切开术可以缓解牵引力，牵引性脱离并非 Wagner 综合征特征表现。
  • 孔源性脱离是由视网膜前膜破裂引起的，液化的玻璃体液体通过一个或多个视网膜裂孔进入潜在的视网膜下潜在腔隙，典型为大疱性，手术修复主要针对视网膜裂口，值得注意的是，在相当多的年轻人中，孔源性视网膜脱离伴遗传性玻璃体视网膜变性，玻璃体仅有微小的改变。因此，年轻人视网膜大裂口应引起对遗传性疾病的怀疑，并应对其他家庭成员进行检查，甚至最终进行分子遗传分析。

早期文献研究认为，在Wagner 综合征患者中在20岁时视网膜脱离发生率约为1/4，然而在荷兰家系研究中，视网膜脱离更多地出现在较小年龄，值得注意的是，后续的家系研究认为视网膜脱离发生率超过1/2，而瑞士、荷兰家系则少见，一些则在视网膜外周出现[Graemiger et al 1995, Mukhopadhyay et al 2006]。 其他牵引性影像，如内脏转位也有见报 [Wagner 1938]。乳头倒置也有见报道[Ronan et al 2009]。

有报道在日本家系患者表现孔源性脱离Miyamoto et al [2005]，在2个英国家系患者未发现视网膜脱离[Meredith et al 2007]。

偶见的眼部特征

 以下特征罕见，有些并非作为VCAN基因相关玻璃体视网膜病变的部分表现，反而是偶见特征。

球形晶状体 VCAN基因相关玻璃体视网膜病变患者中，偶见球形晶状体[Graemiger et al 1995]。

白内障 白内障可导致晶状体核屈光指数的改变，进而发生指数性近视屈光不正（指数性近视）。

玻璃体后部脱离 (PVD), 玻璃体后部从视网膜脱离，是由玻璃体和玻璃体-视网膜界面病理性变化导致。与年龄相关的PVD不同，VCAN基因相关玻璃体视网膜病变常累积周围视网膜。来自法国的Wagner患者未发现伴有PVD[Graemiger et al 1995, Zech et al 1999]。

中央凹异位  主要表现为kappa角增大 (视轴与瞳孔轴夹角)，偶见报道[Graemiger et al 1995, Miyamoto et al 2005, Meredith et al 2007]。

眼球痨 (由于眼内压下降导致的疼痛性收缩) 眼球痨出现可能需要眼球摘除，视网膜脱离与增殖性视网膜玻璃体视网膜病变(PVR)相关，是眼球痨的危险因素。眼内压下降是由于睫状体上皮分泌的房水减少引起的，而病理玻璃体视网膜膜的损害是由于原发性玻璃体改变，即PVR，或两者兼有。

闪辉性玻璃体液化 (两侧玻璃体内胆固醇结晶堆积，可能与复发性玻璃体出血有关，也可能无关), VCAN基因相关玻璃体视网膜病变患者可增加该表征出现得频率，在一些患者已有报道 [Graemiger et al 1995, Zech et al 1999]。

视神经萎缩 仅在一些Wagner 综合征家系患者中出现，患者伴有进展性脉络膜视网膜萎缩，由此推测视神经萎缩是视神经节细胞萎缩后得继发性改变[Graemiger et al 1995]。

青光眼 可能作为Wagner 综合征偶见表征，或为疾病的后遗症，如无晶状体性青光眼或变红性青光眼，在一个家系中观察到60名家系成员中的10名个体表现出房角发育不良 [Graemiger et al 1995]; 1名个体患先天性青光眼，3名个体患青光眼Jewsbury et al [2014]。

渗出性玻璃体 法国家系见血管异常报道，实际上，该家系首诊为家族性渗出性玻璃体病（FEVR） [Brézin et al 2011]。

葡萄炎 VCAN基因相关玻璃体视网膜病还可见葡萄炎，但罕见，法国家系有报道患者伴有自发性前葡萄膜炎[Brézin et al 2011]，英国家系有报道[Meredith et al 2007]患者伴有无法解释的严重的白内障术后眼内炎症 [Rothschild et al 2011, Rothschild et al 2013b]。 过去十年，蛋白聚糖在验证和癌症中的作用研究增加，VCAN基因相关玻璃体视网膜病变患者中的葡萄膜炎很可能存在基因缺陷[Du et al 2013, Wight et al 2014]。

全身系统表现 VCAN基因相关玻璃体视网膜病变无全身系统表现，目前认为其是玻璃体视网膜变性。

基因型-表型关联

由于表型高度可变，致病性变异较少检出，目前暂无明确的 - 关联建立。

外显率

完全外显，目前，无报道未受累个体携带VCAN 。

命名

部分作者将 COL2A1 基因2号外显子致病性变异导致的Wagner 综合征2型认作为Stickler综合征，VCAN相关已被认为属于玻璃体视网膜脉络膜病（VRCP）Wagner 综合征1型[Gupta et al 2002]或Wagner 玻璃体视网膜变性。

发病率

Wagner 综合征是罕见病，由Wagner 于瑞士家系首次报道Wagner [1938]，随后另有病例见报道，包括糜烂性视网膜玻璃体病变，目前病例不超过50个。

Wagner 综合征已见于不同民族，包括北欧、日本和中国。









等位基因相关疾病

目前GeneReview仅综述VCAN基因致病性变异的表型关联。

鉴别诊断

临床特征重叠的综合征  Edwards [2008] 综述了遗传性玻璃体视网膜病的临床特征，并指出了眼科专家咨询在诊断和评估该疾病的重要性。

常染色体显性玻璃体视网膜病变

雪花状玻璃体视网膜变性 (SVD) (OMIM 193230)  SVD由KCNJ13基因致病性变异引起。

  • SVD和VCAN相关玻璃体视网膜病变表现玻璃体异常包括纤维收缩、凝胶液化以及显著的玻璃体皮质增厚。
  • 然而，在SVD中，玻璃体膜的变性不伴有无血管的玻璃体股, 视网膜的缺陷起于浅层，而VCAN相关玻璃体视网膜病变起于视网膜深层和脉络膜，SVD视网膜脱离不常见，因视网膜雪花状晶体沉着得名。
  • Stickler综合征, 或遗传性关节眼病，一种结缔组织病，主要表现包括高度近视、白内障和视网膜脱离、传导性和感音神经性耳聋、中脸发育不全、腭裂（单发或伴罗宾征）、轻度脊椎骨骺发育不良、关节炎。Stickler综合征表型在家系内和大，突变  和 有部分原因，Stickler综合征由COL2A1, COL11A1, COL11A2 基因突变引起，呈。
  • 视网膜脱离在Stickler综合征（50%）中相对于VCAN相关玻璃体视网膜病变（15%）更为常见。
  • VCAN相关玻璃体视网膜病变ERG暗适应异常，而Stickler综合征无异常。
  • Stickler综合征1型（受累个体可表现有膜性玻璃体异常）由COL2A1致病性变异引起，该基因编码胶原alpha-1(II)链，某些致病性变异以眼表型或非综合性表型为主，较容易与Wagner综合征区分开， 而且，有的研究认为这类疾病属于 Wagner综合征2型[Gupta et al 2002]。

常染色体显性视网膜玻璃体脉络膜病变（ADVIRC）(OMIM 193220)  BEST1基因致病性变异，基因编码bestrophin-1蛋白，少数家系见报道，无高度近视和视网膜脱离[Oh & Vallar 2006]。受累的个体伴有以下表现，疾病进展较VCAN相关玻璃体视网膜病变缓慢。:

  • 玻璃体纤维收缩，但不呈光空型
  • 视网膜脉络膜色素沉淀伴周围色素团块沉积
  • 黄斑萎缩
  • 血-视网膜屏障破坏（见于1个家系）
  • 全视野ERG（Ganzfeld）正常，但多焦点ERG有改变
  • 白内障

常染色体显性遗传的新生血管炎性玻璃体视网膜病变(ADNIV) (OMIM 193235)  CAPN5 基因致病性变异引起[Mahajan et al 2012]。 Bennett et al [1990]报道1个6代家系病例，以严重的前节、后节炎症为主要表现，并伴新生血管增值并发症（如牵引性脱离和新生血管性青光眼），以及ERGb波消失。 

常染色体隐性玻璃体视网膜病变

Goldmann-Favre综合征（包括增强型S-斯昆综合征，enhanced S-cone syndrome，ESCS）(OMIM 268100) NR2E3致病性变异（感光受体特异性核受体）可导致这类疾病[Haider et al 2000]。 这类疾病通常表现为夜盲和视野缩小，ERG提示杆细胞功能降低和相对锥细胞短波增强。

  • 经典的Goldmann-Favre 包括进展性的玻璃体改变（玻璃体液化和纤维性股状面纱状玻璃体），夜盲和儿童早期严重的ERG降低，疾病晚期视网膜脉络膜萎缩和色素视网膜变性导致的视野缺失，周围视网膜、黄斑分裂，老年性白内障，远视。
  • 尽管ESCS缺少特征性玻璃体改变，包括典型的Goldmann-Favre ，玻璃体细胞出现是常见的特征，可伴玻璃体混浊、朦胧、面纱出现，周围的视网膜分裂见于ESCS，也可见囊性病变导致的视网膜中央凹分裂，并可作为常见特征。眼底改变各异，与团块性视网膜色素变性表现重叠，视网膜色素性改变是特征性表型[Audo et al 2008]。

Knobloch综合征 (OMIM 267750)  Knobloch综合征是一类玻璃体视网膜眼科改变，与VCAN相关玻璃体视网膜病变类似，与枕叶脑膨出相关，由COL18A1致病性变异引起 (基因编码alpha 1，XVIII型胶原蛋白,) [Menzel et al 2004, Keren et al 2007]。




管理

初步诊断后的评估

为了评估VCAN基因相关玻璃体视网膜病变，建议评估以下方面：

  • 眼科基本检查，包括最佳矫正视力检查，眼内压检查，裂隙灯前节检查以及眼底镜后节检查
  • 视野检查
  • 眼底镜检查
  • 建议再行OCT检查，但不强制，OCT可以有助评估玻璃体视网膜界面，对中央视网膜萎缩部位进行定量，还可以评估黄斑囊样水肿
  • 视网膜电图
  • 矫正视力评估
  • 咨询临床遗传医师或遗传咨询师

对症治疗

屈光不正 配镜纠正。

视力残疾性白内障 可行手术，晶状体乳化法（Phacoemulsification）和晶状体移植已普遍使用并有标准操作流程，然而，Edwards强调，白内障手术对于伴有视网膜玻璃体病变的个体，存在手术要求较高 [Miyamoto et al 2005, Edwards 2008]

晶状体后囊混浊 可行YAG激光切开术

视网膜裂孔 如无脱离，可行视网膜固定术或低温凝固术

玻璃体视网膜手术 视网膜脱离手术指征，玻璃体视网膜牵引涉及黄斑、黄斑外层膜

监测

建议每年由玻璃体视网膜专家检查监测。

亲属患病风险评估

尽早给个体亲属予以评估，通过早诊断、早治疗以减少眼科并发症的出现

评估包括以下方面：

患病风险评估可参见遗传咨询部分（Genetic Counseling）

在研治疗

参见临床试验官网查询 ClinicalTrials.gov ，注：暂无有关临床试验。


遗传咨询

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家族史和基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

遗传模式

VCAN基因相关玻璃体视网膜病变呈。

家庭成员风险

的父母

的同胞  先证者同胞的患病风险取决于先证者父母遗传状态：

  • 如果父母有VCAN基因相关玻璃体视网膜病变，其同胞患病风险为50%。
  • 如果VCAN在白细胞DNA中未检出，同胞患病低，但仍较普通人群高，由于父母可能是。

的子代  VCAN基因相关玻璃体视网膜病变患者子代均有50%概率遗传到致病性变异。

其他家系成员  先证者其他家系成员的患病风险取决于先证者父母遗传状态：如果父母是，其家庭成员可能存在患病风险。

相关遗传咨询事项

参见管理部分，Evaluation of Relatives at Risk亲属患病风险评估。 

家系中有较明确的新发突变de novo 检出时需要考虑的事项   或母亲（比如辅助生殖）以及未公开的领养情况。

家庭计划

  • 怀孕前是做进行遗传风险讨论并做出决定的最佳时间节点。
  • 对于受累的年轻成人个体，应适当接受 （包括子代潜在患病风险和生殖选择）。

基因银行 DNA 银行用于存储DNA（通常为提取自白细胞DNA）已被将来之需，我们对基因、等位基因突变的理解、对疾病的认识以及检测方法都将提升，应考虑对患者DNA进行保存。

产前诊断与植入前遗传学诊断

一旦家系中有检出VCAN ，受累的家系成员夫妻应考虑将产前诊断或植入前遗传学检测作为一个选择。

在使用产前检查方面，医学专业人员和家庭内部可能存在着不同的看法，特别是在考虑进行产前检查的目的是终止妊娠而不是早期诊断的情况下。虽然大多数中心认为产前检查的决定是父母的选择，但该问题仍需更多讨论。

资源

GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和患者帮扶组织 ，注册登记能使患者及其家庭获益。 GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处here。

  • National Eye Institute
    31 Center Drive
    MSC 2510
    Bethesda MD 20892-2510
    Phone: 301-496-5248
    Email: 2020@nei.nih.gov
  • National Eye Institute
    31 Center Drive
    MSC 2510
    Bethesda MD 20892-2510
  • National Eye Institute
    31 Center Drive
    MSC 2510
    Bethesda MD 20892-2510
    Phone: 301-496-5248
    Email: 2020@nei.nih.gov
  • Prevent Blindness America
    211 West Wacker Drive
    Suite 1700
    Chicago IL 60606
    Phone: 800-331-2020 (toll-free)
    Email: info@preventblindness.org

分子遗传学检测

的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED

Table A.

VCAN相关玻璃体视网膜病变：基因与数据库

基因染色体 位置蛋白专有数据库HGMD
VCAN5q14 - .2-q14.3Versican core proteinVCAN-LOVDVCAN

数据根据以下标准参考信息编辑：名参考自 HGNC;定位、区域名、区域边界、遗传互补组信息参考自OMIM;蛋白信息参考自 UniProt；各数据库的介绍链接参见此处 here。

Table B.

VCAN相关玻璃体视网膜病变OMIM词条参见(View All in OMIM)

118661VERSICAN; VCAN
143200WAGNER VITREORETINOPATHY; WGVRP

分子遗传学病理

由于VCAN 在人体多种组织有表达，致病性变异的影响可能涉及眼之外的组织和器官，心血管系统可能受累，编码蛋白属于多功能聚合蛋白，参与血管基质的组成[Yao et al 1994, Lemire et al 1999]。眼外组织不受累的原因可能是由于组织具有特异性的的剪接转录体。

基因结构 区域（109399个核苷酸）包含15个外显子(NM_004385.4, splice variant V0)。其中，7（2961核苷酸）、8号外显子（5262个核苷酸）最大，存在可变，产生4种剪接变体（V0/V1/V2/V3），参见示意图 Figure 1，展示了一个组织特异表达模型，-边界剪接受体、供体位点序列一致，详细概述，包括剪接变异、蛋白信息，参见Table A。

Figure 1. . Vitreoretinopathy-associated pathogenic variants in VCAN and their effects on naturally occurring splice variants and protein isoforms.

Figure 1.

Vitreoretinopathy-associated pathogenic variants in VCAN and their effects on naturally occurring splice variants and protein isoforms. Under normal conditions, differential splicing leads to four transcript variants and protein isoforms V0, V1, V2, or (more...)

致病性等位基因变异 11个不同的单核苷酸变异，均位于第7、8内含子剪接保守剪接区域，被报道见于17个家系，在一些病例中，致病性变异在不同家系间都有检出(Table 2)。在一些受累个体中，致病性变异导致异常剪接产物或导致产物缺失，如第号外显子缺失，暂无外显子上致病性变异报道。

Table 2.

部分致病性变异

DNA核酸改变内含子位置# 报道家系数参考文献参考序列
c.9265+1G>A8号内含子剪接供体1Rothschild et al [2013a]NM_004385 - .4NP_004376 - .2
c.9265+1G>T2Kloeckener-Gruissem et al [2006], Meredith et al [2007], Ronan et al [2009]
c.9265+2T>A2Kloeckener-Gruissem et al [2013]
c.4004-1G>A7号内含子剪接受体1Mukhopadhyay et al [2006]
c.4004-1G>C1Kloeckener-Gruissem et al [2013]
c.4004-1G>T1Chen et al [2013]
c.4004-2A>G1Miyamoto et al [2005], Brézin et al [2011]
c.4004-2A>T1Brézin et al [2011]
c.4004-5T>C4Mukhopadhyay et al [2006]
c.4004-5T>A2Mukhopadhyay et al [2006]
c.4004-6T>A2Rothschild et al [2013b]

注：关于变异的分级：GeneReviews 工作人员暂未对变异进行分级。


注：关于命名：GeneReviews 遵循Human Genome Variation Society (varnomen - .hgvs.org)命名规则，参见Quick Reference以获悉具体细则。

正常 细胞外基质蛋白聚糖（chondroitin sulfate proteoglycan type 2）也称多功能聚糖核心蛋白，在多个组织表达，包括眼[White & Bruzzone 2000]。4个天然蛋白具有一定组织特异性，是由第7、8号外显子可变剪接转录产物翻译（参见 Figure 1)。蛋白具有1个中心，由第7、8号外显子编码，携带糖胺多胺多糖修饰位点，可以防止胶原纤维粘附，从而保证玻璃体胶状特性，多功能蛋白聚糖，能够对抗玻璃体从小梁网流出，在青光眼中，细胞外基质的剪接变异的模式有所改变 [Keller et al 2007, Keller et al 2011]。

异常  剪接位点的致病性变异导致第8号外显子跳跃，产生异常产物[Miyamoto et al 2005, Kloeckener-Gruissem et al 2006, Mukhopadhyay et al 2006]。有一种结果将导致V2变体增加（无8号外显子；NP_001157570.1)）和V3增加（无7号外显子；NP_001119808.1）[Mukhopadhyay et al 2006]，这将严重导致糖胺多胺多糖修饰减少，产生物理融化特性，并进展为过早的玻璃体液化。

参考文献

文献引用

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Chapter Notes章节注释

致谢

作者致谢Drs Wolfgang Berger、John Neidhardt审阅

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  • 7 January 2016 (me) Comprehensive update posted live
  • 16 August 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 3 February 2009 (me) Review posted live
  • 18 April 2008 (bkg) Original submission