摘要
临床特征：
BRCA1和BRCA2相关的遗传性乳腺癌及卵巢癌综合征（HBOC）的特征是男性及女性患乳腺癌和卵巢癌（包括输卵管和原发性腹膜癌）的风险都有所上升，其他肿瘤比如前列腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤的原发率在携带BRCA2 致病突变的个体中也有所上升。具体的肿瘤风险根据HBOC由BRCA1还是BRCA2导致，存在轻微的差别。
诊断/检查：
BRCA1和BRCA2 HBOC的诊断需要建立家系 ，通过遗传性的分子测试，确认家系具有BRCA1或BRCA2的 杂合的致病突变。
管理：
症状治疗： 美国国家综合癌症网络指南建议携带BRCA1或BRCA2致病突变的女性考虑双侧乳腺切除作为乳腺癌的基础手术治疗，因为她们患同侧或对侧乳腺癌的风险明显上升。对携带BRCA1或BRCA2致病突变对携带BRCA1或BRCA2致病突变的个体患卵巢癌或其他癌症的治疗与散发肿瘤治疗一致。
基础症状预防： 预防性的双侧乳腺切除、预防性的卵巢切除、化学预防（比如它莫西芬）已经被用于乳腺癌的预防，但尚未在高风险女性中进行随机试验评估。预防性的卵巢切除作为卵巢癌的预防措施。
监控: 女性中的乳腺癌筛查依赖于每月的乳腺自检、每年或每半年的临床乳腺检查、每年的乳腺X光射线检测以及乳腺MRI。从35岁开始每年进行经阴道超声检查及 CA-125浓度，筛查卵巢癌。但这一筛查方法对于检测高风险及均线风险女性的早期卵巢癌效果不佳。对于男性而言，乳腺癌的筛查包括了乳腺自检教育和训 练，以及从35岁开始每年进行临床乳腺检查。45岁开始应每年进行前列腺癌的筛查。应根据家族史进行个性化的黑色素瘤筛查。对于无症状的个体，不建议进行 胰腺癌的筛查。
评估亲属的患病风险：: 一旦在某一家族中识别出了BRCA1或BRCA2的 基因致病突变 ，针对亲属的检查可以识别出具有家族性致病基因的个体，从而加强对他们的监控，实现肿瘤识别后的早期干预。
遗传咨询：
致病基因突变BRCA1和BRCA2是 常染色体显性遗传， 大部分有BRCA1或BRCA2的个体的致病基因突变来自他们的父亲或者母亲。然而，由于不完全的外显率、肿瘤发展的年龄差异、预防性手术降低了肿瘤风险、夭折，不是所有携带BRCA1或BRCA2的个体都有患癌的父亲或母亲。
携带BRCA1或BRCA2致病基因的个体的后代有50%的概率遗传这一突变。如果已知家族中有增加的患癌风险，可以在怀孕时对胎儿进行 产前检查。但是诊断胎儿是否患有成年才会发病的疾病并不常见，需要慎重的遗传咨询。
诊断
患病指征
在有个人或家族患病史（任一家系中的1、2、3级亲属）的个体中，如果含有以下指征（详见NCCN肿瘤临床实践指南：遗传性/家族性高风险评估：乳腺及卵巢-需要注册）中的任何一个，应怀疑其患有BRCA1及BRCA2相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC） (详见 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian – 需注册):
在50岁及以前确诊乳腺癌
卵巢癌
在一侧或双侧乳腺中发现多个原发性乳腺肿瘤
男性乳腺癌
三阴性（雌激素受体阴性，孕激素受体阴性以及人表皮生长因子受体2[HER2/neu]阴性）乳腺癌，尤其是在60岁前确诊的
胰腺癌和/或前列腺癌（Gleason评分≥7分）伴有乳腺癌和/或卵巢癌
德系犹太人 后代中确诊乳腺癌的个体，年龄不限
有两个及以上亲属患乳腺癌，其中一个不满50岁
有三个及以上亲属患乳腺癌，年龄不限
家族中曾识别出BRCA1或BRCA2致病基因突变
注释：（1）“乳腺癌”包括侵袭性癌症以及原位导管腺癌（DICS）（2）“卵巢癌”包括卵巢上皮癌，输卵管癌以及原发性腹膜癌
BRCA1/2致病基因的可能性模型
已有数个模型评估个体或家系携带BRCA1或BRCA2致病基因突变 的可能性 [Parmigiani et al 1998, Frank et al 2002, Antoniou et al 2004, Evans et al 2004, Tyrer et al 2004]。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）肿瘤易感性基因检测的政策申明 [American Society of Clinical Oncology 2003]，这些模型并没有提供一个数字阈值，评判基因检测的适宜性。可能性模型可以帮助进一步分辨哪一个体更有可能携带BRCA1或BRCA2致病基因突变，即使对于有经验的提供者 [Euhus et al 2002, de la Hoya et al 2003]也有帮助。想了解更多BRCA1/2致病基因突变的信息，点击 这里。
建立诊断
BRCA1及BRCA2相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）的诊断需要建立在通过分子遗传检测识别出家系中的BRCA1或BRCA2杂合性致病基因突变的基础上 (详见 表1)。
注释：（1）分子检测更容易探查携带了BRCA1/2相关肿瘤（50岁前患有乳腺癌，卵巢癌）的个体，这些人通常被认为是“最佳的受试人选”。因 此，理想的分子基因检测应该最初对这些“最佳的受试人选”进行，而不是那些患不相关癌症的家庭成员或那些没有癌症个人史的成员。（2）如果不存在“最佳的 受试人选”，分子检测可以在另外的个体中进行，这些个体没有癌症史，理解没有检测到致病突变并不能消除家族中携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的风 险。
分子检测方法包括了BRCA1和BRCA2基因面板已经使用多基因面板：
BRCA1和BRCA2基因面板. BRCA1和BRCA2的测序分析与缺失/重复分析同步进行。
在德系犹太人后 代中考虑靶点分析，以三个BRCA1和BRCA2致病突变：BRCA1 c.68_69delAG (BIC: 185delAG)、BRCA1 c.5266dupC (BIC: 5382insC)和BRCA2 c.5946delT (BIC: 6174delT)作为靶点检测的开始，这三种致病突变在德系犹太人后代的所有致病突变中占99%。如果靶点分析没有识别出任何致病突变 ，可能需要进行测序、BRCA1及BRCA2的缺失/重复分析 或者多基因面板。
注释：在已知携带了BRCA1或BRCA2致病基因突变检测。在大多数情况下，有患病风险的亲属只需要进行家族特异性的致病基因检测，以下几种情况注释：在已知携带了BRCA1或BRCA2例外：
注释：（1）面板中包括的基因以及每种基因检测的诊断敏感性都因实验室以及时间的不同而有所差别。（2）某些多基因面板包括了没有在这一GeneReview中讨论的基因，因此临床医生需要决定在合理的花费和有限的间接征象的情况下，选择哪种多基因面板，最有可能识别出导致这种状况的基因原因。（3）面板中使用的方法可能包括 测序分析、缺失/重复分析和/或其他非测序检测。
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表格1
在BRCA1和BRCA2相关遗传性乳腺癌/卵巢癌（HBOC）中应用分子基因检测
| 基因 1 | 这一致病基因突变导致BRCA1/BRCA2相关HBOC的比例 | 通过检查检测出的致病基因的比例 2 | |
|---|---|---|---|
| 测序分析 3 | 靶向基因的 缺失/重复分析4 | ||
| BRCA1 | 66% | >80% 5 | ~10% 5 |
| BRCA2 | 34% | >80% 5 | ~10% 5 |
3.测序分析检测良性、可能为良性、无法确定良性或致病性、可能为致病性、致病性的基因变种。致病性基因突变可能包括基因内片段缺失/插入和错义、无义以及剪接位点变异。通常，外显子或全基因的缺失、重复无法检测。对测序分析结果的解释，需要考虑的问题，点击这里。
4.利用靶点基因的缺失/重复分析检测基因内的缺失或重复。可能使用的方法包括：定量PCR，长片段PCR，多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）和靶点基因阵列来检测单外显子缺失或重复。
5.BRCA1和BRCA2中大部分的致病基因突变通过全基因测序来检测，缺失/重复分析可以额外检测10%，但这一概率依据人群不同而不同[Palma et al 2008, Ewald et al 2009, Kang et al 2010, Judkins et al 2012]。
able 1.
临床特征
临床描述
BRCA1和BRCA2相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）的特征为男性及女性中乳腺癌、卵巢癌（包括输卵管及原发性腹膜癌）的风险上升，其他肿瘤比如前列腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤的原发率在携带BRCA2致病突变的个体中也有所上升。依据致病基因的来源，患恶性肿瘤的风险也有所不同。以下是在携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的个体患恶性肿瘤风险的总结。
表格2
携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的个体患恶性肿瘤的风险
携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的个体患恶性肿瘤的风险
| 癌症类型 | 人群平均风险 | 恶性肿瘤的风险 1 | |
|---|---|---|---|
| BRCA1 | BRCA2 | ||
| 乳腺 | 12% | 46%-87%% | 38%-84% |
| 第二原发性乳腺 | 五年内2% | 10年内21.1% 70岁达83% | 10年内10.8% 70岁达62% |
| 卵巢 | 1%-2% | 39%-63% | 16.5%-27% |
| 男性乳腺 | 0.1% | 1.2% | 最高8.9%% |
| 前列腺 | 6%至 69岁 | 65岁达8.6% | 65岁达15% 20%终生 |
| 胰腺 | 0.50% | 1%-3% | 2%-7% |
| 黑色素瘤（皮肤&眼睛） | 1.6% | 风险上升 | |
- 1.
Ford et al [1994], Easton et al [1995], Ford et al [1998], Robson et al [1998], Breast Cancer Linkage Consortium [1999], Verhoog et al [2000], Satagopan et al [2002], Thompson & Easton [2002], Hearle et al [2003], Kirova et al [2005], Robson et al [2005], van Asperen et al [2005], Chen et al [2006], Risch et al [2006], Tai et al [2007], Graeser et al [2009], Evans et al [2010], van der Kolk et al [2010], Kote-Jarai et al [2011], Iqbal et al [2012], Leongamornlert et al [2012], Moran et al [2012], Mavaddat et al [2013], van den Broek et al [2015]
乳腺癌： 乳腺癌是携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的个体最常见的恶性肿瘤之一，终生患病风险为46%-87%。
在33个与BRCA1关联的家庭中，首次评估携带BRCA1致病基因突变的个体患乳腺癌的风险，发现到70岁，累计风险达87% [Ford et al 1994]。对于BRCA2，到70岁累计乳腺癌风险达84% [Ford et al 1998]。接下来的研究评估风险相对较低。在一项包括了676个德系犹太人和1272个其他种族家庭的US研究中， Chen et al [2006] 发现，携带BRCA1致病突变的女性到70岁患乳腺癌的风险累计达46%。Satagopan et al [2001] 等在德系犹太人女性中研究乳腺癌的发病率，发现在BRCA1杂合子突变中到80岁患乳腺癌的概率达59%（95置信区间为40-93%），而在BRCA2杂合子突变中达38%（95%置信区间为20-68%）。最近，在英国一项Mavaddat et al [2013]包含978位携带BRCA1致病基因突变和909位携带BRCA2致病基因突变的个体的队列研究中，Mavaddat等评估发现，在BRCA1杂合子中患乳腺癌的概率到70岁累计达60%，在BRCA2杂合子个体中达55%（详见表格2）。
在16项包含了10180位个体的研究中，携带BRCA1/2致病基因突变的个体的总体生存率受到了评估[Templeton et al 2016]。 汇总分析显示携带BRCA1/2致病基因突变与总体生存率（风险比1.06，95%置信区间0.84-1.34，p值0.61）之间没有关联。单独分析 BRCA1和BRCA2致病基因对总体生存率的影响的结果近似（BRCA1风险比1.20，95%置信区间0.89-1.61，p值0.24；BRCA2 风险比1.01，95%置信区间0.80-1.27，p值0.95）。然而，结果显示在携带BRCA1致病基因突变的个体中，雌激素受体表达和总体生存率 之间存在具有统计学意义的强力关联，然而年龄以及孕激素表达则与总体生存率无关。
BRCA1相关的肿瘤显示高度的髓质组织病理学，组织学等级高，相比于散发肿瘤更可能出现雌激素受体阴性及孕激素受体阴性，HER2/neu过表达可能性降低；因此，BRCA1相关的肿瘤属于三阴性乳腺癌[Rakha et al 2008, Lee et al 2011] ，与基底样乳腺癌相重合。数个报道称BRCA2致病基因突变和三阴性乳腺癌之间存在关联。在患有三阴性乳腺癌的个体中，携带BRCA2致病基因突变的比例达到3%-17% [Evans et al 2011, Meyer et al 2012, Couch et al 2015]。没有确切的证据证明BRCA1/2致病基因突变与乳腺癌的低生存率相关 [Verhoog et al 2000, Bordeleau et al 2010, van den Broek et al 2015, Zhong et al 2015]。
对侧乳腺癌（CBC） 数个研究显示在保守治疗的女性中患CBC[Graeser et al 2009, Malone et al 2010, Pierce et al 2010, van der Kolk et al 2010, Metcalfe et al 2011a, Vichapat et al 2012, van den Broek et al 2015]比例升高。CBC的预测指标包括首次确诊乳腺癌的年龄，早发型乳腺癌的家族史以及突变的BRCA基因[Graeser et al 2009, Malone et al 2010, Metcalfe et al 2011a, van den Broek et al 2015]。对于进行了预防性卵巢切除的女性[Metcalfe et al 2011a]，患CBC的风险降低。对于患乳腺癌个体进行的无选择性队列研究显示，携带BRCA1致病基因突变的患者十年累计患对侧乳腺癌的风险为21.1%，携带BRCA2致病基因突变的为10.8%。
英国一项含978位BRCA1杂合子和909位BRCA2杂合子的队列研究中，Mavaddat等推测累计到70岁BRCA1杂合子患对侧乳腺癌概率为83%，BRCA2杂合子为62%[Mavaddat et al 2013]。
同侧乳腺癌：已有两例病例对照研究显示，相比于散发的对照组，携带BRCA1/2致病基因突变的个体患同侧乳腺癌的风险显著升高 [Haffty et al 2002, Seynaeve et al 2004]。然而，其他研究并没有发现携带BRCA1/2致病基因突变的女性相比偶发乳腺癌女性患同侧乳腺癌风险更高，此外相比于没有接受放射治疗的个体，接受放射治疗的个体患同侧乳腺癌的风险明显降低 [Metcalfe et al 2011b]。
卵巢癌（包括输卵管和原发性腹膜癌）BRCA致病基因突变增加了16.5%到63%的卵巢癌患病风险。初次估计BRCA1致病基因相关的卵巢癌患病风险到70岁高达63%[Easton et al 1995]，而BRCA2则高达27%。接下来的研究显示相对降低的风险评估。在美国人口中进行了一项包含了676个德系犹太人家庭和1272个其他种族家庭的研究，Chen et al [2006] 等估计携带BRCA1致病基因突变的个体到70岁患卵巢癌的风险为39%（95%置信区间为0.30%-0.50%）。Satagopan et al [2002]等发现在BRCA1杂合子中，70岁患卵巢癌的概率为37%（95%置信区间25%-71%），而在BRCA2杂合子中这一概率为21%（95%置信区间为13%-41%）。近期，在英国一项包含978位BRCA1和909位BRCA2杂合子的队列研究中，Mavaddat et al [2013] 评估在BRCA1杂合子中到70岁累计患卵巢癌的风险为59%，在BRCA2杂合子中为16.5%（详见表2）。
在携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的女性中可以观察到增多的浆液性腺癌患者[McLaughlin et al 2013]。浆液性腺癌分级通常较高，具有明显的上皮细胞内淋巴细胞，核异型性以及大量的有丝分裂[Fujiwara et al 2012]。考虑到卵巢癌分子通路的近期研究进展，大部分高等级浆液性癌症起源于输卵管而非卵巢[Daly et al 2015]。
对 携带BRCA1/2致病基因突变的女性患卵巢癌后生存率的研究有相互矛盾的结果。对26项观察性研究的汇总分析显示，携带有可检测的BRCA1或 BRCA2致病基因突变的个体比不携带突变的个体生存率更高，（BRCA1风险比0.78%，95%置信区间0.68-0.89；BRCA2风险比 0.61，95%置信区间0.50-0.76），在限定疾病阶段、分级、组织学以及确诊年龄后结果依旧不变[Bolton et al 2012]。一个基于大量人群的病例对照研究发现携带BRCA1/2致病基因突变的个体对以铂为基础的治疗反应更好，病程无进展生存时间更长，总体生存率更高 [Alsop et al 2012]。相似的，相比于铂抵抗性肿瘤，患有铂敏感性卵巢上皮癌的患者更有可能携带BRCA1/2致病基因突变[Dann et al 2012] 。近期，在一个大型的、无选择性的、患卵巢癌个体中，携带BRCA1/2致病基因突变的个体短期生存率优于未识别出BRCA1/2致病基因突变的个体。但是这一生存优势仅限于短期，并没有显示出长期的生存优势 [McLaughlin et al 2013]。
男性乳腺癌 根据来自包含97位患有乳腺癌男性的1939个家庭的数据，评估携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的男性患乳腺癌的风险。相比于不携带 BRCA1/2致病基因突变的男性，在BRCA1及BRCA2杂合子的男性中，各年龄段累计患乳腺癌的风险都更高。考虑到乳腺癌发展的相对风险，男性在三 十及四十多岁患癌风险更高，随年龄增大风险下降。相比于BRCA1，携带BRCA2致病基因突变的男性相对及累计风险更高。据估计，携带BRCA1致病基 因突变的男性到70岁累计患乳腺癌的概率为1.2%（95%置信区间0.22%-2.8%），而携带BRCA2致病基因突变的男性则为6.8%（95%置 信区间3.2%-12%）[Tai et al 2007]。
在目前为止最大型的BRCA2相关急停研究中，对321个家庭进行回顾性及前瞻性分析，在男性一级亲属中发生了3例乳腺癌，显示男性患乳腺癌的风险到80岁达8.9%[Evans et al 2010]（详见表2）。
前列腺癌 对患有前列腺癌、年龄为36-86岁的931位男性进行BRCA1致病基因筛查，识别出4种致病基因突变，其中3种在65岁级以前确诊的个体中发现。根据 前期推测的人群中BRCA1致病基因突变的频率，可以估计BRCA1致病基因突变增加了前列腺癌相对风险3.7倍（95%置信区间1.02-9.6），相 当于到86岁患癌累计风险为8.6%[Leongamornlert et al 2012]。
对于携带BRCA2致病基因突变的男性，患前列腺癌的终生风险为20% [Breast Cancer Linkage Consortium 1999]。2011 年，Kote-Jarai等对1864位、在36-88岁之间确诊前列腺癌的患者筛查其是否携带了BRCA2致病基因突变，识别出了19种蛋白质删除突 变，全部出现在65岁以前确诊前列腺癌的患者中。根据前期推测的人群中BRCA2致病基因突变的频率，可以截止65岁，估计BRCA2致病基因突变增加了 前列腺癌相对风险8.6倍（95%置信区间5.1-12.6），而与之相对的65岁患前列腺癌的绝对风险近似为15%[Kote-Jarai et al 2011]。除此之外，BRCA2相关的前列腺癌与高分级的组织学 [Gallagher et al 2010]以及相对较差的总体生存率[Thorne et al 2011] 相关联（详见表2）。
胰腺癌 BRCA1和BRCA2致病基因突变与高风险的胰腺（导管腺癌）相关联。在乳腺癌连锁协会 [1999]的 横向研究中，Thompson等报道了携带BRCA1致病基因突变的个体患胰腺癌的风险显著升高（相对危险度2.26，95%置信区间1.26- 4.06，p值为0.004），在携带BRCA2致病基因突变的个体中也有所升高（相对危险度3.51，95%置信区间1.87-6.58，p值为 0.0012）。Risch et al [2006]评 估了安大略湖患有卵巢癌的1171个无选择女性中患有侵袭性卵巢癌的女性的亲属患胰腺癌的风险。相比于不携带致病基因突变的个体的亲属，在携带BRCA1 致病基因突变个体的亲属中，患胰腺癌的相对风险为3.1%（95%置信区间0.45-21），而在携带BRCA2致病基因突变的亲属中风险为6.6%。最 近，一项包含5149位携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的女性的前瞻性研究显示，患胰腺癌的概率增加了2.4倍，具有统计学意义，并且与已有研究 不同，对于BRCA1（SIR为2.55）和BRCA2（SIR为2.13）突变，患胰腺癌的风险近似[Iqbal et al 2012]（ 详见表2）。
黑色素瘤 尽管研究较少，文献显示，在某些而非全部携带了BRCA2致病基因突变的家庭中，皮肤和眼黑色素瘤风险有所上升 [Breast Cancer Linkage Consortium 1999, Hearle et al 2003, van Asperen et al 2005]。一项包含490个携带BRCA1/2致病基因突变的分析显示，携带BRCA2致病基因突变的个体患眼黑色素瘤的风险上升[Moran et al 2012]（详见表2）。
其他肿瘤 根据基于家庭的研究和病例对照研究，除了以上提到的肿瘤，携带了BRCA1和BRCA2致病基因突变的个体患其他肿瘤的风险也会更高[The Breast Cancer Linkage Consortium 1999, Thompson et al 2001, van Asperen et al 2005]，尽管患癌的绝对风险很小。乳腺癌连锁协会报道在小于65岁、携带了BRCA1致病基因突变的女性中，子宫体和子宫颈的癌变相对风险都有所上升，相对风险分别为2.6和3.7 [Thompson & Easton 2002]。荷兰遗传性乳腺癌协作组报道胆囊和胆管的癌变相对风险都在统计学上有所上升，相对风险分别为3.5和5.0[van Asperen et al 2005]。重要的是，在某些研究中，诊断并不是总经过病理学的确认，因此，子宫颈、子宫体和胆囊、胆管上升的癌变风险可能是误诊了卵巢癌和胰腺癌。此外，数据显示子宫内膜癌和BRCA1/2致病基因突变之间的因果联系可能与暴露在它莫西芬中有关，而不是由于致病基因突变的[Beiner et al 2007] ，已有研究已经发现子宫浆液性乳头状癌并不是HBOC的临床表现。最初也有报道称结直肠癌的风险上升，但未能重复[Gruber & Petersen 2002, Niell et al 2004]。
目前没有相关的良性肿瘤或肢体异常与BRCA1或BRCA2致病基因突变有关。
表现型与基因的联系
卵巢癌和腹膜的原发性浆液性乳头状腺癌相对更加常见，相比于携带BRCA2致病基因突变，在携带BRCA1致病突变的女性中更容易在早期发展[Casey et al 2005, Yates et al 2011]。然而，携带BRCA2基因突变的个体患男性乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的风险更高。
基因型-表现型的联系
在 携带BRCA1和BRCA2致病基因突变的家庭中识别出了某些基因型-表现型联系。这些联系目前并没有用于个体风险评估和管理，但在经过恰当的确认后，可 能在将来发挥作用。乳腺癌连锁协会报道携带了蛋白截短变异的BRCA1致病基因突变的家庭，在基因中心区域（核酸2401-4190）发生致病基因突变 的，相比于在外周区域突变的，患乳腺癌的风险更小。此外， 4191位核酸的3’致病基因突变，卵巢癌的风险更低 [Thompson et al 2001]。
在德系犹太人人群中的研究发现，相比于在BRCA1基因3’端突变的c.5266dupC (BIC: 5382insC)致病基因突变，携带了c.68_69delAG (BIC: 185delAG)致病基因突变的个体患卵巢癌的风险更高，这一突变位于BRCA1基因的5’端[Lubinski et al 2004]。 然而，c.5266dupC致病基因突变患乳腺癌的风险更高，包括双侧乳腺癌。c.5266dupC致病基因突变患乳腺癌和卵巢癌的情况也与BRCA1基 因突变的c.68_69delAG (BIC: 185delAG)和BRCA2基因突变的c.5946delT (BIC: 6174delT)情况进行了对比[Satagopan et al 2002, Lubinski et al 2004]。
研究已经识别了位于BRCA1和BRCA2外显子11及其附近的卵巢癌簇区（OCCR）[Rebbeck et al 2015]。OCCR相关的致病基因突变与卵巢癌和子宫癌的高比例相关联，基因其他位置突变的家庭比例相对较低。
在BRCA1和BRCA2中，已经识别出了多个乳腺癌簇区（BCCR），与相对较高的乳腺癌风险和相对较低的卵巢癌风险相关联[Rebbeck et al 2015]。
外显率（患癌风险）
女性乳腺癌和卵巢癌是与BRCA1/2致病基因突变相关的最常见的癌症。携带了BRCA1/2致病基因突变的女性有高达87%的风险发生相关癌变，而男性仅达20%。
流行病学
BRCA1和BRCA2相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌是所有民族和种族中，遗传性乳腺癌和卵巢癌最常见的形式。在总体人群中（除德系犹太人外），BRCA1/2致病基因突变的比例据估计为1：400到1：500[Anglian Breast Cancer Study Group 2000, Whittemore et al 2004b]。
德系犹太人. 以下三种致病基因突变的总概率在德系犹太人人群中为1：40 [King et al 2003]:
BRCA1 c.68_69delAG (BIC: 185delAG) 发生频率为1%；
BRCA1 c.5266dupC (BIC: 5382insC) 据估计频率为0.1%-0.15%;
BRCA2 c.5946delT (BIC: 6174delT) 发生频率为1.52%。
基因相关（等位基因）的疾病
BRCA2致病基因突变与以下这些疾病有关：
家族性胰腺癌 [Ferrone et al 2009, Iqbal et al 2012, Mocci et al 2013]
范可尼贫血 补体组FANCD1 [Howlett et al 2002, Stecklein & Jensen 2012]
鉴别诊断
乳腺癌症候群 有以下癌症易感性综合征和/或具有乳腺癌风险升高的基因的个体。在大部分情况下，BRCA1和BRCA1 HBOC可以通过家庭中存在的肿瘤类型来与其他疾病进行区分，但是在某些情况下，可能需要分子遗传学检测来鉴别。
表3.
需要与BRCA1和BRCA2相关遗传性乳腺癌和卵巢癌进行鉴别诊断的疾病
| 癌症易感性综合征/基因 | 基因 | MOI | 终生患乳腺癌风险&其他相关癌症 | 其他分辨特征 |
|---|---|---|---|---|
| Li-Fraumeni 综合征 | TP53 | AD | 乳腺癌 ≤79% 1 （通常在绝经前期） 软组织肉瘤 骨肉瘤 脑瘤 肾上腺皮质瘤 白血病 | 癌症通常发生在儿童期和刚刚成人时期。 幸存者患多种原发性癌症风险增加。 |
| Cowden综合征 (详见PTEN 多发性错构瘤综合征) | PTEN | AD | 乳腺癌25-50%，可能 ≤85% 2 甲状腺癌 肾细胞癌 子宫内膜腺癌 结直肠癌 | 多种错构瘤、巨头、毛根鞘瘤、乳头瘤样丘疹 一般在近30岁时患病 |
| 遗传性弥漫性胃癌 | CDH1 | AD | 乳腺癌39%-52% 3（乳腺小叶癌） 弥散性胃癌 | 大部分癌症在40岁前发生 |
| CHEK2 (OMIM) | CHEK2 | AD | 乳腺癌25%-39%4 前列腺癌5 胃癌5 肉瘤5 肾癌5 | |
| ATM 杂合子 (详见 共济失调毛细血管扩张症) | ATM | AD | 乳腺癌 17%-52% 6 其他癌症 | |
| PALB2 (OMIM) | PALB2 | AD | 乳腺癌 ≤58% 7 男性乳腺癌8 胰腺癌 9 | |
| 色素沉着息肉综合征 | STK11 1 | AD | 乳腺癌 32%-54% 胃肠道癌症 卵巢癌（大部分SCTAT） 子宫颈癌（恶性腺瘤） 子宫癌 胰腺癌 睾丸支持细胞癌 肺癌 | 胃肠道息肉病，黏膜皮肤色素沉着，手指上出现高色素斑点 |
| Bloom综合征 | BLM | AR | 乳腺癌风险上升 10 上皮细胞腺癌 淋巴癌 白血病 其他癌症 | 严重的产前&产后生长不足，皮下脂肪稀少，身材瘦小，对光敏感，脸上出现红斑 |
| Werner综合征 | WRN | AR | 乳腺癌风险上升 11 肉瘤 黑色素瘤 甲状腺癌 恶性血液病 | 外表特征，通常二十多岁发病，与正常老化相关的症状 |
| RAD51C (OMIM) | RAD51C | 卵巢癌 | 乳腺癌风险未知 | |
| Lynch综合征 | MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM | AD | 卵巢癌 12 非息肉病性结直肠癌 子宫内膜癌 其他癌症 | 目前未知Lynch综合征是否与增加的乳腺癌风险有关。13 |
RR = 相对风险
MOI = 遗传形式
AD = 常染色体显性
AR = 常染色体隐性
SCTAT = 性索瘤伴环状小管
XL = X连锁
- 1.Ruijs et al [2010]
- 2.在患多发性错构瘤综合征的女性中，终生患乳腺癌的风险在25%到50%之间 [Hobert & Eng 2009]。其他研究报道风险高达85%[Tan et al 2012, Bubien et al 2013, Ngeow et al 2014, Nieuwenhuis et al 2014]，但是这一研究受到选择偏向质疑。
- 3.Brooks-Wilson et al [2004], Kaurah et al [2007]
- 4.CHEK2 突变 c.1100delC (NM_007194
.3 ) 导致女性患乳腺癌风险增加2-3倍，男性风险增加10倍。[CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium 2004, Bernstein et al 2006, Weischer et al 2007] - 5.与CHEK2创始者等位基因有关: c.1100delC, c.319+1G>A(IVS2+1G>A), p.Ile157Thr (NM_007194
.3 ) [Näslund-Koch et al 2016] - 6.ATM致病基因杂合子 的个体癌症风险为一般人群的4倍左右，主要是由于乳腺癌患病风险增加[Renwick et al 2006, Tavtigian et al 2009, Goldgar et al 2011, Roberts et al 2012]。某些特定的致病基因突变可能导致更高的女性乳腺癌风险。
- 7.Antoniou et al [2014]
- 8.在分子学手段确认的PALB2相关乳腺癌家庭中观察到男性乳腺癌患者 [Casadei et al 2011, Ding et al 2011]。
- 9.在有数例胰腺癌的家庭中识别出了PALB2致病基因突变，但这一突变导致的胰腺癌的具体风险尚未确认。 [Jones et al 2009, Slater et al 2010]、
- 10.在Bloom综合征登记处的207位Bloom综合征患者中，有16位胰腺癌患者。
- 11.在248位Werner综合征患者中有7位患有肿瘤 [Lauper et al 2013]
- 12.Lynch综合征终生患卵巢癌的风险为4%到12%。与BRCA1/2致病基因突变与卵巢癌相关联不同，Lynch相关联的更可能是子宫内膜样或透明细胞[Ketabi et al 2011].
- 13.在Lynch综合征的家族中有乳腺癌的报道，但是二者间的确切关系仍未得到证实 [Gruber & Petersen 2002, Müller et al 2002, Walsh et al 2010]。
管理
诊断后评估
携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的个体在被告知分子遗传学检查结果后，应被询问关于监控和的预防初级症状选择。
治疗临床症状
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议携带了BRCA1/2致病基因突变的女性考虑双侧乳腺切除作为基础的手术治疗方法，因为他们的同侧和对策乳腺癌风险上升。详见NCCN指南中乳腺癌的治疗和其他BRCA1、BRCA2相关肿瘤的治疗（需要注册）。
预防初期临床症状
乳腺癌
考虑双侧乳房预防性切除。
考虑到预防性卵巢切除后，乳腺癌风险的降低程度存在争议，请与以为遗传学专家仔细探讨这一方法的风险和收益。
化学预防。在一个回溯性研究中，它莫西芬降低了62%携带BRCA2基因突变的健康女性患乳腺癌的概率[King et al 2001]。但是这一研究的样本数量极少。在一个巢式病例对照研究中，它莫西芬的使用与对侧乳腺癌41%-50%风险的减少有关[Narod et al 2000, Metcalfe et al 2005]。没有前瞻性随机研究调研它莫西芬作为化学预防药物在携带BRCA1/2致病基因突变的女性中的预防效果。
累计哺乳1年以上可以降低乳腺癌的风险 [Jernstrom et al 2004]。
卵巢癌/输卵管癌
考虑预防性卵巢切除，这一决定可能涉及到是否完成了生育。数个研究已经记录了在降低风险的卵巢切除后，患卵巢癌的风险显著降低（80%-96%） [Kauff et al 2002, Rebbeck et al 2002, Rutter et al 2003]。
输卵管切除术。近期分子学行为的研究进展识别输卵管作为主要的高等级浆液性卵巢癌的原发地，因此考虑输卵管切除而保留子宫，直到正常的停经年龄，以此作为初步预防的第一步。这一方法有希望降低提前停经的健康风险，但是需要前瞻性的数据来验证这一方法的安全性和有效性[Daly et al 2015]。
输卵管结。一项包含了13个研究的Meta分析指出，在输卵管结手术后总体人群的输卵管癌风险降低了34% [Cibula et al 2011].。一项对携带了BRCA1/2致病基因突变个体的患癌风险修正的Meta分析发现，对于携带BRCA1致病基因突变的女性，患卵巢癌的风险降低，尽管研究设计的问题限制了这些研究的影响力[Friebel et al 2014]。
口服避孕药的使用与与卵巢癌风险降低有关，14%曾经使用口服避孕药和38%使用长效避孕药的女性患卵巢癌的风险都有所下降 [Whittemore et al 2004a]。
注释：目前没有证据证明，使用现有（1975年后）口服避孕药，会导致携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的女性患早期乳腺癌的风险增加。
预防二级并发症
使用它莫西芬治疗的重要副反应包括子宫内膜癌和血栓栓塞（包括肺栓塞）的风险上升。有血栓栓塞疾病史或者凝血障碍的女性应该避免使用它莫西芬。使用它莫西芬的女性，应及时向妇科医生咨询、报告不正常的阴道出血。
监控
女性
每月乳腺自检
25岁以后半年到一年进行临床乳腺检查
25岁以后每年进行乳腺MRI，如果家族史中存在30岁前患乳腺癌的例子，应个性化确定时间
30岁以后每年进行乳腺X光检查
没有进行预防性卵巢切除的女性，35岁开始每年经阴道超声和血清CA-125浓度（或者根据家庭中最早的发病年龄个性化确定时间）
注释：对高风险和均风险的女性，每年盆腔超声和/或CA-125浓度对于检测早期卵巢癌无效。
男性
35岁以后接受乳腺自检训练，每月规律性的进行乳腺自检。
35岁以后每年进行临床乳腺检查
45岁以后每年进行前列腺癌筛查
男性和女性
根据家族史进行个性化的黑色素瘤筛查
不推荐对于无症状的个体进行胰腺癌的筛查，但在研究状态下可能可以
需要避免的药物/环境
没有特异性针对BRCA1/2致病突变的个体的数据
评估亲属风险
一旦家族中识别出了有BRCA1或BRCA2致病基因突变，通过检测亲属可以识别出携带了家族突变的家庭成员，因此可以增强监控和疾病识别后的早期干预。
详见有风险亲属基因咨询目的相关的基因咨询问题
正在研发的治疗
数 个研究正在进行，寻找治疗BRCA相关乳腺癌和卵巢癌的新方法。研究主要包括PARP抑制剂，其中一种药物已经通过FDA审批可以用于治疗复发性卵巢癌。 更新的研究在探索PARP抑制剂在其他BRCA相关肿瘤（比如胰腺癌）中的应用。考虑到BRCA细胞系对于基于铂的药物敏感性增加，在新辅助、辅助和转移 的设定下，使用基于铂的药物治疗乳腺癌受到关注。
在ClinicalTrials.gov网站可以搜索更大范围疾病和条件的临床研究信息。
其他
激素替代治疗（HRT）. 总体人群的研究建议在停经后女性中长期的雌激素替代治疗可能增加乳腺癌风险，但是短期使用来治疗停经症状的则不会。但是，一项随机、安慰剂作为对照组的HRT实验显示，即使相对短期的复合使用雌激素和孕酮，也会增加乳腺癌的患病率 [Chlebowski et al 2003]。
三项在BRCA1/2杂合子中进行的HRT对乳腺癌发病风险的观察性研究已经发表。Rebbeck et al [2005] 等 评估了462位携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的女性，在双侧卵巢切除后的HRT相关乳腺癌发病风险，发现任何类型的HRT都不会显著改变卵巢切 除手术对乳腺癌发病风险的降低效果。这项研究在手术后持续追踪3.6年。短期的HRT并不会增加携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的女性患乳腺癌的 风险。接下来的研究拓展了这一队列研究，包括了1299位女性，进行了平均持续5.4年的研究。乳腺癌发病风险没有增加，在BRCA1杂合子中乳腺癌风险 显著降低 [Domchek et al 2011]。在另一项匹配的、包含472位携带BRCA1致病性突变的停经后女性的病例对照研究中，HRT的使用与乳腺癌风险的降低相关 [Eisen et al 2008]。此外，一项包含432对组合、持续4.3年的病例对照研究发现BRCA1杂合子患乳腺癌的风险降低[Kotsopoulos et al 2016]。综上所述，这些研究证明应在术后停经的BRCA1/2杂合子中短期使用HRT进行治疗。
基因咨询
基因咨询指个体和家庭接受本性、遗传和可能的遗传性疾病的信息的过程，帮助他们在知情情况下，做出医学和个人的决定。接下来的章节主要阐述遗传性风 险评估和利用家族史和遗传学测试来分辨家族成员的遗传学状态，这一章节并不会涵盖所有个人与遗传学专家进行咨询时候面临或提出的问题，这些问题包括个人 的、文化的或者民族的。—ED.
遗传形式
BRCA1和BRCA2遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）按照常染色体显性遗传形式进行遗传。
对家庭成员的风险
父母中有一位携带BRCA1/2致病基因突变的先证者
大部分携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的个体从他们的父亲或母亲那里继承了这种突变。
携带突变的父母可能或可能没有确诊为癌症，基于以下几种情况：
突变的外显性
父母的性别
父母的年龄
由于筛查或者预防性手术降低了癌症的风险
父母早逝
对携带BRCA1或BRCA2致病基因突变的个体应提出对其父母双方进行分子遗传学检查，从而确定是哪一方家庭存在问题。一般来说，家族中癌症的模式决定了哪一位父母先接受测试。
极少情况下，父母都不携带BRCA1或BRCA2致病基因突变。自BRCA1和BRCA2发现以来，截止现在有少数报道发现了自发性的突变，但在这两种基因中概率极低（≤5%）[Hansen et al 2008, Marshall et al 2009, Diez et al 2010, Garcia-Casado et al 2011, Kwong et al 2011, Zhang et al 2011, De Leeneer et al 2012]。
携带BRCA1/2致病基因突变的先证者的兄弟姐妹
先证者的父母的遗传学状态决定了先证者的兄弟姐妹的患病风险：如果父母中的一方携带BRCA1或BRCA2致病基因突变，指示病例中的一位兄弟姐妹继承这一致病基因突变的概率为50%。
但是发展成为癌症的风险取决于多重影响因素，包括致病突变的外显率、性别和个体的年龄。
携带BRCA1/2致病基因突变的先证者的后代.已经识别出BRCA1或BRCA2致病基因突变的个体的后代有50%的概率遗传这一突变。但是发展成为癌症的风险取决于多重影响因素，包括致病突变的外显率、性别和个体的年龄。
携带BRCA1/2致病基因突变的先证者的其他家庭成员. 先证者的父母的遗传学状态决定了其他家庭成员的患病风险。如果父母中的一方写嗲了BRCA1或BRCA2遗传基因突变，他或她的家庭成员有患病的风险。确切的患病风险取决于他们在系谱图上的位置。
相关的遗传学资讯问题
出于早期诊断和治疗目的，评估亲属风险的相关信息详见管理，评估亲属风险。
有明显的自发致病基因突变的家庭应考虑事项. 在常染色体显性遗传的模式下，如果先证者的的父母双方都不携带致病基因突变且不具备患病的临床证据，这一致病基因突变很可能是自发形成的（尽管稀有，BRCA1和BRCA2中的自发突变已有报道）。但是，不能排除其他非医学解释的可能性，包括替代亲子（比如，通过辅助生殖生育）和未公开的领养。
家庭计划
最佳的决定遗传风险和讨论产前检查是否可行的时机是怀孕前。
对受到影响或有风险的年轻人应提供遗传学资讯（包括探讨后代的可能风险和生育的选择）
遗传性癌症风险评估和咨询. 关于使用或不使用分子遗传学检测，对有患病风险的个体进行癌症风险评估，给出一个包含医学、社会心理学和伦理道德的综合性描述。详见肿瘤遗传学风险评估及咨询-给健康专家（PDQ®的一部分，国家癌症研究院）
有患病风险的无症状成年亲属 总体来说，携带BRCA1或BRCA2致病基因突变个体的亲属需要进行咨询，了解他们继承同一突变的风险、是否进行分子遗传学检查、患癌风险和癌症筛查（详见监控）以及预防性手术（详见初级临床症状的预防）的推荐。
没 有继承致癌基因突变的、有患病风险的成年亲属在癌症发生发展上，有与一般人群一致或者更高的概率，取决于个人的风险因素。比如，一位未携带家族特异性 BRCA1或BRCA2致病基因突变、有患病风险的女性亲属，其乳腺活检史显示她有不典型的导管畸形，她患乳腺癌的风险仍然升高。
对于与一般人群患癌风险相同的家庭成员，推荐进行适当的癌症筛查，比如美国癌症学会或者美国国家综合癌症网络（NCCN）向均线患癌风险的个体推荐的癌症筛查。注释：这一假设不适用于那些没有经过BRCA1或BRCA2的分子遗传学检查或未识别出BRCA1或BRCA2致病基因突变，因此未有可识别的BRCA1或BRCA2突变的受影响个体。
无症状未成年人的检查. 总体来说，不推荐有患病风险的未成年人接受HBOC的遗传学检查。由美国医学遗传学学院和美国人类遗传学会联合发布的指南声明，只有那些遗传学检查会改变 医学管理的未成年人才需要进行预兆性的遗传学检查。针对HBOC相关的癌症的管理一般建议在25岁左右开始，因此是否进行检查的决定应该推迟到个体成年拥 有独立的决策权再进行。但是必须注意的是已有报道患有HBOC的个体在年龄极小时确诊癌症，因此建议依据家庭的早期诊断进行个性化筛查。
更多信息，详见国家遗传顾问协会针对成年人发病疾病的遗传学咨询声明和美国儿科学会、美国医学遗传学和基因组学学院的政策声明：儿童遗传学检测和筛查的伦理学和政策问题。
DNA银行 储存DNA（一般从白细胞中提取）以备将来使用。由于检测的方法学和我们对于基因、等位基因突变以及疾病的理解在将来很可能进步，应该考虑储存受影响个体的DNA。
产前检查和胚胎植入前遗传学诊断
一旦家族中识别出了BRCA1或BRCA2致病基因突变，对风险增加的怀孕应进行产前检查，对HBOC也应进行胚胎植入前的遗传学诊断。
关于产前检查，医学专家和家族中都会有不同方面的考量，尤其是当检查适用于决定是否终止妊娠而非早期诊断的时候。尽管大部分中心认为是否进行产前检查的决定权在父母手中，仍应对这些问题进行讨论。
资源
GeneReview员工选择了以下疾病特异性和/或受到支持的组织和/或为这一疾病个体和家庭益处设立的注册处。GeneReview不为其他组织提供的信息负责。关于选定标准的信息，单击这里。
乳腺癌信息中心网站
乳腺癌资源
国家人类基因组研究所（NHGRI）
Bright Pink
670 North Clark Street
Suite 2
Chicago IL 60654
FORCE: Facing Our Risk of Cancer Empowered
针对高风险乳腺癌和卵巢癌患病风险的女性的讨论论坛
16057 Tampa Palms Boulevard West
PMB #373
Tampa FL 33647
电话: 866-288-7475 (拨打免费)
传真: 954-827-2200
电子邮件: info@facingourrisk.org
Gilda's Club Worldwide
48 Wall Street
11th Floor
New York NY 10005
电话: 888-445-3248(拨打免费)
传真: 917-305-0549
电子邮件: info@gildasclub.org
My46 Trait Profile
国家乳腺癌和卵巢癌中心 (NBOCC)
Locked Bag 3
Strawberry Hills New South Wales 2012
Australia
电话: +61 2 9357 9400
传真: +61 2 9357 9477
电子邮件: directorate@nbocc.org.au
国家乳癌联盟 (NBCC)
一个寻求公共政策改变，致力于让乳腺癌患者和幸存者受益的组织。
1101 17th Street Northwest
Suite 1300
Washington DC 20036
电话: 800-622-2838 (拨打免费); 202-296-7477
传真: 202-265-6854
电子邮件: info@stopbreastcancer.org
国家癌症研究所 (NCI)
6116 Executive Boulevard
Suite 300
Bethesda MD 20892-8322
电话: 800-422-6237 (拨打免费)
电子邮箱: cancergovstaff@mail.nih.gov
国家癌症研究所 (NCI)
6116 Executive Boulevard
Suite 300
Bethesda MD 20892-8322
电话: 800-422-6237 (拨打免费)
电子邮箱: cancergovstaff@mail.nih.gov
全国卵巢癌联盟 (NOCC)
2501 Oak Lawn Avenue
Suite 435
Dallas TX 75219
电话: 888-682-7426 (拨打免费帮助热线); 214-273-4200
传真: 214-273-4201
电子邮箱: nocc@ovarian.org
NCBI基因和疾病
美国妇女乳腺癌的发病率
国家肿瘤研究所公众调查办公室
6116 Executive Boulevard
Suite 300
Bethesda MD 20892-8322
电话: 800-422-6237 (拨打免费)
电子邮箱: cancergovstaff@mail.nih.gov
Sharsheret
将年轻的犹太女性在抗击乳腺癌的道路上连在一起
1086 Teaneck Road
Suite 3A
Teaneck NJ 07666
电话: 866-474-2774 (拨打免费); 201-833-2341
电子邮件: info@sharsheret.org
Susan G. Komen Breast Cancer Foundation
信息，转诊和治疗中心。近期确诊女性回答提问，提供情感支持。为没有足够医学服务和帮助的女性提供的基金研究项目。
5005 LBJ Freeway
Suite 250
Dallas TX 75244
电话: 877-465-6636 (拨打免费热线电话)
传真: 972-855-1605
电子邮件: helpline@komen.org
American Cancer Society (ACS)
1599 Clifton Road Northeast
Atlanta GA 30329-4251
电话: 800-227-2345 (拨打免费24/7); 866-228-4327 (拨打免费 24/7 TTY)
CancerCare
275 Seventh Avenue
Floor 22
New York NY 10001
电话: 800-813-4673 (拨打免费); 212-712-8400 (administrative)
传真: 212-712-8495
电子邮件: info@cancercare.org
National Cancer Institute (NCI)
6116 Executive Boulevard
Suite 300
Bethesda MD 20892-8322
电话: 800-422-6237 (拨打免费)
电子邮件: cancergovstaff@mail.nih.gov
National Coalition for Cancer Survivorship (NCCS)
代表所有癌症患者的消费者组织
1010 Wayne Avenue
Suite 770
Silver Spring MD 20910
电话: 888-650-9127 (拨打免费); 301-650-9127
传真: 301-565-9670
电子邮件: info@canceradvocacy.org
Familial Ovarian Cancer Registry
Roswell Park Cancer Institute
Elm and Carlton Streets
Buffalo NY 14263
电话: 716-845-4503
Prospective Registry of MultiPlex Testing (PROMPT)
PROMPT是针对经过多重遗传学检测、发现携带导致患癌风险增高的基因突变的患者和家庭的在线研究注册平台。
分子遗传学
分子遗传学和OMIM表格中的信息可能和GeneReview中其他位置的信息不同：表格中包含更近期的信息。 —ED.
表格 A.
BRCA1和BRCA2相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌：基因和数据库
数据来自以下几种标准的参考来源：基因来自HGNC；染色体位置，位置名称，重要区域，互补群来自OMIM；蛋白来自UniProt。关于数据库（位置特异性，HGMD）的描述和连接，点击这里。
表格 B.
BRCA1和BRCA2相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌的OMIM词条（去OMIM浏览所有）
113705 BREAST CANCER 1 GENE; BRCA1 114480 BREAST CANCER 600185 BRCA2 GENE; BRCA2 604370 BREAST-OVARIAN CANCER, FAMILIAL, SUSCEPTIBILITY TO, 1; BROVCA1 612555 BREAST-OVARIAN CANCER, FAMILIAL, SUSCEPTIBILITY TO, 2; BROVCA2 BRCA1
基因结构. BRCA1 横跨了超过80kb的基因组DNA，表达包含24个编码外显子、7.8kb的转录子[Miki et al 1994, Deng 2006]。详细的基因和蛋白信息的综述，详见表格A，基因。
致病突变. BRCA1中已经识别了超过1800种致病突变。其中一小部分突变在无关的家族中被反复识别，而大部分仅仅在几个家族中有报道。总的来说，在所有接受BRCA1和BRCA2分子遗传学检测的个体中，约2.9%有基因突变，但其临床重要性并不确定 [Eggington et al 2012] -这一比例在过去十年中显著降低。(更多信息详见表格A)。
外显率下降的突变 p.Arg1699Gln是BRCA1中一个外显率下降的突变 [Spurdle et al 2012]。缺乏多个实验佐证导致功能性实验的数据结果模糊。因此，这一同位基因与乳腺癌和卵巢癌的中等风险有关，强调了对这一个体和其他潜在中等风险突变的风险模拟和临床管理的重要性。
表格 4.
选定的BRCA1致病基因突变
DNA核苷酸改变（别名） 预测的蛋白改变 参考序列 c.68_69delAG
(185delAG or 187delAG)p.Glu23ValfsTer17 NM_007294 .3
NP_009225.1 c.5096G>A p.Arg1699Gln c.5266dupC
(5385insC or 5382insC)p.Gln1756ProfsTer74 突变分类注释：表内列出的突变由作者提供。GeneReview工作人员并未独立确认突变的分类。
术语注释：GeneReviews遵从人类基因变异学会(www
.hgvs.org )的标准命名原则，命名的解释详见快速参考。- 1.
1. 突变命名与现行的命名原则不符。
正常基因产物. BRCA1表达包含1863个氨基酸、220kd的蛋白。1型乳腺癌易感蛋白（BRCA1）是一个磷蛋白，通常位于细胞核内 [Chen et al 1996]。它的功能区包括：
接近N端的一个环状区域；可能协助蛋白-蛋白（BRCA1/BRCA2）和蛋白-DNA相互作用。 [Boddy et al 1994]
位于外显子11的两个核定位信
p.1280和p.1524之间的一个“SQ”簇
C端的一个BRCT区域
BRCA1和BRCA2、RAD51一起定位在DNA受损位置，激活RAD51调节的DNA双链断裂的同源重组修复过程[Cousineau et al 2005]。BRCA1转录激活的其中一个靶点是p21细胞周期蛋白以来的激酶抑制剂，它本身就是G1/S检查点的潜在抑制剂 [Somasundaram et al 1997, Ouchi et al 1998]。
小鼠完全敲除Brca1具有胚胎致死性，特征是细胞无法再增殖[Hakem et al 1996, Ludwig et al 1997]。来自敲除Brca1的小鼠胚胎的细胞无法进行DNA受损修复。有趣的是，Brca1敲除小鼠可以与Tp53敲除小鼠杂交，起到部分挽救作用，这表明这些基因与TP53调节的DNA受损检查点有相互作用[Brugarolas & Jacks 1997]。因此，现有证据表明BRCA1可以作为类似TP53的“看门人”，帮助维持基因组的完整性[Zhang et al 1998]。
异常基因产物. 大部分BRCA1致病性突变导致移码，最终导致蛋白丢失或无功能蛋白。在携带BRCA1致病基因突变个体的癌症中，正常的等位基因缺失或者失活，导致 BRCA1在体细胞中失活。这有力地证明BRCA1是一个抑癌基因，它的失活会导致基因组不稳定性，从而对恶性转化具有高度易感性[Smith et al 1992, Deng 2006]。其他证明BRCA1是抑癌基因的实验是过度表达BRCA1蛋白会导致生长抑制，这与经典抑癌基因TP53和视网膜母细胞瘤基因（RBI）相似 [Holt et al 1996].。BRCA1功能丧失会导致DNA修复功能的丢失，翻译功能障碍，非正常的细胞中心体复制，G2/M细胞周期检查点调节障碍，纺锤体检查点受损和染色体受损 [Brodie & Deng 2001, Deng 2002, Venkitaraman 2002]。
BRCA1与数个细胞通路中的蛋白相互作用，包括细胞周期进程，基因翻译调节，DNA损伤应答和泛素化。 [Deng 2006, Rosen et al 2006].
BRCA1/BARD1蛋白复合物增强了泛素蛋白连接酶活性，这与细胞中心体功能调节有关，参与了DNA修复和细胞周期调节。 [Sankaran et al 2006, Bork et al 1997, Callebaut & Mornon 1997].
BRCA1在大部分组织和细胞类型中表达，这表明它不是乳腺癌和卵巢癌组织限定性的基因表达模式。细胞周期G1末期诱导开始BRCA1的翻译，在S期保持升高状态，指示其在DNA合成中发挥作用[Gudas et al 1996, Rajan et al 1996]。一系列证据指向1型乳腺癌易感蛋白直接参与DNA修复过程。
表格5 .
选定的BRCA2致病基因突变
DNA核苷酸改变（别名） 预测的蛋白改变e 参考序列 c.771_775delTCAAA
(999del5)p.Asn257LysfsTer17 NM_000059 .3
NP_000050.2 c.5946delT
(6174delT)p.Ser1982ArgfsTer22 c.9976A>T p.Lys3326Ter 突变分类注释：表内列出的突变由作者提供。GeneReview工作人员并未独立确认突变的分类。
术语注释：GeneReviews遵从人类基因变异学会(www
.hgvs.org g)的标准命名原则，命名的解释详见快速参考。- 1.
突变命名与现行的命名原则不符
正常基因产物. BRCA2 表达一个包含3418个氨基酸、380kd的蛋白。外显子11中发现了8个30-40残基的结构域，参与2型乳腺癌易感蛋白（BRCA2）连接到RAD51过程的调节。BRCA2是一个磷蛋白，通常位于细胞核内[Bertwistle et al 1997。BRCA2蛋白没有可供识别的蛋白结构域，与1型乳腺癌敏感蛋白之间没有明显的关联。
类似BRCA1，BRCA2在大部分组织和细胞类型中表达，这表明它不是乳腺癌和卵巢癌组织限定性的基因表达模式。细胞周期G1末期诱导开始BRCA2的翻译，在S期保持升高状态，指示其在DNA合成中发挥作用。[Rajan et al 1996, Vaughn et al 1996].
BRCA2参与DNA修复过程。2型乳腺癌易感蛋白与RAD51蛋白发生相互作用，而RAD51蛋白是DNA双链断裂的同源重组修复过程中的关键组成[Sharan et al 1997, Wong et al 1997]。通过这一相互作用，BRCA2调节RAD51的可用性和活性，包被单链DNA形成核酸蛋白细丝，侵入、配对同源DNA双链，开始进行链的交换[Venkitaraman 2002]。
小鼠完全敲除Brca2具有胚胎致死性，特征是细胞无法再增殖 [Ludwig et al 1997, Sharan et al 1997, Suzuki et al 1997]。来自敲除Brca2的小鼠胚胎的细胞无法进行DNA受损修复[Connor et al 1997, Chen et al 1998b]，对于放射和拟放射异常敏感-这一发现对于乳腺X光辐射筛查和治疗都很有启发[Abbott et al 1998, Biggs & Bradley 1998, Chen et al 1998a, Morimatsu et al 1998]。此外， Brca2敲除小鼠可以与Tp53敲除小鼠杂交，起到部分挽救作用，这表明这些基因与TP53调节的DNA受损检查点有相互作用[Brugarolas & Jacks 1997]。因此，现有证据表明BRCA1可以作为类似TP53的“看门人”，帮助维持基因组的完整性 [Zhang et al 1998]。BRCA2将有可能被证明在一系列的细胞活动中发挥作用，而其中只有某些作用与它们在乳腺癌和卵巢癌致病中发挥的作用相关。
异常基因产物：至今为止大部分有报道的BRCA2致病基因突变包括移码、插入或者无意义突变，预测表达的蛋白出现截短突变，这与临床角度做出的抑癌基因功能性失活推测相吻合。缺失BRCA2的细胞对电离辐射的高度敏感性反映出其缺少修复断裂的双链DNA的能力 [Venkitaraman 2001]。-
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Chapter Notes
Author History
Julie O Bars Culver, MS; Fred Hutchinson Cancer Research Center (1998-2011)
Wylie Burke, MD, PhD; University of Washington (1998-2005)
Mary B Daly, MD, PhD (1998-present)
Gerald L Feldman, MD, PhD; Wayne State University School of Medicine (2002-2016)
Judith L Hull, MS; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (1998-2005)
Ephrat Levy-Lahad, MD; Sharre Zedek Medical Center (1998-2007)
Tuya Pal, MD (2016-present)
Nancie Petrucelli, MS (2002-present)
Revision History
- 15 December 2016 (sw) Comprehensive update posted live
- 26 September 2013 (me) Comprehensive update posted live
- 20 January 2011 (me) Comprehensive update posted live
- 19 June 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
- 5 December 2005 (cd) Revision: Differential Diagnosis
- 3 September 2004 (jbc) Revision: Genetically Related Disorders
- 29 March 2004 (ca) Comprehensive update posted to live Web site
- 4 March 2000 (me) Comprehensive update posted to live Web site
- 4 September 1998 (pb) Review posted to live Web site
- January 1998 (jbc) Original submission