临床特征.

ADNP-相关的智力障碍和自闭症谱系(ADNP-相关ID/ASD) 以轻度至重度智力障碍和自闭症谱系障碍为特征。迄今为止报导了24个病例，23个病例被确诊为自闭症谱系/智力障碍；其中一个是在临床环境中确诊。 24例中有12例的临床资料显示出发育迟缓(19个月至4.5年之间可以独立行走)和语言发育迟缓，包括单词到句子的表达障碍。ASD表现为刻板行为和社会交往障碍。其他常见的症状包括行为障碍、睡眠障碍、低张力、癫痫、进食困难、视力问题(远视、斜视、皮质视觉障碍)和心脏缺陷。

诊断/检测.

ADNP-相关ID/ASD的诊断是基于ADNP杂合的致病性变异的分子遗传学检测.

管理.

对症治疗: 对症治疗可以包括:言语、职业和物理治疗；根据个人需要制定专门的学习计划；神经精神病学特征的治疗(如睡眠障碍、行为问题和/或癫痫)；根据需要提供营养支持；眼科的常规治疗和心脏病症的检测。 

遗传咨询.

ADNP-相关的ID/ASD表现为常染色体显性遗传模式. 鉴于迄今为止所有报道的综合征性自闭症受累的个体都是ADNP的新发致病性变异, 因此其他家系成员患病风险较低。有风险的家系，可以选择产前检测或植入前遗传诊断。

推测性结论

具有如下临床和MRI表现的个体，应该考虑为ADNP-相关ID/ASD(ADNP-related ID/ASD) 。

临床表现

• 轻度至重度智力障碍，包括全面的发育迟缓(运动-语言)
• 自闭症谱系障碍(其中包括行为问题和睡眠障碍)
• 特征性面部外观包括突出的前额，高前发际，上睑下垂，上下睑裂，宽鼻梁，上唇薄朱红色。许多受累的人有耳朵异常，包括小而低的耳朵和突出的杯状耳朵。参见图1。

图1.

受累的男性照片（年龄：A。9岁7个月; B. 5岁; C. 9岁1个月; D。8岁5个月; E. 10岁8个月）显示特征性面部轮廓，包括突出的前额，高前发际，眼睑下垂，睑裂异常倾斜 (点击查看更多...)

MRI结果 显示为非典型白质病变，宽心室和脉络膜囊肿。需要注意的是，这些发现并不足以明确提示ADNP相关ID/ASD的诊断。

注意: 大多数具有ADNP相关ID/ASD的个体通过使用 表型靶向检测或者更全面的基因组的检测来评估发育迟缓，智力残疾和/或自闭症谱系障碍。

诊断

ADNP相关ID/ASD患者的诊断，基于先证者杂合的致病性变异的分子遗传学检测 (见表1).

分子检测包括单基因检测, 表型靶向检测，更全面的基因组的检测:

• 单基因检测. 首先进行ADNP基因测序。迄今为止，尚未发现ADNP基因局部或者全部缺失。(见分子遗传学，致病变异)；因此，如果序列分析未发现 致病性变异，则没有证据表明进行目的基因的缺失/重复分析。
• 可以考虑进行包含ADNP和其他感兴趣的基因的表型靶向检测  (见鉴别诊断)。注意：（1）表型靶向检测中包含的基因和用于每个基因的测试的诊断敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。. (2)一些Panel可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因 ; 因此，临床医生需要确定哪个表型靶向检测最有可能以最合理的成本，来确定遗传病因，同时限制意义未明变异，和不能解释潜在表型的基因中的致病变异。（3）一些实验室的表型靶向检测会有更多的选择，包括临床医生指定基因的实验室设计定制化panel和/或定制的表型聚焦外显子组分析。（4）表型靶向检测使用的方法可包括序列分析，缺失/重复分析和/或其他基于非测序的检测。

• 如果单基因检测（和/或包括 ADNP 的表型靶向检测）未能确诊具有ADNP相关ID/ASD特征受累的个体，则可以考虑进行更全面的基因组的检测 (如有) 包括外显子组测序和基因组测序。此类测试可以提供或建议之前未考虑的诊断（例如，导致类似临床表现的不同基因或基因的突变）
  有关更全面基因组测序的介绍，请单击此处。

临床描述

迄今为止，在几个患有自闭症谱系障碍/智力残疾的患者群体中，共有23个人被鉴定出ADNP基因存在致病变异。 [Coe et al 2014, De Rubeis et al 2014, Helsmoortel et al 2014, Pescosolido et al 2014, Deciphering Developmental Disorders Study Group 2015]. 在诊断环境中确定了另外一个个体 [Vandeweyer et al 2014].

在这24个个体中的12个中，可获得的临床信息足以对表型进行以下初步概括。值得注意的是，迄今为止，已知的最年长的个体是40岁 [Author, personal observation].

患者表现出一种特征性的面部轮廓，包括突出的前额，高前发际，上睑下垂，上下倾斜的睑裂，宽鼻梁，上唇薄朱红，以及耳朵异常，包括小的低耳和突出的杯状耳朵。存在手部异常，包括指弯曲，多指，小五指，胎儿指垫，以及突出的指间关节和远端指骨。有几例患有躯干性肥胖症（在评估该特征的7个人中有4例出现）和关节松弛 (6/9).

出生体重，身长和枕前周长均在正常范围内。婴儿经常出现肌张力减退（9/12）。有些孩子伴有癫痫发作（2/12）。喂养困难和胃肠道问题很常见（8/12），包括吸吮或咀嚼减少，胃食管反流病，以及频繁的呕吐和便秘。

所有患者都有轻度至严重的智力残疾和孤独症谱系障碍，其特征是刻板行为和社交互动受损。

生长发育指标迟缓: 7.5到12个月开始坐立，独立行走推迟到19个月至4.5岁。语言障碍显著(10/12)，无法表达单词和句子。一半受累的个体膀胱训练推迟。

行为问题可能包括焦虑，强迫症，攻击性行为，发脾气，注意缺陷多动障碍（ADHD）和睡眠问题。

超过一半有视觉问题，最常见的是远视或斜视。12人中有2人有皮质视力障碍。

12个中有3个有心脏缺陷（房间隔缺损和二尖瓣脱垂）。

大多数儿童患有反复感染，包括上呼吸道和泌尿道感染（7/11）。

基因型 - 表型相关性

由于迄今为止报告的受累的个体数量有限，因此无法建立基因型 - 表型的相关性。

外显率

没有证据表明外显率降低; 所有描述的致病变异都是新发。临床发现的程度和严重程度因人而异。

流行病学

ADNP基因中致病变异估计为自闭症谱系障碍（ASD）个体的0.17％（95％二项置信区间：0.083％-0.32％）。它是ASD 最常见的单基因原因之一 [Helsmoortel et al 2014]。

初诊评估

为了评估被诊断为ADNP-相关ID/ASD病人的疾病情况和需求，建议进行如下评估：

• 体格检查，以评估张力减退，关节松弛和肥胖
• 针对睡眠问题和喂养困难的回访
• 神经学评估，包括脑电图(如果怀疑癫痫发作)和大脑MRI(如果不作为诊断评估的一部分)来检测大脑异常
• 在婴儿和儿童中，综合发展评估包括粗略和精细运动技能以及言语和语言; 自闭症谱系障碍和智力残疾的评估
• 如果存在行为问题，则进行精神病学评估
• 眼科检查和视力评估，包括电生理和视觉感知检查，以检测皮质视觉障碍
• 心脏超声评估心脏异常
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

对症治疗；目前还没有专门的治疗方法。建议儿科医生或初级保健医生进行常规医疗护理：

• 言语，职业和物理治疗
• 专门的学习计划取决于个人需求
• 治疗任何神经精神特征，包括睡眠障碍，行为问题和/或癫痫发作
• 必要时提供营养支持
• 心脏和眼科检查的常规治疗

亲属风险评估

有关为遗传咨询目的检测有风险亲属的相关问题，请参阅遗传咨询。

在研究中的疗法

据报道，神经保护八肽（NAPVSPIQ）NAP的可以改善敲除小鼠模型中观察到的一些认知异常 [Bassan et al 1999, Vulih-Shultzman et al 2007]。它有助于恢复学习和记忆，减少Adnp +/-小鼠的神经变性。NAP的药物名称是davunetide，是治疗多种选定神经系统疾病的候选药物。已经显示该药物的鼻内和静脉内制剂穿过血脑屏障。II期和III期临床试验显示良好的耐受性，没有明显的副作用。目前还不清楚这种疾病是否是ADNP功能丧失的结果，虽然尚未对小鼠模型的自闭症特征进行评估，但观察结果为ADNP相关ID / ASD 患者的治疗带来了希望[Vandeweyer et al 2014]。

获取更多有关各种疾病和病症的临床研究信息，请搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu。

遗传模式

ADNP-相关ID/ASD(ADNP-related ID/ASD) 属常染色体显性遗传。迄今为止所有受累的个体都是新发致病性变异。

家属风险

先证者父母

• 迄今，所有报道的ADNP-相关的ID/ASD都是ADNP 基因的新发致病性变异。
• 建议对明确的新发致病性变异的先证者的父母进行评估，包括分子遗传学检测.

先证者同胞

• 至今为止，所有报道的ADNP-相关的ID/ASD的受累的个体都是ADNP 基因的新发致病性变异。因此同胞的患病风险较低。但是，由于父母可能存在胚系嵌合，因此推测他们的风险大于一般人群。

先证者的后代

• 具有ADNP相关ID/ASD的个体的每个孩子又的50％的机会遗传ADNP致病性变异。
• 已知ADNP-相关综合征性自闭症患者无法生育。

其他家系成员 鉴于迄今为止报告的所有与ADNP相关的ID/ASD的先证者都是由于ADNP基因新发的致病性变异，因此推测其他家庭成员的风险较低。

相关的遗传咨询问题

生育计划

• 确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论是在怀孕前。
• 向受累的个体提供遗传咨询是合适的 (包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论 )。

DNA样本保存是以备日后使用而做的DNA的储备（通常从白细胞中提取）。因为检测方法和我们对基因、基因变异以及疾病的理解可能会在未来有所改变，所以考虑对受累的个体推荐存储DNA。

产前检测和产前诊断

由于先证者最有可能是ADNP基因新发的致病性变异，因此推测未来怀孕的风险较低。由于可能存在的胚系嵌合（尽管风险<1%），风险可能高于一般人群，因此患儿父母可能会考虑植入前遗传诊断 

文献引用

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作者说明

Cognitive Genetics 研究小组是安特卫普大学制药，生物医学和兽医学院医学遗传学研究组的一部分。我们的使命是识别认知障碍的遗传原因并研究分子缺陷，以便最终开发出合理的治疗方法。

致谢

我们感谢ADNP 致病性变异受累的家庭参与我们的研究项目。

修订记录

• 7 April 2016 (bp) Review posted live
• 18 December 2015 (avd) Original submission