临床特征    遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）特征是缓慢进行性周围感觉运动和/或自主神经病变，以及心肌病，肾病，玻璃体混浊的非神经性改变和中枢神经系统淀粉样变性病。在葡萄牙和日本，该病通常在30～50岁发病，其他地区的人发病则较晚。通常，感觉神经病始于下肢，伴有感觉异常和足部感觉减退，随后几年内出现运动神经病。在某些人中，特别是那些早发的患者，自主神经病是该病的首要表现。 表现包括：体位性低血压，便秘与腹泻交替，恶心和呕吐发作，胃排空延迟，性无能，无汗症和尿储留或失禁。心脏淀粉样变性病的主要特征是进行性心肌病。患有软脑膜淀粉样变性的个体可能具有以下中枢神经系统发现：痴呆，精神病，视力障碍，头痛，癫痫发作，运动性轻瘫，共济失调，脊髓病，脑积水或颅内出血。

诊断/测试  遗传性ATTR淀粉样变性的诊断建立在具有特征性临床特征的先证者，活检组织中鉴定出的结合抗TTR抗体的淀粉样沉积物以及通过 分子遗传学检测鉴定TTR中 杂合的 致病性变异。

管理  表型的治疗：原位肝移植（OTLX）可阻止周围神经和/或自主神经病变的进展； OTLX建议用于60岁以下的个体：（1）病程少于5年；（2）多发性神经病局限于下肢或仅伴有自主神经病变；（3）没有明显的心脏或肾脏功能障碍。其他治疗选择包括TTR四聚体稳定剂和基因-沉默疗法。手术适用于腕管综合症，玻璃体切除术用于玻璃体受累以及青光眼的手术治疗。在患有鼻窦综合症或二级或三级房室传导阻滞的患者中，可能需要心脏起搏器。

监测：连续神经传导研究以监测多发性神经病；连续进行心电图，超声心动图检查和血清B型利钠肽水平，以监测心肌病和传导阻滞；遵循修改后的体重指数以监测营养状况。

避免的药物/情况：局部加热设备，例如热水瓶，在温度降低和疼痛感降低的环境中，可能引起低温烧伤。

对有风险的亲属的评估：如果已知家族特定的 致病性变异，则分子遗传学检测可确保及早诊断和治疗。如果不知道 家族性变异，则临床评估可确保早期诊断和治疗。

遗传咨询  遗传性ATTR淀粉样变性以 常染色体显性遗传方式遗传。受累的个人（一个TTR致病性变异是 杂合的）的每个孩子都有50％的机会遗传TTR变异。对于TTR致病变异的纯合性 ：

•     每个同胞有50％的风险遗传一个TTR致病性变异 ，而25％的风险遗传两个TTR致病变异。
•     所有后代将继承致病性变异。

如果在家庭中发现了致病性变异，则可以对高危妊娠进行产前检查。对于不影响智力的成年发病情况（例如遗传性ATTR淀粉样变性），产前检查和某些治疗也并推荐。

提示性发现

具有以下临床特征、家族病史和组织病理学的成年人应当怀疑的遗传性转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性。

临床表现   缓慢进行性感觉运动和/或自主神经病变，通常伴有以下一种或多种：

•     心脏传导阻滞
•     心肌病
•     肾病
•     玻璃体混浊
•     青光眼

家族史 与常染色体显性遗传 一致

注意：虽然家族史支持诊断，但家族中没有其他受累的患者并不排除遗传性ATTR淀粉样变性的诊断，特别是对于50岁以上的人群。

组织病理学

•  组织活检以鉴定淀粉样沉积物。适用于活检的组织包括：腹壁，皮肤，胃或直肠粘膜的皮下脂肪组织，腓肠神经和从腕管手术获得的标本。使用刚果红染色，淀粉样蛋白沉积物在偏振光下显示出特征性的黄绿色双折射。

          注意：内镜下消化道粘膜活检的敏感性约为85％；腓肠神经的活检敏感性较低，因为淀粉样蛋白沉积通常不完整[Hund et al 2001, Koike et al 2004, Vital et al 2004].

• 用抗TTR抗体进行组织活检的免疫组织化学，以鉴定与ATTR淀粉样变性病相关的淀粉样沉积物

建立诊断

遗传性ATTR淀粉样变性的诊断建立在具有上述临床特征的先证者中，活检显示与抗TTR抗体结合的淀粉样沉积物，以及通过分子遗传学检测鉴定TTR中杂合的 致病性变异（请参阅 Table 1）。

分子遗传测试方法可以包括单基因测试和multigene panel的使用：

• 单基因测试。 TTR的序列分析可检测到较小的基因内缺失/插入以及 错义, nonsense和 剪接位点变异；通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。

          注意：（1）对于最常见的 致病性变异, c.148G>A (p.Val50Met)，可以首先进行致病性变异的目标分析。 （2）由于遗传性ATTR淀粉样变性是通过功能获得性机制发生的，并且尚未报道大的基因内基因 缺失或重复，因此对基因内缺失或重复进行检测不太可能鉴定出致病变异。

• 包含TTR和其他感兴趣基因的multigene panel （请参见 Differential Diagnosis）最有可能以最合理的成本确定病情的遗传原因，同时减少意义不确定的变异和无法解释 表型的致病性变异。注意：（1）套餐中包含的基因 和每个基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间变化。 （2）一些套餐可能包含与本GeneReview中讨论的病症无关的基因。 （3）在某些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室设计套餐和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）套餐中使用的方法可能包括序列分析, deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。

    有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见here.

临床表现

遗传性转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性的临床特征可包括周围感觉运动神经病变和自主神经病变，以及非神经病变（心肌病，肾病，玻璃体混浊）和中枢神经系统淀粉样变性 （请参见 Table 2).

神经病   ATTR-淀粉样蛋白神经病的主要特征是缓慢进行性感觉运动和自主神经病[Ando et al 2005]。通常，感觉神经病始于下肢，几年内继之以运动神经病。这种感觉神经病的最初症状是感觉异常（灼热感，射痛）和脚感觉异常。温度和疼痛感比振动和位置感更早受损。等到感觉神经病发展到膝盖的水平时，手通常会受累的。在疾病的进展阶段，感觉丧失，肌肉萎缩和四肢无力显示手套和长袜分布。脚腕部无力以及手和手指的残疾是运动神经病的常见症状。

自主神经病可能是该疾病的首例临床症状。自主神经功能紊乱的症状包括：体位性低血压[Vita et al 2005]，便秘与腹泻，恶心和呕吐发作，胃排空延迟，性无能，无汗症以及尿潴留或失禁。由于感觉丧失和植物神经功能障碍，下肢的营养性溃疡很常见。通常，自主神经病是该疾病的发病率最高的表现。

该病通常在葡萄牙和日本的地方病疫源地30岁，40岁或50岁开始。后来来自其他地区的人发病。以下发现表明，即使在具有相同TTR致病性变异的种族相同的人群中，发病年龄也存在很大差异：

• 具有两个大型流行区（小川村和荒尾市）日本血统的人有p.Val50Met 变异，平均发病年龄为40.1±12.8岁（范围22-74岁） [Nakazato 1998].
• 两个大流行区无关的日本血统人p.Val50Met ，其平均发病年龄要晚得多（62.7±6.6岁）（52-80岁）[Misu et al 1999, Ikeda et al 2002].
• 对于具有p.Val50Met变异的葡萄牙血统的人，平均发病年龄为33.5±9.4岁（范围17-78岁）。
• 对于瑞典，法国或英国血统的人来说，平均发病年龄要比日本或葡萄牙血统的人晚得多[Planté-Bordeneuve et al 1998].

感觉运动神经病和自主神经病进展超过十到二十年。经常出现各种类型的心脏传导阻滞。恶病质是该疾病晚期的常见特征。受影响的个体通常死于心力衰竭，肾衰竭或感染。

具有特定TTR变异的个体（例如p.Leu78His, p.Leu78Arg, p.Lys90Asn, p.Ile104Ser, p.Ile127Val, p.Tyr134His）往往会出现腕管综合症，并将其作为初始症状 [Nakazato 1998, Connors et al 2000, Benson 2001, Hund et al 2001, Connors et al 2003].

感觉运动神经病和自主神经病伴有内脏受累，心肌病（例如，心力衰竭，心律不齐，传导阻滞），眼病（例如，玻璃体混浊，青光眼），肾病和/或疾病晚期CNS表现（例如，短暂性局灶性神经系统发作，脑内和/或蛛网膜下腔出血）常见。

非神经性淀粉样变性。遗传性ATTR淀粉样变性的患者不一定患有多发性神经病。心脏淀粉样变性和软脑膜淀粉样变性是与特定TTR变异相关的遗传性ATTR淀粉样变性的众所周知的非神经性形式。在这些类型的遗传性ATTR淀粉样变性中，不存在多发性神经病，或者如果存在，则较不明显。约三分之一的TTR蛋白变异伴有玻璃体混浊。

心脏淀粉样变性   主要表现为进行性心肌病，与三分之二以上的TTR致病变异有关（见 Table 6）[Nakazato 1998, Benson 2001, Saraiva 2001, Connors et al 2003, Hattori et al 2003, Benson & Kincaid 2007]。在某些具有特定TTR变异的家庭中，例如p.Asp38Asn, p.Val40Ile, p.Pro44Ser, p.Ala65Thr, p.Ala65Ser, p.His76Arg, p.Gly77Arg, p.Ile88Leu, p.Ala101Thr, p.Ala101Val, p.His108Arg, p.Glu112Lys, p.Arg123Ser, p.Leu131Met, or p.Val142Ile，没有周围神经病变的心肌病是该疾病的主要特征。

心脏淀粉样变性通常迟发   大多数人在50岁以后都会出现心脏症状。心脏淀粉样变性通常表现为限制性心肌病。典型的心电图显示在II，III，aVF和V1-V3导联中具有突出的Q波的伪梗塞模式，可能是由于在左心室前房壁或前中隔壁中密集的淀粉样蛋白沉积所致。超声心动图显示保留了收缩功能的左心室肥大。加厚的壁呈现出“颗粒状的闪闪发光的外观”。

引起心脏淀粉样变性的变异  p.Val142Ile 在非裔美国人中盛行。大约3.0％-3.9％的非裔美国人是杂合的p.Val142Ile [Yamashita et al 2005]。 pVal142Ile的高频率部分解释了以下观察结果：在美国60岁以上的人群中，黑人的心脏淀粉样变异是白人的四倍[Jacobson et al 1997].

软脑膜（眼睑神经膜）淀粉样变性病/脑淀粉样血管病。淀粉样蛋白沉积在软脑膜、蛛网膜以及蛛网膜下腔中与TTR致病变异相关的血管壁中，包括p.Leu32Pro，p.Asp38Gly，p.Ala45Thr，p.Val50Gly，p.Ala56Pro，p Gly73Glu，p.Gly73Ala，p.Phe84Ser，p.Tyr89His或p.Tyr134Cys（请参阅 Table 6）[Petersen et al 1997, Nakazato 1998, Brett et al 1999, Mascalchi et al 1999, Uemichi et al 1999, Connors et al 2000, Benson 2001, Ellie et al 2001, Saraiva 2001, Ikeda et al 2002, Blevins et al 2003, Connors et al 2003, Hammarström et al 2003, Sekijima et al 2003]. 。随着血管穿透脑实质，血管中的淀粉样蛋白消失。

患有软脑膜淀粉样变性的个体显示出中枢神经系统的体征和症状，包括：短暂性局灶性神经系统发作，痴呆，精神病，视力障碍，头痛，癫痫发作，运动性轻瘫，共济失调，脊髓病，脑积水或颅内出血。

当与玻璃体淀粉样蛋白沉积有关时，软脑膜淀粉样变性病被称为家族性眼球脑膜淀粉样变性病（FOLMA）[Petersen et al 1997, Jin et al 2004].

在软脑膜淀粉样变性病中，脑脊液中的蛋白质浓度通常较高，而增强MRI通常显示脑，脑室和脊髓表面的广泛信号增强 [Brett et al 1999].

尽管必须进行脑膜活检以确认淀粉样蛋白在脑膜中的沉积，但特征性MRI表现和TTR中 致病性变异的存在强烈暗示了这种病理学 [Mitsuhashi et al 2004]。也可以使用Pittsburgh化合物B（PiB）通过淀粉样蛋白PET检测CNS ATTR淀粉样蛋白沉积[Sekijima et al 2016].

眼淀粉样变性  眼部受累，包括玻璃体混浊，青光眼，干眼症和眼部淀粉样血管病，很常见，并发生在大多数患有TTR 致病性变异 p.Val50Met 的个体中[Ando et al 1997]。有约20％的人患有各种TTR致病变异，包括p.Val50Met [Benson 2001, Connors et al 2003, Kawaji et al 2004, Benson & Kincaid 2007]。具有p.Val50Met变异的43个个体中有4个发展为玻璃体淀粉样变性，这是遗传性ATTR淀粉样变性的首次表现[Kawaji et al 2004]。在一个病例报告中，玻璃体混浊是由 p.Trp61Leu 变异引起的淀粉样蛋白沉积的唯一证据 [Yazaki et al 2002].

肾病  死后检查显示，肾脏始终与淀粉样蛋白的明显沉积有关。通常在晚期可以看到轻度至严重的肾脏受累 [Haagsma et al 2004, Lobato et al 2004]。约有三分之一的葡萄牙血统患者发生了肾脏受累，包括肾病综合征和进行性肾功能衰竭，这些患者由TTR 致病性变异 p.Val50Met引起的早发性遗传性ATTR淀粉样变性[Lobato et al 2004]；但是，晚期发病的个体很少发生严重的肾功能不全。

其他  淀粉样蛋白在胃肠道壁上的沉积是常见的，尤其是在胃肠道自主神经受累的情况下[Ikeda et al 1982, Ikeda et al 1983]。有p.Tyr134His 变异的个体中有结节性皮肤淀粉样变性的报道[Mochizuki et al 2001]。据报道，在两个患有p.Asp58Ala 变异的个体中，由弥漫性肺淀粉样蛋白沉积引起的呼吸急促[Yazaki et al 2000a]。已有25％的人报道了促红细胞生成素水平低的贫血[Beirão et al 2004].

基因型-表型相关

杂合子  尽管进行了深入研究，但几乎没有检测到 genotype-phenotype correlations的相关性。

良性变异 c.416C>T (p.Thr139Met)对具有 p.Val50Met 变异的个体的淀粉样蛋白产生保护作用[Hammarström et al 2001, Sebastião et al 2001].

大多数TTR致病变异会导致周围神经和自主神经病变。但是某些致病变异与表型相关，这些表型临床上没有周围神经或自主神经病变或不太明显：

• 心脏淀粉样变性是由p.Asp38Asn, p.Val40Ile, p.Pro44Ser, p.Ala65Thr, Ala65Ser, p.His76Arg, p.Gly77Arg, p.Ile88Leu, p.Ala101Thr, p.Ala101Val, p.His108Arg, p.Glu112Lys, p.Arg123Ser, p.Leu131Met, or p.Val142Ile [Nakazato 1998, Benson 2001, Saraiva 2001, Connors et al 2003, Benson & Kincaid 2007]。在患有这些变异的人中，周围神经和自主神经病变不存在或不明显。
• 软脑膜淀粉样变性病与 p.Leu32Pro, p.Asp38Gly, p.Ala45Thr, p.Val50Gly, p.Ala56Pro, p.Gly73Glu, p.Gly73Ala, p.Phe84Ser, p.Tyr89His, or p.Tyr134Cys [Petersen et al 1997, Nakazato 1998, Brett et al 1999, Mascalchi et al 1999, Uemichi et al 1999, Connors et al 2000, Benson 2001, Ellie et al 2001, Saraiva 2001, Ikeda et al 2002, Blevins et al 2003, Connors et al 2003, Hammarström et al 2003, Sekijima et al 2003].

          已经证明高度不稳定的TTR变异诱导了软脑膜淀粉样变性[Hammarström et al 2001, Sekijima et al 2003, Sekijima et al 2005].

纯合性 p.Val50Met 变异已有来自14个家族的至少19个个体的报道[Munar-Qués et al 2001, Tojo et al 2008]。已报道了变异 p.Val142Ile （5），p.Leu78His（1）， p.Phe84Leu（1）和 p.Ile88Leu（1）的八个纯合子[Jacobson et al 1990, Nichols et al 1991, Ferlini et al 1996, Askanas et al 2000, Jacob et al 2007, Perfetto et al 2011].

纯合子的临床病程比同一个家庭中的杂合子更为严重（发病率更高，发病时间更早） [Tojo et al 2008]。淀粉样蛋白沉积在纯合子中比在杂合子中更普遍 [Yoshinaga et al 2004]。大多数纯合子特征在于遗传性ATTR淀粉样变性的外显率不完全。

外显率

因为遗传性ATTR淀粉样变性的外显率不是100％，所以具有TTR致病性变异的个体在成年后期可能没有症状。外表的变化可能因变异，地理区域或种族而异。

地方病流行区域的个体的外显率似乎比其他地区的个体高得多[Misu et al 1999]。在葡萄牙，p.Val50Met 变异个体的累积疾病风险估计在50岁时为80％，在70岁时为91％，而法国杂合子在50岁时为14％，在70岁时为50％[Planté-Bordeneuve et al 2003]。在瑞典，外显率要低得多：30岁时为1.7％，40岁时为5％，50岁时为11％，60岁时为22％，70岁时为36％，80岁时为52％，69岁时为69％ [Hellman et al 2008].

一些p.Val50Met纯合子保持无症状

命名法

历史蛋白编号基于切割20个氨基酸的信号序列后的成熟蛋白（例如p.Val50Met将被称为Val30Met）。标准术语使用从Met起始密码子开始的编号。较早文献中报道的变体可能使用历史命名法。

与TTR致病变异相关的神经病，现在称为遗传性ATTR淀粉样变性，以前被称为以下疾病之一：

•     I型家族性淀粉样多发性神经病（或葡萄牙-瑞典-日本型）
•     II型家族性淀粉样多发性神经病（或印第安纳州/瑞士或马里兰州/德国型）
  

患病率

在全世界范围内发现的p.Val50Met 致病性变异是研究最广泛的TTR变异，在葡萄牙，瑞典和日本是造成TTR淀粉样蛋白多发性神经病的个人的重要病灶。除p.Val50Met外，还发现了许多具有各种致病变异的家族。

由 p.Val50Met变异引起的遗传性ATTR淀粉样变性的发生率估计在葡萄牙北部（波瓦多瓦尔齐姆和维拉杜孔德）为1：538，这是全世界遗传性ATTR淀粉样变性个体最大的群体。

在美国的北欧起源个体中，与 p.Val50Met相关的遗传性ATTR淀粉样变性病的发生频率估计为1：100,000[Benson 2001].

在瑞典北部，p.Val50Met 杂合子的频率为1.5％[Holmgren et al 1994]。但是，该区域的外显率很低 [Hellman et al 2008]（请参阅Penetrance).

非裔美国人中 p.Val142Ile 的频率为3.0％-3.9％；大多数杂合的人会发展为迟发性心脏淀粉样变性。西非某些地区超过5％的人口是这种变异的杂合子。在美国，白人和西班牙裔人群中p.Val142Ile的发生率分别为0.44％和0.0％[Jacobson et al 1997, Yamashita et al 2005].

初步诊断后的评估

为了确定诊断为转遗传性甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性病的个体的疾病程度和需求，建议对Table 4进行汇总的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。

表型治疗

原位肝移植（OLTX） 原位肝移植（OLTX）提供了一种在肝脏中表达正常TTR的野生型基因 ，肝脏是血清TTR蛋白的主要来源。成功的OLTX会导致变异TTR蛋白从血清中迅速消失，从而阻止周围神经和/或自主神经病变的进展。术前和术后腓肠神经活检显示，有髓神经纤维在OLTX后再生​​[Ikeda et al 1997].

TTR淀粉样蛋白多神经病患者的OLTX推荐临床标准[Takei et al 1999, Adams et al 2000]包括：

•     年龄小于60岁
•     病程少于五年
•     仅限于下肢的多发性神经病或仅自主神经病变
•     没有明显的心脏或肾脏功能障碍

截至2017年12月底，已有2236名遗传性ATTR淀粉样变性病患者进行了肝移植（www.fapwtr.org/ram_fap.htm）[其中有90％是杂合的 p.Val50Met 变异] (www.fapwtr.org/ram_fap.htm) [Ericzon et al 2000, Ikeda et al 2003, Herlenius et al 2004, Stangou & Hawkins 2004]. 具有p.Val50Met变异的个体的五年生存率显著高于具有其他致病变异的个体（80％比57％，p = 0.001）[Ericzon et al 2000, Ikeda et al 2003].术后死亡的最常见原因是心血管事件（29％）和败血病（26％） [Ikeda et al 2003].

移植个体预后不良的预测因素包括[Adams et al 2000, Ikeda et al 2003, Yamamoto et al 2007, Algalarrondo et al 2015, Ericzon et al 2015]:

•     营养状况差（体重指数<600）
•     严重多发性神经病（Norris评分<55/81）
•     永久性尿失禁
•     明显的姿势性低血压
•     固定脉冲率
•     年龄≥50岁（尤其是男性）
•     p.Val50Met以外的致病性变异
•     心肌病的存在

OLTX无效  在遗传性ATTR淀粉样变性（即心脏淀粉样变性，软脑膜淀粉样变性和家族性眼睑-脑膜淀粉样变性[FOLMA]）的非神经性形式中无效。

据报道，在某些具有特定致病性变异而不是 p.Val50Met的个体（例如p.Ala56Pro, p.Glu62Gly和p.Ser97Tyr）中，OLTX引起的心肌病进展[Dubrey et al 1997, Stangou et al 1998, Yazaki et al 2000b, Hörnsten et al 2004]。据推测，OLTX后，淀粉样变性心肌病可通过将野生型TTR逐渐沉积在衍生自TTR的淀粉样蛋白的模板上而加重[Yazaki et al 2000b, Hörnsten et al 2004]。因此，在考虑使用OLTX时评估心脏淀粉样变性的严重性至关重要[Coutinho et al 2004, Juneblad et al 2004].

软脑膜累及的个体可能不适合进行肝移植，因为引起颅内淀粉样蛋白沉积的淀粉样变性TTR变异被认为来自脉络丛。 OLTX后，由于脉络丛继续产生变异的TTR，可能会进展出脑膜淀粉样变性病/脑淀粉样血管病[Maia et al 2015, Sekijima et al 2016].

OLTX后也可能发生淀粉样变性眼病（例如玻璃体混浊和青光眼），这可能是视网膜上皮中de novo 产生变异TTR的结果。

注意：由于遗传性ATTR淀粉样变性对肝脏的影响极小，因此可以将患有遗传性ATTR淀粉样变性的个体的肝脏移植到患有肝癌或终末期肝病的个体中（所谓的“多米诺”肝移植）。自1995年以来，已经进行了1,254例多米诺肝移植。从患有遗传性ATTR淀粉样变性的杂合子接受肝移植的几例患者发展为有症状的全身性ATTR淀粉样变性[Stangou et al 2005, Goto et al 2006, Barreiros et al 2010, Lladó et al 2010, Adams et al 2011, Obayashi et al 2011].

TTR四聚体稳定剂（他法米地，双氟尼醛）。改善遗传性ATTR淀粉样变性的另一种治疗选择是稳定天然TTR四聚体结构，因为四聚体解离对于ATTR淀粉样原纤维形成是必需的。迄今为止，已证实两种TTR四聚体稳定剂（他法米地和双氟尼醛）的临床效果：

• Tafamidis  在II / III期研究中，与使用安慰剂治疗的个体相比，他法米第（Vyndaqel®）显示出延迟周围神经系统损伤的功效。此外，他法米地还改善了研究参与者的营养状况（改良的体重指数）[Coelho et al 2012].

          基于这些发现，tafamidis已被40多个国家批准用于遗传性ATTR淀粉样变性治疗。
          在患有早发疾病（年龄<50岁）的个体中，tafamidis的死亡率风险比未治疗的个体降低了91％，而经OLTX治疗的个体降低了63％。在患

有迟发性疾病（≥50岁）的个体中，与未治疗的个体相比，tafamidis降低了死亡风险82％[Coelho et al 2018].
        在包括遗传性和野生型ATTR淀粉样变性在内的ATTR心肌病的III期临床试验中，与安慰剂相比，tafamidis降低了所有原因的死亡率和与心血管有关的住院治疗，并降低了功能能力和生活质量的下降[Maurer et al 2018].

•     丁香醛   与使用安慰剂治疗的个体相比，二氟乙醛的III期研究显示出延缓周围神经功能缺损的功效[Berk et al 2013].

基因沉默疗法（patisiran，inotersen）。使用反义寡核苷酸（ASO）或小干扰RNA（siRNA）进行基因沉默的方法有望改善遗传性ATTR淀粉样变性，因为减少淀粉样原纤维前体蛋白水平已被证明可有效治疗AL淀粉样变性（化学疗法可减少淀粉样变性免疫球蛋白轻链）和淀粉样蛋白A蛋白（AA）淀粉样变性病（可降低血清淀粉样蛋白A蛋白的生物制剂和免疫抑制剂）[Sekijima 2015].

Patisiran  在一项III期临床试验中，与安慰剂相比，siRNA治疗剂patisiran（Onpattro™）表现出了抑制周围神经系统损伤的功效[Adams et al 2018]。 Patisiran将于2019年获得批准，用于在北美和南美，欧洲和亚洲的一些国家治疗遗传性ATTR淀粉样变性。

Inotersen. 在一项III期临床试验中，与安慰剂相比，ASO治疗药物inotersen（Tegsedi™）具有延缓周围神经功能缺损的功效[Benson et al 2018]。 Inotersen正在接受美国和欧盟的营销许可监管审查。

监视

连续神经传导研究可用于客观监测多发性神经病的病程。

连续心电图，超声心动图和血清B型利钠肽水平可用于监测心肌病和传导阻滞的病程。

修改后的体重指数可用于监测营养状况。

避免的药物/情况

由于大多数患有遗传性ATTR淀粉样变性的人的体温和疼痛感降低，因此受累的 患人不应该使用可能导致烧伤的局部加热设备，例如热水袋。

评估处于危险中亲戚

查明受累的个体的明显无症状的高危亲属的状况是适当的，以便可以通过早期诊断和治疗降低发病率和死亡率。

评估可以包括：

•     如果该家族中的TTR致病性变异已知，则进行分子遗传学检测；
•     如果该家族中的致病性变异未知，则进行临床诊断评估。

有关与遗传咨询目的有关的高危亲戚测试的问题，请参阅Genetic Counseling

正在调查的疗法

遗传性ATTR淀粉样变性的潜在分子疗法的策略包括：

•      抑制变异TTR的合成. 一种新型siRNA治疗药物ALN-TTRsc的II期临床试验正在进行中。
•      稳定变异TTR. 新型TTR四聚体稳定剂AG10正在进行II期临床试验。
•      破坏不溶性淀粉样原纤维.

• • 正在进行一项与强力霉素（一种破坏TTR淀粉样蛋白原纤维的抗生素）和牛磺去氧胆酸（TUDCA）（一种减少非原纤维TTR聚集体的胆汁酸）联合治疗的III期研究。
  • miridesap（一种消耗循环血清淀粉样蛋白P组分，SAP的小分子），然后是dezamizumab（抗SAP抗体）的联合治疗的II期临床试验正在进行中。
  • PRX004的I期临床试验正在进行中，该研究抗体旨在靶向和清除ATTR淀粉样变性病中发现的致病性的错折叠形式TTR蛋白质 ，而不会影响该蛋白质的天然或正常四聚体形式。

在美国搜索ClinicalTrials.gov 在欧洲搜索www.ClinicalTrialsRegister.eu，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。

遗传方式

遗传性转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性以常染色体显性遗传方式遗传。
 

家庭成员的风险

先证者的父母

•     一些被诊断患有遗传性ATTR淀粉样变性的个体有一个受累的父母。   如果先证者具有双等位基因的TTR致病变异（至少在26名受累的患者中报告），则双亲可能是受累的或 杂合的TTR致病性变异 
  
•     患有遗传性ATTR淀粉样变性的先证者可能患有这种疾病，原因是de novo 致病性变异。从新发变异引起的病例比例未知。
  
•     如果先证者中已鉴定出TTR中的致病变异，则评估具有明显de novo 致病性变异的先证者父母的建议包括 分子遗传学检测。
  
•     如果在任一亲本的白细胞DNA中都无法检测到先证者中发现的致病性变异，则可能的解释包括先证者的 de novo 变异或父母的胚系嵌合的 。尽管从理论上讲是可行的，但尚未报道胚系嵌合的情况。
  
•     一些被诊断患有遗传性ATTR淀粉样变性病的人的家族史可能是阴性的，原因是无法识别家庭成员的疾病，症状发作前父母早逝或受累父母的疾病晚期发作。因此，除非对 先证者的父母进行了适当的临床评估和/或分子遗传学检测，否则无法确认阴性的家族史。
  

先证者的同胞。同胞的风险取决于父母的遗传状况：

•  如果先证者的一位父母为受累的个体和/或已知患有TTR 致病性变异，同胞的风险为50％。
  
•  如果先证者的父母双方都受累的 并且/或者已知患有TTR致病性变异，则先证者的同胞有50％的机会遗传一个TTR致病性变异，而25％的可能性遗传两个TTR致病性变异。 。
  
•  如果先证者具有已知的TTR致病性变异 ，而在任一亲本的白细胞DNA中均无法检测到， 同胞的 再发风险为1％，基于亲本胚系嵌合 [Rahbari et al 2016]的理论可能性。
  
• 父母中临床未受影响的先证者同胞被推定为遗传性ATTR淀粉样变性的风险增加，因为可能降低父母的外显率或父母的 胚系嵌合的理论可能性。
  

先证者的后代

•     TTR致病性变异杂合的 先证者的每个孩子都有50％的风险遗传TTR致病变异。
  
•     TTR致病性变异为纯合性的先证者的所有后代都将继承该变异。
  

其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者'父母的遗传状况：如果父母是受累的或患有致病性变异，则他或她的家庭成员有风险。

相关的遗传咨询问题

有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk 》。

具有明显de novo 致病性变异的家庭的注意事项。当具有常染色体显性遗传条件的先证者的父母均未在先证者中鉴定出致病变异或该疾病的临床证据时，该致病变异很可能是新发的。但是，也可以探索非医学解释，包括 非生物学父亲或产妇（例如，辅助生殖）以及未公开的收养。

预测性测试（即无症状高危个体的测试）

•  一旦在受累的家庭成员中发现了TTR致病性变异，就可以对高危亲戚进行预测性测试。这种测试对预测无症状个体的发病年龄，严重程度，症状类型或进展速度没有帮助。
  
•  此类测试的潜在后果（包括但不限于社会经济变化以及对测试结果呈阳性的个体进行长期跟进和评估安排的需求）以及预测性测试的功能和局限性应在报告中进行讨论。测试之前进行正式遗传咨询的环境。
  

对未成年人的预测性测试（即，对18岁以下无症状高危个体的测试）

•  对于有风险的无症状未成年人，其成年病情有可能对其进行早期治疗不会对疾病的发病率和死亡率产生有益的影响，因此认为预测性基因检测是不合适的，主要是因为它否定了儿童的自主权，并没有令人信服的好处。此外，人们担心这些信息可能对家庭动态产生潜在的不健康不利影响，将来遭受歧视和污名化的风险以及此类信息可能引起的焦虑。
  
• 欲了解更多信息，请参阅美国国家遗传咨询师协会关于未成年人成年发病情况的基因检测的position statement ，以及美国儿科学会和美国医学遗传与基因组学学院的policy statement：基因检测和筛查中的伦理和政策问题孩子们。
  

对于确诊为遗传性ATTR淀粉样变性的家庭，考虑对有症状的个体进行检查是合适的，而不论其年龄如何。

相关的肝移植供体。在日本，从活肝脏移植开始，亲缘捐赠者是遗传性ATTR淀粉样变性的普遍接受的治疗方法，无症状成人亲属的分子遗传学检测始终由自愿成为捐赠者的家庭成员进行。

家庭计划

•     确定遗传风险和讨论是否进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
  
•     向遭受受累的或处于危险中的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。
  

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累的个体银行DNA

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦在一个受累的家庭成员中发现了TTR致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并进行遗传性ATTR淀粉样变性的植入前遗传诊断 。

医疗专业人员和家庭在使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

分子遗传机制

淀粉样蛋白的主要成分是蛋白质原纤维。在遗传性转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性中，原纤维主要由自聚集的TTR蛋白组成。 TTR蛋白具有广泛的β-折叠结构，因此可能具有淀粉样蛋白生成作用。遗传性ATTR淀粉样变性中淀粉样蛋白生成的关键因素是TTR蛋白的稳定性[Kelly 1998, Rochet & Lansbury 2000, Sekijima et al 2005]。 TTR蛋白通常以具有四聚体结构的可溶性蛋白在血浆中循环。淀粉样蛋白生成过程分为两个步骤：

1. 可溶性TTR四聚体分解成促淀粉样原性单体，然后在某些组织中聚合成淀粉样原纤维 [Kelly 1998, Rochet & Lansbury 2000].
2. TTR中的致病变异会引起TTR蛋白分子的构象变化，进而破坏TTR四聚体的稳定性。与正常的TTR四聚体相比，含有变1⃣️TTR单体的四聚体更容易分解为促淀粉样蛋白的单体[Sekijima et al 2005].

已经证明，所有与疾病相关的TTR变异在能量上（热力学和动力学上）都比野生型TTR不稳定。

基因结构。人类TTR包含四个外显子，跨度约为7 kb。除外显子1外，所有外显子 均少于200个碱基对。外显子1编码信号肽和成熟蛋白的前三个氨基酸。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见Table A，基因。

致病变异。在具有遗传性ATTR淀粉样变性的个体中，已经鉴定出近150种TTR单核苷酸变异和一种非移码微缺失 [Connors et al 2000, Benson 2001, Saraiva 2001, Connors et al 2003, Benson & Kincaid 2007]。外显子1中没有发生致病性变异，它编码第1至3个氨基酸。

在全世界范围内发现的p.Val50Met 致病性变异是研究最广泛的TTR变异 ，在葡萄牙，瑞典和日本是造成TTR淀粉样蛋白多发性神经病的个人的重要病因。 p.Val50Met在不同种族中与多种单体型相关，这表明在每个族群中自发出现了多个创始人。

p.Val142Ile 变异是全世界最常见的淀粉样蛋白相关的TTR变异，存在于3.0％-3.9％的非洲裔美国人中，在西非某些地区的人口中所占比例超过5.0％[Jacobson et al 1997, Yamashita et al 2005].

值得注意的是，抑制变异 p.Thr139Met比野生型TTR更稳定（例如，对p.Thr139Met进行复合杂合的个体和另一位致病性变异显示出较轻的临床 表型）。

正常基因产物.人类TTRcDNA编码一个20个氨基酸的信号肽和一个分子量为14 kd的127个氨基酸的成熟蛋白。 TTR是主要由肝脏合成的正常血浆蛋白。 TTR以四聚体形式（Mw = 55 kd）分泌到血浆中，由四个相同的单体组成；其血浆半衰期约为一到两天。血浆中的TTR浓度通常为20至40 mg / dL。

TTR转运与维生素A偶联的甲状腺素和视黄醇结合蛋白（RBP）。TTR几乎结合了所有血清RBP和约15％的血清甲状腺素。在脑脊髓液中，需要TTR来运输血清甲状腺素穿过血脑屏障。

脉络丛是脑脊液TTR的来源。脑脊液中的TTR浓度范围为10 µg / mL至40 µg / mL。

TTR也在视网膜中合成。

 异常基因产物.。产生淀粉样蛋白的TTR变异降低了生理学TTR四聚体的稳定性，因此比正常的TTR更容易产生促淀粉样蛋白生成的单体（见 Molecular Genetic Pathogenesis) [Kelly 1998, Rochet & Lansbury 2000, Saraiva 2002, Sekijima et al 2005].

体外淀粉样变性与蛋白质稳定性非常相关。但是，极不稳定的TTR变异（在体外具有高度淀粉样变性）不会引起严重的系统性淀粉样变性，因为这些TTR变异的血清浓度由于分泌前的蛋白质降解而非常低。表现出最早疾病发作的临床上最严重的TTR变异（p.Leu75Pro) 是最不稳定的变异，可以相当野生型分泌水平，这与疾病相关的变异是错义而不是 nonsense或缺失/重复。主要诱导CNS淀粉样变性的TTR变体是最不稳定的变异。脉络丛比肝细胞更有效地分泌高度不稳定的TTR变异，因此，认为是造成CNS选择性淀粉样蛋白沉积（软脑膜淀粉样变性）的原因 [Hammarström et al 2003, Sekijima et al 2003, Mitsuhashi et al 2005, Sekijima et al 2005]

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作者

Shu-ichi Ikeda, MD, PhD; Shinsu University Hospital (2001-2018)
Yoshiki Sekijima, MD, PhD (2006-present)
Takahiko Tokuda, MD, PhD; Kyoto Prefectural University Hospital (2001-2018)
Kunihiro Yoshida, MD, PhD; Shinsu University Hospital (2001-2018)

更新历史

• 20 December 2018 (sw) 全面更新发布到实时网站
  
• 26 January 2012 (me) 全面更新发布到实时网站
  
• 15 September 2009 (me) 全面更新发布到实时网站
  
• 15 March 2006 (me) 全面更新发布到实时网站
  
• 2 March 2005 (cd) 修订：突变扫描和选定外显子的测序不再临床可用
  
• 5 March 2004 (ky) 更新: 分子遗传学检测
  
• 9 January 2004 (me)全面更新发布到实时网站
  
• 5 November 2001 (me) 综述发布到实时网站
  
• 25 June 2001 (ky) 原稿提交