临床特点.

 成人多聚糖体病（Adult polyglucosan body disease，APBD）的特征是成人发病，进行性神经源性膀胱，混合型上、下运动神经元受累（即痉挛与力弱）所致步态困难，下肢远端为主的感觉缺失，以及混合型轻度认知障碍（通常伴有执行功能障碍）。

诊断/检查.

诊断基于临床检查，脑和脊髓MRI，腓肠神经活检显示神经管内出现特征性的多聚糖体，皮肤成纤维细胞或肌肉组织中糖原分支酶（GBE）活性测定，以及GBE1基因的分子遗传检测 发现已知的导致APBD的致病性突变。

治疗.

对症治疗:  最佳方式是由包括医学康复师，泌尿科和行为神经学或心理学专家在内的团队提供的对症治疗。治疗侧重于使用步态安全装置；治疗痉挛性膀胱的药物，膀胱导尿插管术和撤除的指导，或膀胱导管留置；行为修正和必要的认知辅助。

预防并发症: 步态辅助有助于防止跌倒，泌尿系统的管理以防止尿毒症。

生存: 定期评患者膀胱功能、步态、下肢远端感觉和认知。

遗传咨询.

APBD以常染色体隐性方式遗传。 其父母受孕时，该病患者的每个同胞有25％的机会为患者，有50％的几率是无症状 携带者，有25％的机会既不患病也不是携带者。如果家族中的致病突变是已知的，那么对高危的家庭成员的携带者检测或怀孕风险升高的孕产妇检测是可能的; 然而，成人期发病的疾病如APBD的产前检测要求并不常见。

临床诊断

成人多聚糖体病（APBD）在年龄超过40岁的患者中诊断时常伴有如下特征：

• 进行性神经源性膀胱
• 混合型上下运动神经元受累所致的步态困难（即痉挛和力弱）
• 下肢远端为主的感觉缺失
• 轻度的认知障碍（通常是执行功能障碍）
• 通常（但不是必须）是阿什肯纳齐犹太后裔
• 家族史符合常染色体隐性遗传方式

检查

神经影像. 大脑和脊髓的MRI显示如下：

• 脑室旁，皮质下和深部白质改变可能累及上部脑桥，小脑上脚，齿状核和前髓质（包括橄榄），通常病变延伸到延髓颈髓交界处 [Klein 等 2004]
• 脑，小脑和脊髓萎缩

当连续随访时，上述影像特点缓慢进展。

电生理检查 为非特异改变:

• 专业的自主神经功能检查（体温调节发汗实验和自主神经反射检查）经常显示具有特定脊髓水平定位意义的泌汗运动异常。
• 神经传导速度和肌电图检查显示轴索性多发性腰骶神经根神经病。

腓肠神经活检 显示神经管内出现特征性的多聚糖体。 大量出现的典型的多聚糖体为其特征，可与正常老年人中出现的个别多聚糖体相鉴别。

在APBD患者其他组织中出现的多聚糖体沉积：

• 骨骼肌：耐淀粉酶的PAS阳性物质为其特点
• 骨骼肌和神经：两者都可以看到少量的炎细胞浸润。
• 腋下皮肤：大汗腺的腔细胞出现分散的丝状和颗粒状细胞浆内包涵体，在电镜下具有多聚糖体的特征

糖原分支酶（GBE）活性通常在皮肤成纤维细胞培养物中测定，但也可在肌肉组织中测定。在带有GBE1致病性突变所致的APBD的 阿什肯纳齐犹太后裔中观察到GBE酶活性降低。

备注: (1) 酶活性的异常水平在不同实验室间有差异，但一般均小于正常对照范围。(2) 一些患病个体（特别是不属于阿什肯纳齐犹太裔的人）具有正常的GBE酶活性[Cafferty 等 1991, Bruno 等 1993, Matsumuro 等 1993]。(3) 具有糖原贮积病（GSD）IV型的儿童通常完全没有GBE酶活性(见遗传相关疾病)。

检测策略

对先证者确定/建立诊断。在具有特征性临床表现和脑/脊髓MRI检查结果的患者中，建议采用以下检测顺序：

分子基因检测

如果分子基因检测结果需要证实，则测定皮肤成纤维细胞或肌肉组织中的GBE酶活性

如果GBE酶活性检测结果需要证实，则行神经活检检查

对有风险的亲属携带者状态检查需事先明确家族中的致病变突变。

备注：携带者是该常染色体隐性遗传病的杂合子，一般不存在出现疾病症状的风险。 出现症状 的杂合子罕有报道。[Ubogu 等 2005, Massa 等 2008].

有风险的无症状成年家庭成员的疾病预测检测需要事先明确家族中的致病性突变。

针对风险怀孕的产前诊断和植入前的遗传诊断（PGD）需要事先明确家族中的致病性突变。

临床描述

大多数患有成年多聚糖体病（APBD）的患者在40岁以后发病，出现不明原因的进行性神经源性膀胱，混合性上下运动神经元受累导致步态困难（即痉挛和力弱），下肢远端为主的感觉缺失，轻度认知功能障碍（通常是执行功能障碍）。其诊断常被延迟，多起先被误诊为多发性硬化和原发性泌尿功能障碍。

目前已报告了超过30名阿什科纳齐和非阿什肯纳齐犹太后裔的患者。[Ziemssen 等 2000, Klein 等 2004].

最常见的发现：

• 神经源性膀胱。尿失禁通常是APBD的第一个征象。
• 行走困难。受累患者出现症状的年龄和严重程度个体差异明显; 部分患者最终需要步态辅助工具甚至可能需要轮椅。
• 下肢远端感觉丧失。通常是轻度的，但可能严重到足以导致无痛性的脚部外伤。
• 轻度认知困难（例如，执行功能障碍）。 严重程度和进展程度具有个体差异性，多数受累患者轻度受累。到目前为止，认知障碍尚未得到系统性研究。

虽然患者寿命尚未正式经年龄和其他疾病因素匹配的对照研究，APBD可能缩短预期寿命。 然而，通过良好的行走安全管理，膀胱管理和支持性护理，许多患者若无重大意外事件都能有多年的正常生活。

出现临床症状的杂合子状态已见于报道，其中包括一个携带者带有变异p.Tyr329Ser [Ubogu 等 2005, Massa 等 2008]。

基因型 - 表型相关性

表型严重程度与等位基因变异类型之间没有明确的关联。

GBE酶活性缺乏程度与疾病严重程度之间有弱的相关性，即儿童和婴幼儿GSD IV通常具有较低或测不出GBE酶活性的患者症状更严重。

某些致病性突变似乎仅与特异性表型相关（参见GSD IV表3 [pdf]）。

发病率

目前已报告了超过30名患病的阿什肯纳齐犹太后裔和非阿什科纳齐犹太遗产（即意大利和德国后代）的个体[Ziemssen 等 2000, Klein 等 2004]. 预计其他种族和民族的人也有患病风险。

首次诊断后的评估

为了明确被诊断患有成人多聚糖体病（APBD）的患者的疾病程度和需要，建议进行以下评估：

• 脑和脊髓的MRI检查排除步态痉挛和神经源性膀胱的其他可治疗的原因
• 评估残余尿和咨询泌尿科医师，以明确和管理神经源性膀胱的并发症
• 床边或正式的神经心理测量分析来评估认知障碍的早期征象
• 临床遗传咨询

对症治疗

最佳护理是由一个团队提供，其中包括能够提供以下内容的物理医学康复专家，泌尿科，和行为神经学或心理学（即行为学）的专家：

• 步态安全装置包括手杖和轮椅
• 根据泌尿系统情况，考虑抗痉挛性膀胱药物，一次性膀胱导尿术，以及留置膀胱导管
• 根据需要进行行为修饰和认知辅助

预防并发症

步态辅助和神经源性膀胱的泌尿系统管理可分别预防跌倒和尿毒症。

随访

定期评估以下内容：

• 膀胱功能
• 步态
• 下肢远端感觉状态
• 认知功能（例如，执行功能）

亲属患病风险评估

关于有患病风险亲属基因检测的遗传咨询相关问题，请参阅遗传咨询。

治疗进展

一项三肝磷脂(trihepatnoin)治疗APBD的随机对照试验正在进行当中。参阅作者备注.

搜索ClinicalTrials.gov 可获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。

遗传方式

成人多聚糖体病（APBD）的遗传方式为常染色体隐性遗传。

家庭成员的患病风险

先证者的父母

• 受累个体的父母都是杂合子状态(即是, 突变等位基因的携带者)。
• 杂合子(携带者)通常是没有临床症状的。一例出现症状的杂合子患者曾被报道[Ubogu 等 2005, Massa 等 2008]。

先证者的同胞

• 在受孕时，每个受累个体的同胞均有25%几率为受累患者，50%几率为无症状的携带者，还有25%几率既不是受累患者也不是携带者。
• 一旦确定一名存在风险的同胞为非受累者，则该同胞的兄弟姐妹为携带者的几率为2/3。
• 杂合子(携带者)通常是没有临床症状的。一例出现症状的杂合子患者曾被报道[Ubogu 等 2005, Massa 等 2008]。

先证者的子女。APBD患者的子女必然为GBE1基因致病性突变的杂合子状态(携带者)。

先证者的其他家庭成员。先证者父母的每一个同胞均有50%几率为携带者。

携带者检测

如果家庭中有明确致病性突变，对于家庭中存在风险的成员进行携带者状态检测是可行的。

遗传咨询相关问题

家庭计划

• 明确遗传风险、澄清携带者状态以及可能的产前检测的讨论的的最佳时机是在怀孕以前。
• 向该病的患者、携带者或存在风险的年轻成人提供遗传咨询（包括对后代的患病风险和生殖选择的讨论）是适当的。

DNA银行是将DNA存储（通常从白细胞中提取）以备后用。因为基因测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解很可能会有所改善，所以需要考虑将患病个体的DNA进行DNA银行存储。

产前检查和植入前遗传诊断

如果家族中发现明确的GBE1 致病性突变，APBD的风险妊娠进行产前诊断以及植入前遗传诊断是可能的。

成人发病的遗传病如APBD的产前检测需求并不多。在医疗专业人员和家庭内可能存在使用产前检测方面的看法差异，特别是如果为了妊娠终止而不是早期诊断而进行的产前检查。 虽然关于产前检测的决定是父母的选择，但是对这些问题的讨论是适当的。

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Author Notes

A randomized controlled trial of trihepatnoin for APBD at:

Institute of Metabolic Disease
Baylor Research Institute
Dallas, Texas
Principal Investigator: Raphael Schiffmann, MD
Contact person: Mary Wallace, MS, RD, LD (Co-investigator)
Tel: 214-820-4533
Email: MaryWall@BaylorHealth.edu

Acknowledgments

The author thanks the APBD research foundation for trying to advance understanding and care of individuals 受累的 by this disorder.

Revision History

• 19 December 2013 (me) Comprehensive update posted live
• 23 July 2009 (ck) Revision: clinical trial information
• 2 April 2009 (et) Review posted live
• 1 October 2008 (ck) Original submission