【初稿】 Hand-Foot-Genital Syndrome

Hand-Foot-Genital Syndrome

手足生殖器综合征
英文原文链接

, MD, PhD
Professor, Human Genetics, Pediatrics
Director, Division of Pediatric Genetics
University of Michigan
Director, Michigan Medical Genetics Laboratories
Ann Arbor, Michigan

翻译者：李秀蓉

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-09-05 05:17:15.

摘要

临床特征.

手足生殖器综合征（HFGS）以肢体畸形和泌尿生殖系统缺陷为特征。主要由远端指骨和/或第一掌骨或跖骨缩短导致的轻度双侧拇指和大脚趾缩短是最常见的肢体畸形，并导致拇指灵活性或对指活动受损。泌尿生殖系统异常包括：输尿管和尿道异常以及女性不同程度的不完全苗勒氏融合;不同严重程度的尿道下裂伴或不伴男性阴茎下弯畸形。常见的是膀胱输尿管反流，反复尿路感染和慢性肾盂肾炎;生育是正常的。

诊断/检测.

诊断基于体格检查，包括手和脚的X光片以及肾脏，膀胱和女性生殖道的影像学检查。 HOXA13是已知致病变异体引起HFGS的唯一 。大约60％的致病变异是聚丙氨酸扩增。

管理.

对症治疗：通常不需要对畸形的手或脚做手术。但膀胱出口异常的输尿管膀胱再植和手术矫正通常是必要的。很少建议手术切除纵向阴道隔膜。在没有反复中期妊娠丢失的情况下，一般不需要做子宫中隔切除或双角子宫修复术。如果有处女膜缩窄环可能需要进行处女膜手术。

继发性并发症的预防：根据需要预防性使用抗生素或手术，以防止尿路感染或其他并发症引起的输尿管返流或肾盂输尿管连接部（UPJ）梗阻;对处女膜开口小的病例可以在月经前妇科检查;由于与子宫结构异常相关的早产和胎儿损失的风险增加，妊娠前可以进行阴道和子宫解剖结构的评估

监测：

在存在膀胱输尿管反流和/或尿路感染的情况下，与泌尿科医生联系，进行随访。

遗传咨询.

手足生殖器综合征以 方式遗传。由于所描述的病例数很少，因此新发生（） 的致病变异引起的病例比例尚不清楚。如果的父母是 ，则同胞发病风险为50％。当父母没有临床症状时，先证者同胞的风险似乎很低。 HFGS患者的每个孩子有50％的机会继承。如果家系中发现了致病性变异，那么对复发高风险的怀孕可以通过提供目标或的实验室进行产前检测。


诊断

临床诊断

手足生殖器综合征（HFGS）的特征是由HOXA13致病变异引起的完全显性遗传的肢体畸形和不完全显性遗传的泌尿生殖系统缺陷[[Mortlock & Innis 1997]。

肢体畸形

双侧拇指和拇趾发育不全是标志性畸形，主要由远端指骨和/或第一掌骨或跖骨缩短引起。通常是这种骨短小不是很严重，但有时可能很严重;见[Mortlock & Innis [1997]]和[Goodman et al [2000]（家庭5）。

可能存在的其他发现：

拇指的掌指屈曲受限或拇指和无名指的对指能力受限
鱼际肌群发育不良
存在大脚趾的向内侧偏斜（拇趾内翻），这是有用的诊断标志
大脚趾的趾甲小
其他

小指内弯，继发于缩短的中间指骨
短脚
手的皮纹改变;这些改变主要为轴三角/轴三叉的远移，鱼际肌或小鱼际肌部位扁平，拇指上的低弓，指纹不明显（箕纹和斗纹），以及手指上的脊线计数大大减少
射线照相结果

拇指和大脚趾的远节指骨和第一掌骨的发育不全
拇指远端指骨变尖
缺乏正常的大脚趾远端指骨正常宽大
楔骨与其他跗骨或腕骨舟状骨梯形的融合
跟骨短
偶有第二，第三，第四或第五趾骨的中间和远侧骨性融合
腕骨或跗骨成熟延迟
掌指骨轮廓表现为第一掌骨，第一指骨和第二指骨，以及第二和第五指骨的中节指骨的缩短

泌尿生殖器缺陷

女性可能有以下几种：

  • 继发于输尿管无力的膀胱输尿管返流
  • 输尿管开口异位
  • 三角区发育不全
  • 尿道下裂
  • 耻骨联合下尿道上裂
  • 扩张的尿道
  • 尿失禁
  • 处女膜开口狭窄
  • 不同程度的不完全苗勒氏融合，伴有或不伴有双宫颈或纵隔阴道

男性可能有：

不同程度的尿道下裂，伴或不伴阴茎下弯。虽然常为腺性尿道下裂，但有报道两名男性患有II级和III级尿道下裂，另一名男性患有IV级尿道下裂。

因此，体格检查发现和放射显示特征性手足异常以及可能的泌尿生殖系统缺陷提示该病诊断。与常染色体显性遗传吻合的家族史支持诊断，但也可以没有家族史。确定HOXA13有致病性变异是诊断依据。


测试

细胞遗传学检测

有报道一个染色体7p14-p15上的HOXA簇微缺失的病例具有HFGS特征和腭咽闭锁不全，软腭缩短，胃食管反流和持久性动脉导管未闭[] 。

分子遗传学检测

Gene.HOXA13是已知致病变异引起HFGS的唯一基因。迄今为止仅报道了14种致病性变异;约40％是单核苷酸变体，60％是聚丙氨酸片段扩增。

位点异质性的证据。少数具有HFGS临床特征的个体不具有HOXA13致病变异[; Innis et al，未发表]。

等位基因大小。 HOXA13蛋白在第一外显子编码有三个延伸的聚丙氨酸片段，称为I，II和III片段。大约50％的HFGS患者其中一个小区有多聚丙氨酸扩增。还没有涉及到2个或2个以上片段扩增的病例报道。

正常等位基因

  • 第I片段. p.Ala38 [14]残基
  • 第II片段.p.Ala73 [12]残基
  • 第III片段. p.Ala116 [12]或p.Ala116 [18]残基

减少  的等位基因。尚无报告


完全等位基因

可疑意义的等位基因 - 第III片段

  • 在一个家族中发现有8个聚丙氨酸残基缩短的等位基因，其意义并不清楚；因为在同一个家族中发生了另一种疾病，使得骨骼表型的解释复杂化 []。
  • 在表达序列标签数据库 []中观察到的12个聚丙氨酸残基的缩短的等位基因，是否与表型变异相关仍尚未知晓。

临床检测

表 1.手足生殖器综合征的分子遗传学检测小结

 基因1

检测方法

检测的等位基因变异 2

检测方法检测变异的频率 3

HOXA13

测序 4

多聚丙氨酸重复

~50%-60%

序列变异

~35%

1.染色体 位点和蛋白质的基因和数据库。见表A/Table A. Genes and Databases。

2.等位基因变异的信息，见分子遗传学/ Molecular Genetics 

3.测试方法用于检测特定基因存在变异的能力

4.通过序列分析检测到的致病变异包括小的内含子缺失/插入和错义，无义（nonsense）和剪接位点变异; 通常不检测外显子或全基因 缺失/重复。 有关序列分析结果解释中需要考虑的问题，请点击此处here。

测试策略

在先证者确认/确定诊断

  • 通常先进行PCR确定是否有HOXA13基因的三核苷酸重复扩展（导致聚丙氨酸重复数增加），随后进行HOXA13的 序列分析。
  • 在具有HFGS特征的个体中可以存在多个异常，应考虑染色体芯片分析，特别要注意染色体区域7p14-p15处的HOXA簇。

针对高危妊娠的产前诊断和植入前遗传诊断（PGD）

需要事先确定家族中的致病性变异。





临床特征

临床特征

已经在几个家庭或个体中报道了手足生殖器综合征（HFGS）[, , , , , , , ]。虽然可以观察到肢体缺陷严重程度的一些微小变化，但缺陷通常是双侧的。桡骨/尺骨，肱骨，胫骨/腓骨和股骨是正常的。除了鱼际肌发育不全外，尚未报道肌肉异常。

婴儿或儿童出现泌尿生殖系统异常，包括尿道下裂，输尿管反流，尿道错位，复发性尿路感染，慢性肾盂肾炎或灵巧性或对指功能受损的小拇指时，可首先怀疑HFGS。据报道，一名女性肾功能不全导致肾移植。

在所有男性中，只有一人记录了尿路感染（UTI）;两个兄弟患有尿道下裂（II级和III级）;一例伴有UTI的双侧膀胱输尿管回流，另一例有输尿管肾盂连接部（UPJ）阻塞。 首先报告了一个家系（家系1），后来由 再次报道。一名受影响的男性发生了逆行射精被报告[]。

受影响的男性患隐睾症的风险并不高，而且是有生育力的。没有前列腺或精囊的异常的报道; 然而，尚没有针对HFGS男性体格检查、评估是否生殖器异常的报道。

月经初潮通常是正常的。具有不同程度的不完全苗勒氏管融合的女性，妊娠早产、中期胎儿流产死胎或死产的风险增加。

在HFGS的患者或家庭很少发现的其他、也可能无关的异常有：

  • 斜视
  • Ventriculoseptal缺陷（的建议）
  • 腹股沟疝，附睾囊肿，身材矮小，颈椎肋骨，多余乳头，机能偏低，甲状腺发育不良
  • 骶酒窝
  • 一例HFGS家系四个患者中，有一个出现精神运动迟缓，小头畸形和高血压
  • 一名成年患者站立时难以平衡

以下是正常的：

  • 生长发育
  • 外耳和听力

基因型 - 表型相关性

尽管已经鉴定出HOXA13中致病变异的个体的数量很少，但是一些-相关性正在出现。

检查发现有HOXA13的 1或2中致病性 无义变异（nonsense）或外显子1中的聚丙氨酸扩增的患者，他们的肢体畸形类似于含HOXA簇的 的个体[]，提示这些典型特征是由HOXA13造成的。微小差异可能归因于其他遗传位点或随机变量的影响。

一般来说，HOXA13同源域致病性 变异似乎会产生更严重的特征或不寻常的手指畸形; p.Asn372His变异与严重的骨骼相关 []。

虽然已知有HOXA13 患者会发生泌尿生殖系统畸形，但哪些变异与生殖畸形有关尚不清楚。尿道下裂并不总是发生在患有HOXA13致病变异的男性中。当它发生时，它通常是腺体性的，尽管即使在具有相同致病变异的男性中也会有严重程度的不同。女性可能比男性更严重的泌尿生殖道问题 []。尽管患有多聚丙氨酸扩增的女性尿路问题可能更频繁 []，由于报道的家系太少限制了进一步的结论，。

外显率

骨骼缺陷是100％外显。

泌尿生殖系统畸形的外显率总体上大于50％，并且对于女性可能更大。

预期

没有观察到预期。聚丙氨酸扩增可稳定许多代。

流行

HFGS是非常罕见的




遗传相关（等位）疾病


Guttmacher综合征是指由 报道的一个家族，其中观察到HFGS的特征（即，前轴缺损，小指内弯，尿道下裂）以及罕见的上肢轴后性多发性异常和第二脚趾单趾的表型特征。Innis等[2002] 在顺式构型中鉴定了HOXA13同源域p.Gln371Leu（所谓的同源域Q50L变异）为致病性变异，在该家族的中存在一个二核苷酸。

染色体 。 涉及HOXA簇的染色体7p缺失可导致伴有其他异常的HFGS样综合征[]。


鉴别诊断

拇指发育不全，通常除了其他异常外，应该促使考虑以下疾病：

范可尼贫血综合症/Fanconi anemia syndrome
罗斯蒙德 - 汤姆森综合症/Rothmund-Thomson syndrome
Holt-Oram综合征/Holt-Oram syndrome
SALL4相关疾病/SALL4-related disorders（包括Duane-radial ray综合征和acro-renal-eular syndrome）
纳格综合症
Townes-Brocks综合征/Townes-Brocks syndrome
Lacrimo-auriculo-dento-digital（LADD）综合征


不完整的苗勒氏管/Müllerian融合和/或纵向阴道隔膜，应促使考虑以下疾病：

肾 - 下颌骨综合征（见S​​ALL4相关疾病/SALL4-Related Disorders）
Bardet-Biedl综合征/Bardet-Biedl syndrome
Beckwith-Wiedemann综合征/Beckwith-Wiedemann syndrome
弗雷泽综合症
弗莱恩综合症/Fryns syndrome
清真综合症
梅克尔综合症
其他[]


Guttmacher综合征是一种等位基因疾病，与HFGS具有一些共同特征，与其他特征不同，包括双手多指畸形以及前轴缺损，临床短指/趾症和尿道下裂。

以下个案报告与HFGS非常相似，但尚未进行分子分析或未能证明HOXA13。

综述了具有类似特征的综合征，包括远端肢体异常和泌尿生殖器缺陷，包括campto短指，伴子宫阴道纵膈畸形的短指症（hydrometrocolpospolydactyly）和隐眼畸形（cryptophthalmos）。
由 研究的一个家系有比较短的脚趾，不完全的苗勒氏管/Müllerian融合，以及小的，增厚的，发育异常的脚趾（不典型的HFGS），但没有手部异常或典型的HFGS掌指关节异常外观。没有发现HOXA13 []。
报道描述了一个独特的家族，其中有严重程度不同的苗勒管异常和上肢发育不全。
报道了两个患苗勒氏管/Müllerian发育不全和拇指发育不良的患者。
在 尿道下裂（即无骨骼畸形）[] 或孤立的不完全Müllerian融合或子宫阴道隔膜畸形的患者中尚未确定HOXA13致病变异[; Innis，未发表]。



管理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有手足生殖综合症（HFGS）患者疾病的程度，建议进行以下评估：

  • 手和脚的体格检查和X光片，以评估可能影响手部功能的特征性异常（例如，小拇指，第五指手指弯曲）
  • 膀胱/输尿管功能和尿道状况或位置的泌尿学评估，包括肾脏超声检查和排尿性膀胱尿路造影;检查肾盂输尿管连接部（UPJ）狭窄
  • 月经或怀孕前的妇科检查，是否存在苗勒氏管/Müllerian融合不完全，纵向阴道隔膜或极小的处女膜开口。评估可包括超声，子宫输卵管造影，宫腔镜检查，子宫超声造影，MRI或其他成像研究。这些研究可以在泌尿系统成像的同时完成。
  • 医学遗传学咨询

对症治疗

建议泌尿系转诊：适当的治疗包括手术矫正膀胱出口异常和输尿管植入。

妇科转诊的情况：很少推荐手术切除纵向阴道隔膜，即使在预产期也是如此。在没有反复中孕流产的情况下，一般也很少建议手术切除子宫中隔或双角子宫的中隔。如果有处女膜紧缩环，可能需要进行处女膜手术。

虽然已经报道了拇趾内翻和跗骨骨融合[]的修复，但是通常不需要进行肢端手术。

预防继发性并发症

以下是适当的：

  • 根据需要预防性使用抗生素或手术以预防尿路感染或输尿管反流或UPJ阻塞的其他并发症
  • 月经前，对处女膜狭窄畸形的妇科检查
  • 妊娠前对阴道和子宫解剖结构的评估，因为早产和胚胎儿丢失与子宫结构异常相关的风险增加

监控

在膀胱输尿管反流和/或记录的尿路感染的情况下，建议泌尿科医生有必要对患者进行随访。

风险亲属的评估

亲属的体格检查和HOXA13 将有助于甄别有生殖泌尿和生殖道并发症风险的人。

有关为目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅遗传咨询Genetic Counseling。

怀孕管理

在患有HFGS的女性中，继发性妊娠丢失可能继发于子宫畸形。建议在怀孕前咨询产科医生，并应包括进行对潜在妊娠并发症的评估和讨论。通常这种孕妇的胎儿是健康的，但如果母亲是患者，则可能存在继发于母体子宫畸形的早产风险。

正在调查的疗法

在ClinicalTrials.gov中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：这种疾病可能没有临床试验。



遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。 以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。 本部分并不是为了解决个人可能面临的所有个人，文化和矿物问题，也不是为了替代遗传专业人士的咨询。

遗传方式

手足生殖器综合征（HFGS）以 方式遗传。

对家庭成员的风险

的父母

  • 一些被诊断患有HFGS的人有一个父母。
  • 具有HFGS的可能是因为新发生（de novo） 而患有此病。由于报道的个体数量较少，新发生变异致病的比例还不清楚。
  • 建议对具有新发生（de novo） 的父母进行评估，内容包括病史和体格检查，然后进行手足放射性影像检查，并可能转诊进行泌尿和/或妇科检查。对父母的评估可能发现父母之一是，但是由于较轻微的表型而漏诊。因此，在进行适当的评估之前，不能确认是否真正为阴性家族史。

注意：（1）虽然一些被诊断患有HFGS的人有一个父母，但由于在适当的评估之前，未能识别家庭成员的疾病或父母的死亡，家族病史可能误以为阴性。 （2）虽然尚未见有报道，但仍有可能父母是首次发生的个体;他/她可能是致病变异的，也可能受累很轻/影响很小或没受影响[Innis，未发表]。

的同胞

  • 同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况。
  • 如果的父母是，那么同胞的风险是50％。
  • 当父母在临床上不受影响时，同胞的风险似乎很低。
  • 如果中发现的不能在其父母任何一方的DNA中检测到，那么同胞的风险很低，但如果存在，则可能有大于一般人群的风险。

的后代。

HFGS患者的每个孩子有50％的机会继承。

的其他家庭成员

  • 其他家庭成员的风险取决于父母是否带有致病变异。
  • 如果父母是，他或她的家庭成员将面临风险。

相关的遗传咨询问题

为早期诊断和治疗目的，有关评估有风险的亲属/Evaluation of Relatives at Risk的信息，请参阅管理。

很可能为新发生（de novo ) 的家庭需要考虑的因素。当具有的其父母都没有同一致病变异或没有该病症的临床证据时，先证者可能具有新发生变异。但是，也可以探讨可能的非医学解释，包括或母亲（例如，辅助生育）或未披露的收养。

家庭计划

  • 确定遗传风险和讨论产前诊断应用的最佳时间是在怀孕前。
  • 向或有风险的年轻人提供（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。

DNA库是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑 储存个体的DNA。

产前检查

分子遗传学测试。尚未见HOXA13致病变异的产前DNA分析报道。 然而，如果在家庭成员中发现了，实验室则可以对有风险的怀孕，提供对已知或 的产前检测。

胎儿超声检查。 HFGS尚未见产前超声报道。

胚胎植入前遗传学诊断（PGD）对某些已确定的家庭来说，是可以选择的。



资源

GeneReviews的工作人员选择了以下疾病特异性和/或支持组织和/或登记处，以使这种疾病患者及其家人受益。 GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。 有关选择标准的信息，请单击此处here。

GeneReviews的工作人员没有确定手足生殖综合症的具体资源。

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同: 表中可能包含更近期的信息。

手足生殖器综合症:基因和数据库Table

基因染色体位点蛋白质位点特异性HGMD
HOXA137p15 - .2同源框蛋白 Hox-A13HOXA13 数据库HOXA13

数据来自以下标准参考：基因来自HGNC; 染色体位点，基因座名称，关键区域，互补组来自OMIM; 蛋白质来自UniProt。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD）的描述，请单击此处here。
表B.

OMIM参与手足生殖器综合症（查看全部在OMIM）

able B.

OMIM 手足生殖器综合征检索条目 (View All in OMIM)

140000HAND-FOOT-GENITAL SYNDROME; HFG
142959HOMEOBOX A13; HOXA13

基因结构. HOXA13 有两个外显子。 有关  和蛋白质信息的详细综述，见 Table A, 基因。

良性的等位基因变异。具有编码14,12和18个残基的扩增多聚丙氨酸片段核苷酸的良性变异位于第一中并且在哺乳动物中是保守的[Mortlock et al 2000]。 这些编码的片段称为片段I，II和III。

致病等位基因变异。 迄今仅报告了16种致病变异; 大约40％是单核苷酸变异，60％是聚丙氨酸扩增。尚无个体有2个或多个片段扩增的报道。 见表2/Table 2。

ble 2.

在GeneReview中讨论的HOXA13 等位基因变异

变异的分类DNA核苷酸变化 1蛋白质氨基酸的变化
(别名 2)		参考序列
良性c.112GCN[14]p.Ala38[14]NM_000522 - .4
NP_000513 - .2
c.217GCN[12]p.Ala73[12]
c.346GCN[12]p.Ala116[12]
c.346GCN[18]p.Ala116[18]
病理性c.112GCN[22]
(命名为 +8 alleles)		p.Ala38[22]
c.217GCN[18]
(命名为 +6 alleles)		p.Ala73[18]
c.346GCN(18_32)
(等位基因 +6 to +14)		p.Ala116(18_32)
c.407C>Ap.Ser136Ter
c.586C>Tp.Gln196Ter
c.1093C>Tp.Gln365Ter
c.1107G>Ap.Trp369Ter
c.1114A>Cp.Asn372His
(Asn51His)

关于变异分类的注意事项：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

关于命名法的注释：GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen - .hgvs.org）的标准命名惯例。 有关术语的解释，请参见快速参考/Quick Reference。
1. GCN，其中N是A，C，G或T（均为丙氨酸编码），用括号中的确切重复数指定（例如，c.112GCH [14]指定，正好有14个GCN重复）。 然而，例如，c.346GCN（18_32）的名称意味着可以在群体中重复发现GCN序列18至32次。
2. 变异名称不符合当前的命名约定

正常。 HOXA13是一个同源框[Innis et al 2002]。
异常。 具有疾病相关的聚丙氨酸扩增的HOXA13蛋白质是不稳定的[[Innis et al 2004]。 对于无义变异/nonsens和多聚丙氨酸变异，可能是畸形的基础。 这得到了涉及与HFGS特征相关的整个HOXA基因簇的染色体缺失的支持[Devriendt et al 1999; Jun et al 2011]和小鼠模型[Innis et al 2004]。 然而，同源域的变异可能涉及改变的DNA位点特异性，并且可能导致如Guttmacher syndrome中更严重或稍不寻常的。

此外，至少在小鼠中，移码变异可能导致产生具有获得功能潜力的、新型稳定的蛋白质产物[Post et al 2000]。


参考文献

引用文献

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推荐书目

  • Innis JW. HOXA13: Hand-foot-genital and Guttmacher syndromes. In: Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris A, eds. Inborn Errors of Development. 2 ed. San Francisco, CA: Oxford University Press. 2008:670-80.


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修订记录

2012年5月3日（我）全面更新现场直播
2010年2月2日（我）全面更新发布
2006年7月11日（我）评论发布到实时网站
2月16日（jwi）原始提交