临床特征. 脊髓小脑共济失调15型 (SCA15) 主要表现为缓慢进展的步态及肢体共济失调，通常伴有共济失调性构音障碍、蹒跚步态、上肢姿势性震颤、轻度的腱反射亢进、凝视诱发的眼球震颤和前庭眼动反射受损。 发病年龄介于7-72岁，通常表现为步态共济失调，有的患者伴有震颤。 受累者出现症状后可以保持能走动状态10-54年。在多个成员受累的家庭中，通常在症状出现二十年或数十年后可以观察到轻度吞咽困难。并且在一个受累的家庭中有一个成员被描述出现运动诱发振动幻视。

诊断/检测. 通过分子遗传学检测 (如果可行的话)排除SCA5, SCA6, SCA8, SCA11, SCA12, SCA14和SCA27诊断，临床符合SCA15诊断标准的患者，应该考虑诊断SCA15。ITPR1基因是已知与SCA15有关的唯一致病基因。神经影像学显示小脑上蚓部背侧明显萎缩和小脑半球轻度萎缩。

患者管理.

对症治疗:包括物理和职业疗法；如果出现神经源性吞咽困难，要进行管理。

继发性并发症的预防:步行器和有助于防止摔倒的家庭装修； 预防/治疗骨质疏松症降低骨折风险。

监测: 由一位神经科医师随访，每两年或三年咨询一次理疗医师、物理治疗师和职业治疗师。

避免药物/环境:限制酒精摄入量减少跌倒的风险。
遗传咨询.SCA15的遗传方式为常染色体显性遗传。如果先证者的父亲或母亲是受累的,每个同胞的患病风险是50%。通过实验室提供感兴趣的基因检测或定制化检测项目可能会增加怀孕产前诊断风险。

临床诊断

有以下表现患者应该考虑诊断脊髓小脑共济失调15型 (SCA15) ：

• 非常缓慢进展的共济失调（例如：症状出现后20-30年仍可独立行走）。
• 除了姿势性和动作性震颤及轻度腱反射增强（通常没有痉挛，但是偶尔伴有足底伸肌反应）没有其他神经系统体征（常见并且可能是临床特点）。
• 家族史符合常染色体显性遗传。

可能包括以下额外发现：

• 在受累的个体中大约80%出现凝视诱发性眼球震颤(有时只是短暂的)
• 在受检的两个家系中，大约50%的成员存在前庭眼反射受损(少数人甚至产生运动诱发的振动幻视)
• 受累的个体中少数出现姿势性头部和/或躯干震颤(大概＜30%)
• 在发病的早期,偶尔可能出现上肢姿势性震颤,或者很少,是该病的表现特征。
• 口舌运动障碍、口周的肌纤维颤搐和舞蹈样运动(在一个家庭中报道)
• 在两个家系中记录了认知障碍；目前尚不清楚是否超出大多数小脑疾病常见的轻度认知(主要是执行)功能障碍[Schmahmann & Sherman 1998]。

头颅核磁共振：神经影像学通常显示小脑上蚓部背侧萎缩。小脑半球可能正常或轻度萎缩。脑干和大脑半球不受影响。
注意:一个受累的有认知障碍的意大利患者双侧额顶叶萎缩;然而,现在还不确定这是否归因于SCA15还是有另一个共存的疾病。
神经生理学：尽管在一个日本家系成员中记录到腓肠神经感觉传导速度和正中神经运动传导速度稍微减慢，神经传导研究通常是正常的。

分子遗传学检测

ITPR1基因是唯一与SCA15相关的基因[van de Leemput et al 2007]。

建立先证者的诊断. 对于符合SCA15临床诊断标准，通过分子遗传学检测 (如果可检测)排除SCA5, SCA6, SCA8, SCA11, SCA12, SCA14,和SCA27的个体，应该考虑诊断SCA15。
连续单基因检测. 由于96％的ITPR1致病变异是外显子或整个基因缺失，而序列分析检测不到这些缺失, 所以分子遗传学检测首先进行缺失/重复分析，如果没有检测到缺失，再进行序列分析。到目前为止，结合缺失分析和序列分析已确定每个被测试家庭受累个体的致病性变异都与ITPR1基因连锁[Obayashi et al 2012, Storey & Gardner 2012]。
多基因组. 对可疑SCA15的先证者可进行另一种分子诊断策略，即使用包含已知引起共济失调基因的多基因组。这些组合因研究方法及包含的基因而异；因此，某个组合检测不同给定个体致病性变异的能力也是不同的。请参阅鉴别诊断。有关多基因组的更多信息，请点击这里。

临床描述

脊髓小脑共济失调15型(SCA15)的临床信息来自20个家庭中67例受累的个体临床所见: 索引家系 (一个具有英格兰-凯尔特血统的澳大利亚家庭[Storey et al 2001]), 3个日本家系[Hara et al 2008, Iwaki et al 2008], 6个法国家系[Marelli et al 2011], 5个德国家系[Synofzik et al 2011], 3个意大利家系[Di Gregorio et al 2010, Castrioto et al 2011], 1个英国家系[Novak et al 2010], 和1个澳大利亚家系[作者, 未发表]。虽然另外2个英国家系和1个日本家系也已被确诊，但这3个家系的临床描述仅提及单纯缓慢进展的共济失调，其中日本家系还伴有躯干性震颤和锥体束征。

这67例受累的个体的发病年龄介于7-72岁之间。SCA15典型的临床表现是非常缓慢进展的步态共济失调，常常伴有共济失调性构音障碍。 少于30%的患者出现头部和/或躯干震颤，伴或不伴上肢震颤。震颤可能与步态共济失调同时出现（或者有时先出现）。书写变形、运动引起的不稳定(例如，在自动扶梯上)和肌阵挛是受累者的首发症状。SCA15的病情进展非常缓慢。两个澳大利亚家系的9位受累的成员在出现症状后平均31年仍然能够独立走动(范围10-54年)；其中2位应用手杖。1个日本家系的大多数受累的成员在发病后20年仍能走动。在另外一个家系，一个受累的成员在症状出现40年后被评估为需要轮椅辅助。澳大利亚家系中有2个受累的成员在出现步态共济失调十年后，仍能完成串联步态，但不能在30平方厘米内单脚跳 (1 foot)，其中一位半转身体时有轻微困难。法国家系的13个成员在发病后平均22年(6-43年)后仍能独立走动；其中两例患者的症状持续时间平均为42年，仅应用单侧支具。德国家系的10个成员中，有8个在发病平均9年的时间里都能走动；其中一例在症状出现19后使用拐杖。两个澳大利亚家系的9名成员中2位、六个确诊法国家系的9名成员中2位、五个德国家系的10名成员中4位、和两个意大利家系的9名成员中5位报告轻度吞咽困难,通常在症状出现二十多年后发生。一名澳大利亚家庭成员报告说，在运动诱发的不稳定症状出现40年后，出现了一种运动诱发的振动幻觉。在病程中并没有表现出危及生命的并发症，例如严重的延髓功能障碍。从有限的临床资料来看，认知功能通常不会受到影响。虽然在两个家庭中已经注意到认知障碍，但这可能是许多小脑疾病中常见的轻度执行功能障碍。

基因型-表型 相关分析

一个单碱基变异c.3176C>T的日本家庭[Hara et al 2008]被归类为SCA15，其病程为渐进性发展。定位于3p26

连续基因缺失。 有些SCA15患者有多个基因微缺失，包括部分ITPR1基因和SUMF1基因（引起多种硫酸酯酶缺乏症，为常染色体隐性遗传病）。这些人有发展为SCA15的风险，但没有发展为多种硫酸酯酶缺乏症的风险，除非是SUMF1 非缺失性纯合致病性变异 [Obayashi et al 2012, Storey & Gardner 2012]。

外显率

外显率尚不清楚。根据已知SCA15家系老一代的平均分离比率，这些家庭的外显率可能高或完全。有些发病较晚的病例(≤72 years)可能混淆试图建立的外显率。有一个被报道的日本家系，有3个受累的同胞，尽管无法获得父母的详细资料，父母表面上看没有受累[Obayashi et al 2012]。有一个德国家庭，患者父母亲去世早（31岁），根据谱系分析，推测父亲或母亲有致病性变异，去世时尚无症状，掩盖了潜在的疾病发展[Synofzik et al 2011]。

预判

根据22对父母-子女的第一手资料[Storey et al 2009, Di Gregorio et al 2010, Marelli et al 2011, Synofzik et al 2011]，发病年龄信息提示子女的发病年龄比父母平均早9年；但是，该信息不足以支持或驳倒遗传早现。受累子女的发病年龄较受累父母早40年至晚34年之间。
注意：大多数致病变异的分子机制(如 缺失)不提示遗传早现。

命名

最初被描述为SCA16的唯一家庭现在经分子遗传学检测诊断为SCA15;因此，SCA16已经被归入SCA15。

SCA16的命名像SCA9和SCA4一样，现在是“空”项[van de Leemput et al 2007, Gardner 2008, Iwaki et al 2008]。

患病率

Ganesamoorthy 等[2009]的初步信息表明，澳大利亚家族性共济失调经分子遗传学检测排除SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, 和 SCA7后，大约2%-3%可归因于SCA15。在澳大利亚，这些SCA类型加在一起大约占显性遗传性共济失调的50%。
在德国的56个常染色体显性遗传共济失调家庭中，排除由三核苷酸重复扩增引起的SCA类型(SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA12, SCA17, 和齿状核红核苍白球路易体萎缩症[DRPLA])和其他致病性变异SCA类型(SCA10, SCA11, SCA14和SCA27)后, 5个(9%)家庭诊断为SCA15，患病率占所有显性遗传SCA类型的1.8%[Synofzik et al 2011]。
在意大利的60个常染色体显性遗传 SCA表型分离家系中，基因检测

SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA10, SCA12,和DRPLA均为阴性, 有一个家庭被报道为SCA15(1.7%)[Di Gregorio et al 2010]。
在法国的333个常染色体显性遗传SCA表型分离家系中，基因检测SCA1, SCA2, SCA3,SCA 6, SCA7, SCA17,和DRPLA均为阴性，有些家系还检测了SCA5, SCA10, SCA11, SCA12, SCA13, SCA14,和SCA28均为阴性, 仅6个家系诊断为SCA15– 患病率1.8%[Marelli et al 2011]。
在日本的74个SCA家系

(每个家系至少有2个受累的成员)中, 已排除SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA31,和DRPLA, 报告了1个家系为SCA15,患病率是1.4% [Obayashi et al 2012]。

初次诊断的评估

确定脊髓小脑的共济失调15型(SCA15)患者疾病的严重程度和需求,推荐进行以下评估:

• 临床评估
• MRI确定小脑萎缩的模式和程度，证实没有小脑以外的病变
• 临床遗传学家和/或遗传咨询师咨询

对症治疗

对受累的个体及其家人进行健康教育是患者管理的基础。物理及作业疗法用于任何病因引起的运动失调综合征，应该被采用。

尽管运动和物理疗法都没有被证明能够阻止运动失调或肌肉无力的进展，但患者应该坚持运动。迄今为止

SCA15患者没有严重吞咽困难问题; 然而，如果出现严重的吞咽困难，语言病理学家是管理神经源性吞咽困难的专家，应该求助其指导管理。

预防并发症

在疾病的早期不太可能继发并发症。控制体重非常重要，因为肥胖会加剧行走和移动困难。晚期，通过步态辅助器和改造住宅危险之处可以减少患者跌倒的风险

; 如果频繁的跌倒，可能需要个人报警系统。为了减少跌倒引起骨折的可能性，需要测定骨密度，如果出现骨质疏松症，需要积极治疗。

监测

由神经科医师随诊，每隔两三年咨询物理治疗师和作业治疗师是合适的。

避免的试剂/环境

因为共济失调患者一般对酒精的运动效应异常敏感,限制酒精摄入以减少跌倒风险是合理的。

亲属风险评估

有关亲属风险评估相关的遗传咨询问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的疗法

搜索ClinicalTrials.gov获取关于更大范围疾病和病症临床研究的信息。注：可能没有关于该疾病的临床试验。

其他

针对SCA15症状性震颤的治疗尚无报道。至少在澳大利亚家系中，震颤没有引起主要功能残疾。

遗传方式

脊髓小脑共济失调15型是常染色体显性遗传模式。

家庭成员的风险

先证者的父母.至今，所有被确诊为SCA15的患者都有受累的家长。

先证者的同胞.如果一个先证者的亲本是受累的 (到目前为止一直是这样),同胞的患病风险是50%。

先证者的后代. SCA15患者的每个孩子有50％的概率继承ITPR1致病性变异.

先证者的其他家族成员. The risk to other family members depends on the status of the proband's parents. If a parent is 受累的, his or her family members may be at risk.

• 其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况。
• 如果父母中有异常ATXN2等位基因扩增，那么他或她的家族成员具有患病风险。

遗传咨询相关问题

计划生育

• 确定遗传风险和讨论产前检测可行性的最佳时间是在怀孕前。
• 向受累的或有患病风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代潜在风险和生育选择）是合适的。

DNA银行用以存储DNA（通常从白细胞中提取），以备将来使用。因为测试方法和我们对基因、等位基因变体和疾病的理解可能会在将来得到完善，所以应考虑对受累的个体的DNA进行存储。

产前检查和胚胎植入前遗传学诊断 

一旦在受累的家庭成员中确定ITPR1致病性变异，就可以对患病风险增加的孕妇提供产前检测，并且植入前遗传诊断SCA15是可能的。在医学专业人员和家庭内部之间可能对产前检测的观点存在差异，特别是如果为了妊娠终止而不是早期诊断进行该检测。虽然大多数中心认为产前检测的决定是父母的选择，但是对这些问题的讨论是恰当的。

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作者注释

Professor Storey is a neurologist to the Neurogenetics Clinics at the Alfred, and Royal Melbourne Hospitals, Melbourne, Victoria, Australia.

修订历史

• 12 June 2014 (me) Comprehensive update posted live
• 21 April 2011 (cd) Revision: 分子遗传学检测 available clinically
• 10 December 2009 (me) Comprehensive update posted live
• 30 May 2006 (me) Review posted live
• 7 February 2006 (es) Original submission