【初稿】 X连锁重症联合免疫缺陷病

X-Linked Severe Combined Immunodeficiency

X-SCID
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翻译者：李秀蓉

Initial Posting: 2017-12-02 11:27:52; Last Update: 2018-05-21 07:09:31.

概要

临床特征

 

X连锁重症联合免疫缺陷症（X-SCID）是由IL2RG中引起的细胞与体液联合免疫缺陷综合征。在典型的X-SCID中，缺乏IL2RG功能导致几乎完全缺乏T和自然杀伤（NK）淋巴细胞和非功能性B淋巴细胞。除非通过骨髓移植或实现免疫系统的重建，否则X-SCID在生命的头两年几乎全都是致命的。在没有X-SCID家族史和实施X-SCID之前，大多数具有典型X-SCID症状的男性在3至6个月之间接受医疗治疗，没有成功的；口腔/尿布念珠菌病，没有扁桃体和淋巴结反应，反复感染，机遇性生物感染如肺囊虫，尽管常规治疗仍然存在感染。其他常见特征包括皮疹，腹泻，咳嗽和充血，发热，肺炎，败血症和其他严重细菌感染。非典型X-SCID的男性可能有免疫失调和与自身免疫性有关的皮疹，胃肠道吸收不良和身材矮小。
 

诊断/检测

在许多州，X-SCID现在经常是的一部分。后续验证性检测包括淋巴细胞计数，通过流式细胞计数法进行的淋巴细胞亚组计数，以及IL2RG的分子检测，IL2RG是已知致病变异导致X-SCID的唯一。与年龄匹配的正常婴儿相比，绝对淋巴细胞计数通常较低。 T细胞的数量通常很低， B细胞通常存在但不起作用; NK细胞低或不存在。 IL2RG的检测出超过99％男性有一个。

 

管理

临床治疗：需要通过骨髓移植（BMT）或替代疗法进行免疫重建达到存活的目的;因此，在尽可能在最早的时候进行诊断可以早期免疫重建，并防止难以治疗、可能危及重要器官的感染。在诊断与免疫重建之间的间期管理包括治疗感染，免疫球蛋白输注和预防性抗生素（特别是针对肺囊虫病），以及与巨细胞病毒（CMV）感染隔离。
主要临床预防：使用HLA匹配的骨髓亲属目前是首选方案，还有单倍同一性的亲代骨髓、或用成熟T细胞、他人骨髓或脐带血干细胞的细胞移植治疗方法。但每种方法都有特定的调理和移植物抗宿主疾病风险，以及感染状态。 BMT的最佳时机是在出生后立即进行。在出生头3.5个月接受移植的婴儿比之后接受移植的婴儿有更高的生存率。对那些不能产生同种异体功能B淋巴细胞的人可能需要长期定期给予免疫球蛋白治疗。使用带有治疗性的逆转录病毒转导自体骨髓干/祖细胞的疗法已经成功地用于某些个体的T细胞免疫重建，但目前仅针对那些不是BMT候选者或BMT失败的患者。
继发性并发症：根据移植方案应采用卡氏肺孢子虫病，病毒和胶囊包裹的微生物感染预防;应考虑应用IVIG预防，以维持血清IgG水平高于400mg / dL;在个体具有免疫能力之前应及时评估疾病;避免免疫接种直到恢复免疫能力后;只使用CMV阴性，照射血液制品;避免母乳喂养和接触幼儿，以防止CMV传播给患有X-SCID的婴儿。
监测：在BMT成功后每6-12个月监测生长，免疫和肺功能以及胃肠道和皮肤病学发现。应避免的事件/情况：活疫苗;输注未经照射的血液制品;母乳喂养和母乳;暴露于幼儿，患病的接触者或患有感冒疮的患者。
评估处于危险中的亲属：当已知该家族的时，对于处于高危状态的男胎的可以使得在患儿出生前就开始做骨髓移植的准备工作。
正在研究中的治疗方法：X-SCID的多种第二代治疗性转移载体目前正在临床试验中进行评估，已经从载体中去除了可能致癌的成分。

 

X-SCID以（X-linked）的方式遗传。 超过一半的受累男性没有母亲家族中男性患儿早期死亡的家族史。 如果的母亲是 ()，每次怀孕遗传的机会是50％。 遗传致病变异的男性会受到影响; 遗传致病变异的女性将是杂合体（），一般不发病。 具有X-SCID的男性会将致病变异传递给他们所有的女儿而不会遗传给他们的儿子。 如果在受影响的家庭成员中已经鉴定出IL2RG，那么处于高风险中的女性亲属的测试是最具信息性的。 如果致病变异是已知的，产前检测可用于这些高危妊娠。


 

诊断

有关临床发现 
对于反复、持续感染，症状严重、治疗无反应、或条件性病原体引起的、或伴有发育障碍、或慢性腹泻的男婴，应怀疑有严重联合免疫缺陷（X-SCID）。异常或X-SCID家族史的无症状儿童应充分评估。
支持性实验室和影像学检查结果
中，T细胞受体低于正常值（TRECs，T-cell receptor excision circles ）
显著的淋巴细胞减少症（0-3个月<3400个细胞/ mm3）和/或T细胞（CD3 +）淋巴细胞减少症（<1500个细胞/ mm3）
对有丝分裂药物PHA有严重T细胞增殖缺陷（<参考值下限的10％/正常应答）
胸腺功能明显下降：CD4 + CD45RA +幼稚T细胞或TRECs减少或
胸部X光片缺乏胸腺影
在功能测试中IL-21诱导的STAT3磷酸化与健康对照相比有降低，这表明B细胞中的共有γ链功能缺陷
阴性HIV病毒荷载测试（RNA / DNA测定）

新生儿筛查

2010年，美国卫生与人类服务部建议在国家审查通过的条件下增加严重联合免疫缺陷（SCID）项目。 对所有出生孩子的SCID现已在大多数州可用：34个州，哥伦比亚特区和纳瓦霍族已实施筛查，另有7个州（阿拉巴马州，乔治亚州，路易斯安那州，马里兰州，北卡罗来纳州，肯塔基州和田纳西州）于2016年开始执行。
从Guthrie法血斑中提取的DNA的低TREC检测表明可能有淋巴细胞减少[Chan & Puck 2005, Baker et al 2009, Chase et al 2010]。
实验室与初级保健医生联系，获得阳性（低）TREC结果，进一步使用流式细胞术检测T细胞淋巴细胞减少症，并确认。
来自免疫缺陷基金会网站website的教育材料Educational materials适用于需要接受异常筛查的家庭。
淋巴细胞计数。与年龄匹配的正常婴儿相比，绝对淋巴细胞计数通常较低（见表1Table 1）[Buckley et al 1997, Myers et al 2002, Shearer et al 2003]。
T细胞的数量通常很低。
B细胞通常存在，但功能失调。
NK细胞数量少或不存在。
典型的X-SCID被指定为T-B + NK-。
表格1. 严重联合免疫缺陷病婴儿的淋巴细胞计数

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细胞类型淋巴细胞计数% 受累者比例对照值
平均范围平均范围
总淋巴细胞数<2,000 70%5,400 13,400-7,600 1
5,500 2>2,000 2
T 细胞2000-80090%-95% 33,680 12,500-5,500 1
B 细胞1,30044 - >3,000 495%730 1300-2,000 1
NK 细胞<100 88%420 1170-1,100 1

1.0-3个月[Buckley 2012]
2.脐带血[Altman 1961]
3.由Arg222Cys或罕见的变异引起的非典型X-SCID个体可能具有可检测的T细胞[Fuchs et al 2014, Okuno et al 2015]。
4.根据家族史，两个低B细胞个体（44和50个细胞/μL）被认为有X-SCID [Stephan et al 1993]。
淋巴细胞功能测试
缺乏抗体对疫苗和感染因子的反应。
缺乏对有丝分裂药物和/或抗CD3的T细胞应答。
免疫球蛋白浓度
血清IgA和IgM浓度很低。
出生时IgG的血清浓度通常是正常的，但随着母亲输送的IgG在3个月龄时消失，血清浓度降低。

建立诊断

在确定X-SCID的诊断，通过分子检测鉴定IL2RG中（参见表2Table 2）。分子检测方法可以包括单检测，使用，以及更全面的组测试。
单检测。首先进行IL2RG的，如果没有发现，然后进行靶向deletion/duplication analysis。
。包括IL2RG和其他感兴趣（见鉴别诊断Differential Diagnosis）的也可以考虑。注意：多包所包含的和，因实验室和时间而异。
有关多包的更多信息，请点击此处here。
全检测。 在具有X-SCID特征的个体中，如果系列单检测（和/或使用包含IL2RG的）未能确定致病变异，则可考虑包括, 和线粒体测序在内的更全面的组测试进行诊断。有关全面组测试的更多信息，请点击此处here。
表2 用于严重联合免疫缺陷病的

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1检测方法用该方法检测有一个致病变异的的比例 2 
IL2RG测序法 3, 4~99% 5, 6
靶向 deletion/duplication analysis 7~1% 8

1.见表A.和蛋白质的和数据库Table A. Genes and Databases。
2.查看这个中检测到的变异的信息见分子遗传学Molecular Genetics。
3.检测的变异可以是良性、可能良性、、可能致病、或致病。致病变异可包括小片段/和, nonsense, and 变异;通常不检测 或全的/。有关结果解释需要考虑的问题，请点击此处here。
4.在之前PCR扩增的阴性结果可以推断男性X上存在假定的（多个）或;可能需要通过删除/分析deletion/duplication analysis进行额外的测试来确认。
5.通过测试方法分类具有一个的个体的比例[Noguchi et al 1993, Puck et al 1993, Puck 1996, Puck et al 1997a, Puck et al 1997b]
6.组DNA的不能检测女性是否带有一个或多个或整个 /X-linked的。
7.定位删除/分析deletion/duplication analysis能够检测或。可以使用的方法可以包括：quantitative PCR, 长距离PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和设计用于检测单或的靶向微阵列。
8.在中，通过PCR扩增失败后，可以使用去除/分析来确认男性中假定的/全。迄今为止，已经报道了IL2RG中的五个大[Clark et al 1995, Hacein-Bey et al 1996, Niemela et al 2000, Lee et al 2011, Zhang et al 2013]。

 

 

临床特征  

临床描述

典型的（X-linked）严重联合免疫缺陷（X-SCID）。出生时受影响的男性表现正常。随着通过胎盘传送给胎儿的母体血清抗体浓度下降，患有X-SCID的婴儿越来越容易感染。大多数婴儿在三至六个月之间开始看病;然而，在三个月之前出现威胁生命的感染并不罕见。由于超过75％的州参加了SCID，现在常见有这种病的个体是无症状，貌似健康的孩子。
延迟诊断可导致诸如生长迟缓，口腔/尿布念珠菌病，缺少扁桃体和淋巴结，反复感染，机遇性生物体如肺囊虫感染和持续感染等特征，及其他常见特征包括皮疹，腹泻，咳嗽和充血，发热，肺炎，败血症和其他严重细菌感染。那些最初看起来很平常的感染，如鹅口疮，中耳炎，呼吸道病毒感染（例如RSV，副流感，腺病毒，流感）以及导致腹泻的胃肠疾病，只有当它们持续存在或对通常的医疗管理没有反应时才会引起关注。
不太常见的临床表现包括以下几点：
•播散性感染（沙门氏菌，水痘，巨细胞病毒[CMV]，爱泼斯坦 - 巴尔病毒，单纯疱疹病毒，卡介苗和疫苗株[活]脊髓灰质炎病毒）
•母体淋巴细胞在产前或分娩期经胎盘转移导致移植物抗宿主病（GVHD），其特征为红斑皮疹，肝肿大和淋巴结肿大[Denianke et al 2001]
•复发性细菌性脑膜炎
•极少数情况下，神经功能如角弓反张，婴儿痉挛和高度心律失常

非典型X-SCID。

这类患者的致病变体导致产生少量或具有残余活性的蛋白质，比较少见。这些个体可能具有以T + B + NK-为特征的非典型疾病（与典型的X-SCID相反，其被命名为T-B + NK-）。怀疑非典型X-SCID时进行功能检测是至关重要的。

这些个体可能具有与皮疹，脾肿大，胃肠道吸收不良和/或身材矮小相关的免疫失调和自身免疫[DiSanto et al 1994, Schmalstieg et al 1995, Morelon et al 1996, Stephan et al 1996, Fuchs et al 2014]。
此外，有一例遗传了致病性IL2RG中晚年发病、并免疫缺陷的男性患者出现了罕见的体细胞回复突变的报道[Okuno et al 2015]。

- 相关性

导致典型X-SCID的大多数致病变异是突变，而突变或其他潜在非变异的个体可能表现的是非典型X-SCID。

 

流行

X-SCID的发病率不详;估计至少在新生儿有1：5万至10万。
来自所有民族的个人受到同样的频率。由于人口结构的原因，在美国，X-SCID可能占所有类型SCID患者比例高于欧洲。

 

遗传相关的（等位基因）疾病
Genetically Related (Allelic) Disorders

除了在GeneReview中讨论的这些临床症状外，还不清楚有其他临床症状与IL2RG致病变异有关。
 

鉴别诊断

严重联合免疫缺陷（SCID）
可根据T，B和NK淋巴细胞数量和功能的性质进行分类（表3Table 3）。 以（+）表示每个的大多数个体中每个淋巴细胞亚类的存在; （ - ）表示缺乏。 自 实施以来，每种SCID类型的发病率越来越清楚; 然而，X-SCID仍然是SCID最常见的形式之一[Kwan et al 2014]。 X-SCID，JAK3-SCID和IL7R-SCID的临床表现是相同的。 在X-SCID中，只有男性是; 在JAK3-和IL7R-SCID中，男性和女性都受到影响。


表3，

经典严重联合免疫缺陷（SCID）的类型

疾病淋巴细胞MOI备注
TBNK
X-SCIDIL2RG–+–XLR 
JAK3-SCID (OMIM 600802)JAK3AR 
IL7R-SCID (OMIM 608971)IL7R–++AR 
CD45 缺陷 (OMIM 608971)PTPRC (前称 CD45)–++/–AR 
Adenosine deaminase deficiencyADA–––AR迟发的 SCID if ADA 缺陷是部分的
RAG-缺陷 SCID (OMIM 601457)RAG1––+AR"Leaky SCID" 由于  1, 提高检测率的w/ 2
RAG2––+
SCID 阿萨巴斯卡人 (OMIM 602450)DCLRE1C––+AR10% 在阿萨巴斯卡语的土著美国人中 (例如 Navajo, Apache)
TCR 缺陷CD3D, CD3E, CD247–/低++AR罕见
DNAPKCS 缺陷 (OMIM 615966)PRKDC––+AR罕见
网状组织发育不全(OMIM 267500)AK2–––AR罕见
CORO1a 缺陷 (OMIM 615401)CORO1A–/低+/–+/–AR罕见

MOI =

XLR = X-连锁隐性

AR =

SCID的分子成因基于国际免疫学会联盟专家委员会的初级免疫缺陷

 1.参见以下内容： - 渗漏SCID。
 2.Kwan等[2014]
注意：越来越多的SCID样罕见原因包括下列其他的致病变异：CD3G，CD8A，CHD7，CIITA，DOCK8，FOXN1，LCK，LIG4，MTHFD1，NBS1，NHEJ1，ORAI1，PCFT，PGM3， PNP，PRKDC，RFX-B，RFXANK，RFX5，RFXAP，RMRP，STIM1，TBX1，TTC7A，ZAP70。结果可以在多种情况下（根据Puck [2012]标准改编）显示低或无TRECs和临床显著的T淋巴细胞减少症（<1500 T细胞/μL）：
•典型的SCID。在 有丝分裂剂PHA作用下，<300个自体T细胞/μL和<10％正常增殖
•部分SCID。 300至1500个自体T细胞/μL，并且在典型的SCID相关 中由（功能的部分丧失）引起的有丝分裂剂PHA增殖受损但不缺乏（正常的10％-30％）增殖
•变体SCID。已知的SCID相关 和300至1500个自体T细胞/μL功能受损没有缺陷
•具有可变 细胞免疫的综合征，可能是严重的，如DiGeorge综合征（DiGeorge syndrome），CHARGE综合征（ CHARGE syndrome），Jacobsen综合征，RAC2显性干扰变异，DOCK8缺陷性高IgE综合征和软骨毛发育不全综合征 （cartilage-hair hypoplasia）
•与早产相关的短暂淋巴细胞减少和异常TREC筛查（<37周校正胎龄）。一定要做测试。
尽管存在免疫功能受损，但并非所有的T细胞疾病都可以通过TREC检测来检测。例如，具有II类MHC缺陷的个体仍然保留CD8 + T细胞，并且ZAP70缺陷 （ZAP70 deficiency）具有非常高的CD4 / CD8比率。这些个体可以呈现类似SCID的。
其他免疫缺陷包括（X-linked）无丙种球蛋白血症，Wiskott-Aldrich综合征（X-linked agammaglobulinemia,），高IgM综合征（X-linked agammaglobulinemia），淋巴增殖性疾病（X-linked hyper-IgM syndrome），NEMO（具有不同免疫缺陷的外胚层发育异常X-linked lymphoproliferative disease）,（参见 Incontinentia Pigmenti），IPEX（IPEX）（自身免疫，多内分泌疾病，肠病），慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）和血清灭菌蛋白不足（OMIM 312060）。
人类免疫缺陷病毒（HIV）。感染艾滋病毒的婴儿也可能有复发性和机会性感染并且无法痊愈。他们通过p24抗原检测或 PCR检测获得了HIV病毒的证据。与SCID中的T细胞相反，HIV中的T细胞通常存在，尽管在一些个体中绝对T细胞数量可以显着降低。




 

管理
初步诊断后的评估
 

为了确定诊断为（X-linked）严重联合免疫缺陷（X-SCID）的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估：
•历史，包括家族史，生长发育以及局部和全身的感染过程（例如腹泻，不发育，肺炎，败血症，病毒和真菌感染）
•CBC和差异计数记录绝对淋巴细胞计数，如果前面诊断工作中没做，立即做并整理记录
•流式细胞仪测定T细胞，B细胞和NK细胞数量，如果前面诊断工作中没做，也要做并整理记录
•单核细胞（使用PHA，ConA或PWM）和可溶性抗原（念珠菌抗原，破伤风类毒素）的体外促细胞分裂试验。尽管T淋巴细胞数量正常，在少见的情况下，TCR途径中的致病变异可以改变细胞对抗CD3刺激反应的增殖能力。
•IL-21刺激STAT3磷酸化的功能实验，可以检测-γ共同链的功能
•咨询免疫缺陷专家
•咨询临床遗传学家和/或师

临床治疗

临床治疗
目前的治疗目标包括在症状出现之前对感染的预防和骨髓移植（BMT）的预处理（见主要临床预防，Prevention of Primary Manifestations）。
•诊断为X-SCID的个体需要紧急治疗以提供功能性免疫系统。
•临时管理包括治疗感染和使用免疫球蛋白输注和抗生素，特别是预防卡氏肺囊虫（以前称为卡氏肺囊虫），并且在大多数情况下为真菌感染。

  • 隔离，免于接触CMV（母乳，幼儿，血液制品）。

主要临床症状预防

骨髓移植（BMT）。对于X-SCID患儿的生存需要及时的免疫重建[Myers et al 2002]。 BMT在1968年首次获得成功，仍然是免疫重建的标准手段。一般的经验是的HLA相同的骨髓移植，超过90％的SCID无条件个体可以重建T细胞免疫，尽管B细胞重建仅发生在这些个体的少部分人中[O'Reilly et al 1989, Buckley et al 1999]。
尽管许多中心在恶性肿瘤患者中进行骨髓移植具有专业知识，但X-SCID骨髓移植中出现的特殊问题需要免疫缺陷专家参与，以取得最佳结果。具有SCID的个体没有能够拒绝移植物的免疫系统，因此通常不需要完全去骨髓预处理;不使用剂量效应导致长期骨髓发育不良的药物的方案被称为降低强度调节（RIC）方案。此外，包括移植物制剂中α/βT细胞耗竭的方案现正用于改善无关的供体移植结果。
•推荐HLA相合的亲属骨髓移植优先方案;然而，大多数人缺乏一个匹配的相关捐助者。
•对于没有配对相关供体的婴儿，可以使用已经耗尽成熟T细胞的单倍同一性亲代骨髓[Buckley et al 1999, Pai et al 2014]技术。在这项技术中，为了去除错配的T细胞，T细胞将被耗尽，这将对婴儿的组织产生反应，并导致移植物抗宿主病（GVHD）。
•与部分清髓性或RIC方案相关的外周采集的骨髓（或不太频繁的脐带血造血干细胞）相匹配，无关联的供体移植目前正在专门的移植中心使用，尽管GVHD在某些个体中可能是一个重大问题。
错配的T细胞会对宝宝的组织产生反应并引起GVHD。正常婴儿的脐带血现在正在储存;冷冻细胞可以解冻并用于其他不相关的供体移植。BMT的最佳时机是在出生后立即进行，因为年幼的婴儿比年长的婴儿更可能患有严重感染或无法茁壮成长。在过去的十年中，初级免疫缺陷治疗联盟（PIDTC）在25个中心发现：在早期婴儿（年龄<3.5个月）接受移植的患儿中，以在使用替代性供体移植物之前没有先前感染的效果更好（> 90％存活率）[[Pai et al 2014]。年龄较小的婴儿的移植速度更快，移植后感染更少，GVHD更少，住院时间短于BMT延迟的患者[Kane et al 2001, Myers et al 2002]。然而，婴幼儿的最佳年龄和RIC方案仍有待确定。年龄3.5个月后的BMT和/或感染史导致移植后存活率急剧下降。在一些个体中BMT后的并发症包括GVHD，未能产生长期免疫替代需要的、足够的抗体，可能由于造血干细胞移植失败导致的T细胞迟发性丢失，慢性疣和淋巴细胞失调。
注射免疫球蛋白。移植后未能发展同种异体功能性B淋巴细胞的患者可能需要长期定期给予免疫球蛋白。
。已经在不符合BMT资格的个体，BMT失败后以及仅有半相合捐赠者的个体中进行了评估。利用γ-逆转录病毒载体转导的自体骨髓干细胞/祖细胞进行的，在大多数X-SCID的早婴病例中出现显著的T细胞重建，但仅限于那些在移植时严重感染而移植成功的病例。[综述于[Fischer et al 2011, Hacein-Bey-Abina et al 2014]。
B细胞重建不太一致，大约有一半能够停止γ-球蛋白替代治疗。
不幸的是，在两个早期试验中，由于细胞生长调节的逆转录病毒激活，20个个体中的5个个体继发了需要ALL型治​​疗的白血病样疾病[Howe et al 2008, Hacein-Bey-Abina et al 2010, Deichmann et al 2011]。近来使用自我（SIN）γ-逆转录病毒载体的第二代载体已经显示出与具有改进安全设计的T细胞重建的相似功效，9名个体在移植后三年中没有不良事件报道，并且发现在涉及淋巴增殖的中明显减少[Hacein-Bey-Abina et al 2014]。对于BMT失败的婴儿和老年人，正在进行使用SIN-慢病毒载体和白消安基础的部分清髓性调节的临床试验。 少数年长者的初步结果显示持续的髓细胞病毒标记以及T，B和NK细胞数量和功能的恢复[作者，个人通讯]。

  • 在一些个体中BMT后的并发症包括GVHD，未能制备足够的需要长期免疫球蛋白替代的抗体，可能由于造血干细胞移植失败，慢性疣和淋巴细胞失调导致的T细胞的晚期丢失。
  • 免疫球蛋白的管理。移植后未能发展同种异体功能性B淋巴细胞的患者可能需要长期定期给予免疫球蛋白。
    。已经在不符合BMT资格的个体，BMT失败后以及仅有半相合捐赠者的个体中进行了评估。使用表达治疗的γ-逆转录病毒载体转导的自体骨髓干细胞/祖细胞进行的导致大多数具有X-SCID的年轻婴儿出现显着的T细胞重建，但在那些严重感染移植时间[综述于Fischer等2011，Hacein-Bey-Abina等2014]。
    •B细胞重建不太一致，大约有一半能够停止γ-球蛋白替代治疗。
    •不幸的是，在两个早期试验中，由于细胞生长调节的逆转录病毒激活，20个个体中的5个个体发展出需要ALL型治​​疗的白血病样疾病[Howe等2008，Hacein-Bey-Abina等2010，Deichmann等2011]。使用自我（SIN）γ-逆转录病毒载体的更新的第二代载体已经显示出具有改进的安全设计的T细胞重建中的相似功效，在移植后三年中没有报道9名个体中的不良事件，并且发现显着更少的在涉及淋巴增殖的中[Hacein-Bey-Abina等2014]。对于BMT失败的婴儿和老年人，正在进行使用SIN-慢病毒载体和白消安基础的部分清髓性调节的临床试验。 少数年长者的初步结果显示持续的髓细胞病毒标记以及T，B和NK细胞数量和功能的恢复[作者，个人通讯]。

并发症预防 

在一些个体中BMT后的并发症包括GVHD，未能制备需要长期免疫球蛋白替代的足够抗体，T细胞的晚期丢失（可能是由于造血干细胞植入失败造成），慢性疣，淋巴细胞失调和罕见的恶性肿瘤。所有人都有某种程度的免疫缺陷，尤其是在移植后的前6至12个月内。 PJP，应根据移植方案应用病毒和胶囊化生物体预防。应考虑应用IVIG预防性治疗以维持血清IgG水平高于400mg / dL。在病人被认为具有免疫能力之前，应及时评估病情。移植后原发性免疫缺陷患者需要进行免疫抑制治疗的噬菌体测试，以确定再次接种疫苗的资格。只应使用CMV阴性，照射过的血液制品。避免母乳喂养和接触幼儿，以防止CMV传播给X-SCID婴儿。

监控

骨髓移植成功后，每6至12个月对男孩进行常规评估，以监测供体细胞植入，生长，免疫和肺功能以及胃肠和皮肤病学问题。

要避免药物和情况

应该避免以下情况：
•活疫苗。所有免疫应推迟到恢复免疫活性后。
•输入未经照射的血液制品。只应使用CMV阴性，辐照（1500至5000 RADS）血液制品。
•通过血液样本的CMV DNA PCR检测确定母亲CMV状态，再开始母乳喂养和母乳。 CMV是慢性感染，不可预知地间歇性发生病毒播散到各种体液中。如果这种检测结果为阴性，且母亲为CMV血清学阴性，则母乳也很少被认为是安全喂养。考虑到母亲原发感染的风险，需要经常重新检测母乳。考虑到BMT结局的严重负面后果，母乳巴氏杀菌法在准备BMT方面仍存在争议。
•接触小孩，病人或患有感冒疮的人

亲属复发风险评估 

为了尽早识别谁有可能需要积极重建免疫的治疗和预防感染的措施， 对家庭中无症状而可能有为受累风险的男性亲属进行来确定他的，是否带有IL2RG是适当的。
当家族中的已知时，高危男胎的可使得人们有机会在胎儿（患者）出生前，就开始为骨髓移植做准备。大多数有生育受累男胎风险的夫妇都需要进行产前检查，以帮助准备对受影响的新生儿进行最佳治疗：选择骨髓移植中心，对家庭成员进行HLA检测并进行产前检测，可以启动寻找骨髓捐献者的工作[Puck et al 1997a]。为了的目的，有相关高危亲属测试的问题，请参阅。
 

以下研究正在进行中：

•基于自身（SIN）γ-逆转录病毒（RV）和敲除含高遗传毒性的LTR增强子的慢病毒（LV）载体的第二代置换策略处于早期临床开发（参见ClinicalTrials.gov）以及类似基于自灭活泡沫病毒载体的策略处于临床前开发阶段。
•使用带有IL2Rγ（gamma） cDNA的SIN RV载体的多机构I / II期临床试验最近完成了X-SCID未经调理的婴儿的入选。使用相同的SIN RV载体，美国国立卫生研究院招募了老年男性患有X-SCID的患者，他们之前曾进行了移植，但是在使用降低强度的调理的临床试验中未达到令人满意的免疫重建效果。
•圣.裘德儿童研究医院和西雅图儿童医院正在招募X-SCID婴儿，NIH正在招募先前使用低剂量白消安调理进行过SIN LV临床试验移植的男性。
•PIDTC正在开发一项临床试验，评估经典SCID中接受骨髓移植的新生儿接受白消安剂量增加的影响。这项工作可能会提供关于移植和/或的最佳调理方案的新信息。
因此，预计在未来几年内，转移疗法的安全性和有效性将得到提高。搜索ClinicalTrials.gov获取关于广泛疾病和病症临床研究的信息。

 

遗传咨询

是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及家族史和检测的使用，以澄清家庭成员的状况。本部分不是为了解决个人可能面对的所有个人，文化，道德问题，也不是为了替代遗传学专家的咨询。 -ED。

继承模式

严重联合免疫缺陷（X-SCID）以方式(X-linked)遗传。

对家庭成员的风险

的父母

的同胞  同胞的风险取决于母亲的状况：

的后代 患有X-SCID的男性将把传递给他们的所有女儿，她们将成为（），而不是他们的儿子。
其他家庭成员 的母亲姨妈可能处于的（）的风险之中；并且姨妈的后代，根据其性别，可能有风险为致病变异的（）或者为患者。注意：通常可以确定产生新发生(de novo)的家庭成员，这些信息可以帮助确定这个大家庭的遗传风险。

 

杂合子（携带者）检测

如果在确定了，对高危家族中女性亲属进行分子检测，以确定其遗传状态，是最有价值的。注意：（1）对于这种的疾病（X-linked）来说，（）女性是没有症状的。 （2）鉴定女性需要两个条件（a）先前确定了家族中患者IL2RG，或者（b）如果没有男性可以做检测，则首先做；如果未检测出，则通过-靶向（deletion/duplication analysis.deletion/duplication analysis）。

相关的遗传咨询问题

参见高危亲属评估（Evaluation of Relatives at Risk）以了解高危男胎的信息，以便为骨髓移植做准备。
家庭计划

DNA库储存是DNA的储存（通常从白血细胞中提取）以备将来使用。因为测试方法和我们对，变异和疾病的理解很可能会在将来得到改善，所以应该考虑个体的DNA储存。未成年人的测试。对年龄小于18岁的高危女性亲属进行测试，要考虑到一些特殊情况，包括未成年人的疾病体验（或缺乏经验），测试结果的影响，她与家族遗传病的关系的意义以及她在不久的将来成为母亲的可能性。早期测试和结果告知可能的好处必须与自主权丧失的潜在危害进行权衡[Fanos et al 2001, Fanos & Puck 2001]。评估未成年人理解选项和后果的能力非常重要。可以参与到未来并具有稳定的价值观来衡量选择的未成年人是参与确定是否接受X-SCID的最佳人选。欲了解更多信息，请参阅美国儿科学会和美国医学遗传学和组学政策声明（policy statement）：检测和儿童筛查中的道德和政策问题。

产前检查和植入前基因诊断

一旦在一个家庭成员中确定了IL2RG，就可能对有风险的妊娠进行产前检测和。妊娠脐带血采样（PUBS）。如果IL2RG尚未确定，有些中心仍然会考虑胎儿血液采样。分析胎儿血液中的淋巴细胞减少症，T细胞数量少，T细胞对有丝分裂剂的低反应，所有这些都可在妊娠17周的受累孕妇中明确证实;然而，谨慎是必要的，因为母亲的血液污染会产生误诊为正常结果。建议经验丰富的高危围产期医师，遗传学专家和免疫学家共同参与处理。注：妊娠年龄表示为从最后一次正常月经的第一天或通过超声测量计算的时间。医学专业人员之间和不同的家庭对于的认识可能存在差异，特别是如果为了终止妊娠而不是早期诊断而考虑检测。虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择，但讨论这些问题是适当的。

 

 

资源

GeneReviews的工作人员已经选择了以下疾病特定和/ orumbrella支持组织和/或登记处，以便为患有此病的个人及其家属提供帮助。 GeneReviews不负责其他组织提供的信息。 有关选择标准的信息，请点击此处here。

  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • Canadian Immunodeficiencies Patient Organization (CIPO)
    362 Concession Road 12
    RR #2
    Hastings Ontario K0L 1Y0
    Canada
    Phone: 877-262-2476 (toll-free)
    Fax: 866-942-7651 (toll-free)
    Email: info@cipo.ca
  • International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI)
    Firside
    Main Road
    Downderry Cornwall PL11 3LE
    United Kingdom
    Phone: +44 01503 250 668
    Fax: +44 01503 250 668
    Email: info@ipopi.org
  • Jeffrey Modell Foundation/National Primary Immunodeficiency Resource Center
    747 Third Avenue
    New York NY 10017
    Phone: 866-463-6474 (toll-free); 212-819-0200
    Fax: 212-764-4180
    Email: info@jmfworld.org
  • National Human Genome Research Institute (NHGRI)
  • NCBI Genes and Disease
  • European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry
    Dr. Gerhard Kindle
    University Medical Center Freiburg Centre of Chronic Immunodeficiency
    Engesserstr. 4
    79106 Freiburg
    Germany
    Phone: 49-761-270-34450
    Email: esid-registry@uniklinik-freiburg.de
  • Primary Immunodeficiency Diseases Registry at USIDNET
    40 West Chesapeake Avenue
    Suite 308
    Towson MD 21204-4803
    Phone: 866-939-7568
    Fax: 410-321-0293
    Email: contact@usidnet.org
  • RDCRN Patient Contact Registry: Primary Immune Deficiency Treatment Consortium
 

分子遗传学

别处提供的分子遗传学信息和OMIM表可能与GeneReview的不一样；信息表可能含更多的信息。-编辑

表 A.

X-连锁的严重联合免疫缺陷病：和数据库View in own window

GeneChromosome LocusProteinLocus-Specific DatabasesHGMDClinVar
IL2RGXq13-.1细胞因子受体常见gamma亚单位
Cytokine receptor common subunit gamma		IL2RG @ LOVD
CCHMC - Human Genetics Mutation Database (IL2RG)
IL2RG @ LOVD at NCBI		IL2RGIL2RG

数据来源于以下标准参考:HGNC;、、、OMIM互补组;从UniProt蛋白质。对于提供链接的数据库(Locus Specific, HGMD, ClinVar)的描述，请单击这里here。

表 B.

OMIM 中有关严重联合免疫缺陷病的词条 (View All in OMIM)

View in own window

300400严重联合免疫缺陷, X-连锁; SCIDX1
308380白细胞介素 2 受体, γ; IL2RG

结构。IL2RG有4.5 kbDNA。1,124核苷酸的编码序列分为8个(NM_000206.2)。IL2RG编码不变区γ(c)，这是白介素2、4、7、9、15和21的受体的重要组成部分。和蛋白质详细信息的总结,见表一Table A。
。在所有八个的序列中已确定超过200个的。它们主要是单核苷酸的改变或一些核苷酸的改变，小的，，和剪切缺陷。目前已报道的IL2RG中的突变是p.Arg224, p.Arg226, p.Arg285, and p.Arg289 [Puck 1996, Puck 1997, Puck et al 1997b]. (更多的信息见 Table A.)。

Table 4.

IL2RG 在本文讨论的致病变异

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DNA DNA碱基改变蛋白质改变参考信息
c.670C>Tp.Arg224TrpNM_000206-.2
c.676C>Tp.Arg226Cys
c.677G>Ap.Arg226His
c.854G>Ap.Arg285Gln
c.865C>Tp.Arg289Ter

关于变异分类的说明:表中列出的变异是由作者提供的。GeneReviews工作人员没有独立地验证变异的分类。
关于命名法的注释:GeneReviews遵循人类组变异学会的标准命名规范(varnomen-.hgvs.org)。参见快速参考Quick Reference，以解释命名法。
正常。正常的是共同的γ链，即γ-c，它是细胞因子受体超家族中的跨膜蛋白。它是淋巴细胞和其他造血细胞表面多种细胞因子受体的组成部分，包括IL-2、-4、-7、-9、-15和21的受体。γ玛-c有389个氨基酸残基(NP_000197.1)。
异常。超过三分之二的导致没有蛋白质表达;然而，也有丧失功能的、截断的γ-c蛋白或含有氨基酸置换、或的γ-c蛋白的报道。



 

参考文献

发布指导方针/共识声明
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章注释

作者历史
Eric J Allenspach, MD, PhD (2013-present)
Joie Davis, APRN, BC, APNG; National Institutes of Health (2003-2013)
Jennifer M Puck, MD; National Institutes of Health (2003-2013)
David J Rawlings, MD (2013-present)
Andrew Scharenberg, MD (2013-present)

修订记录

2016年4月14日(sw)全面更新现场直播。
2015年7月30日(ea/ams)修订:STAT5a从鉴别诊断中移除。
2013年1月24日(我)全面更新上线。
2005年12月12日(我)在网站上发布全面更新。
2003年8月26日(我)在网站上发表评论。
2003年4月23日(jd)原始提交



Chapter Notes

Author History

Eric J Allenspach, MD, PhD (2013-present)
Joie Davis, APRN, BC, APNG; National Institutes of Health (2003-2013)
Jennifer M Puck, MD; National Institutes of Health (2003-2013)
David J Rawlings, MD (2013-present)
Andrew Scharenberg, MD (2013-present)

Revision History

  • 14 April 2016 (sw) Comprehensive update posted live
  • 30 July 2015 (ea/ams) Revision: STAT5a removed from Differential Diagnosis
  • 24 January 2013 (me) Comprehensive update posted live
  • 12 December 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 26 August 2003 (me) Review posted to live Web site
  • 23 April 2003 (jd) Original submission