临床特征.

天使综合征(AS)的特征是严重的发育迟缓或智力障碍，明显的语言能力受损、共济失调步态和/或肢体震颤，伴有频繁大声笑、微笑和易兴奋等异常快乐表现的独特行为。常见小头畸形和癫痫发作。发育迟缓从6个月左右开始；但是，1岁之后AS的特异性临床症状才会出现，通常临床诊断需要数年时间。

诊断/检测.

对症治疗：常规处理喂养困难，便秘，胃食管反流和斜视。抗癫痫药物用于治疗癫痫发作。给予理疗，作业疗法以及重点强调非语言沟通方式的语言治疗，包括辅助工具（如图片卡或交流板）加强沟通和书写。学校中个性化和灵活的教学方式。 镇静剂治疗夜间觉醒。矫正背心和/或手术干预治疗脊柱侧弯。

继发性并发症的预防：癫痫患儿存在药物过度治疗的风险，因为异常运动可能被误认为是癫痫发作以及惊厥控制后脑电图异常持续存在。镇静剂如利培酮或其他非典型抗精神病药物可以引起副作用。

监测：每年随访脊柱侧弯的情况。评估年长儿童因过度进食所导致的肥胖。
需要避免使用的药物：由于卡马西平，氨己烯酸和噻加宾可能会加重癫痫发作。

遗传咨询 .

AS是由于位于15q11.2-q13天使综合征/ 普拉德-威力综合征（AS/PWS）区域内母源印记的UBE3A基因失功能所致。先证者同胞的风险取决于导致UBE3A功能丧失的遗传机制：对于缺失或UPD的先证者，其同胞受累风险通常小于1％。对于存在ID或UBE3A致病性变异的先证者，其同胞受累风险通常高达50％，先证者母亲的其它家庭成员的患病风险也会增加。细胞遗传学可见的染色体重排通常是新发的，但也有可能是遗传的。当遗传机制确定为缺失，UPD，ID，UBE3A致病变异或染色体重排时，需要对具有风险的妊娠进行产前检测。

支持性证据

以下临床和/或实验室检查结果可以支持天使综合征的诊断。

临床表现

新生儿通常具有正常的表型。 发育迟缓首先出现在六个月左右。但是，一岁后AS的特征性临床表现才会出现，通常临床诊断需要数年的时间。

受累的个体中出现的典型表现

• 胎儿期和出生史正常，出生时头围正常，没有重大出生缺陷
•  代谢、血液和生化方面的实验室检查结果均正常
•  MRI或CT检查提示脑结构正常，但可观察到轻度的皮层萎缩或髓鞘形成障碍
•  发育里程碑延迟，但没有技能缺失
•  6至12个月时出现发育迟缓，最终归类为重度发育迟缓
• 言语障碍，轻者用词困难；接受语言能力和非口头沟通能力优于表达语言能力
• 运动或平衡障碍，通常是步态共济失调和/或肢体震颤
• 行为独特，包括频繁大声笑/微笑；明显的快乐举止、兴奋，往往伴有拍手和多动

 超过80%受累的个体中出现的表现

• 头围小或增长缓慢，通常在两岁时导致明确的或相对的小头畸形
• 通常在三岁之前出现癫痫发作
• 异常脑电图，具有特征性高波幅棘慢波

 低于80%受累的个体中出现的表现

• 平枕
• 枕部凹陷
• 吐舌
• 舌头前顶；吸吮/吞咽障碍
•  婴儿期喂养问题和/或肌张力减退
• 下颌突出
• 宽嘴，牙齿缝隙宽
• 频繁流涎
• 过度的咀嚼/嘴部动作
• 斜视
• 皮肤色素减退，发色与眼睛颜色淡（与家人相比）；仅见于缺失患者
• 下肢深腱反射亢进
• 上肢抬起、弯曲，特别是在行走时更为明显
• 步基宽，足内翻或外翻
• 热敏感性增加
• 睡眠-觉醒周期异常，睡眠减少
• 迷恋水；喜欢皱纹物品如某些纸张和塑料
• 与食物有关的异常行为
• 肥胖（在年龄较大的儿童中出现；在非缺失患者中更常见）
• 脊柱侧弯
• 便秘

 临床面部特征可见图 1.

图 1 .所述个体均得到了天使综合征的基因确诊。通常可观察到快乐表情和步态不稳，通常伴随着上肢抬起。 有时，面部外观可以提示诊断，但通常面部特征并不特异 (更多信息请点击此处) 

明确诊断

符合临床诊断标准共识和/或分子遗传学检测结果表明母源遗传的UBE3A等位基因表达或功能缺陷（参见表 1）的先证者可通过以下机制之一明确AS诊断：

• 由于下列机制之一导致的15q11.2-q13区域甲基化异常
  • 母源遗传的15q11.2-q13 位点（包括UBE3A基因）缺失
  • 父源15号染色体存在单亲二体
  •  母源染色体15q11.2-q13位点存在印记缺陷
• 母源UBE3A基因存在致病性变异。

基于提示AS的临床表现和实验室结果进一步进行分子遗传学检测，以明确诊断。  

有临床症状但尚未进行过任何分子遗传学检测的个体：

• DNA 甲基化分析通常是首先选择的检测。由15q11.2-q13区域5-7Mb缺失，单亲二体（UPD）或印记缺陷（ID）引起的AS个体仅具有未甲基化（即“父源”）条带（即亲本特异性DNA甲基化印记异常）。 DNA甲基化分析可明确约80％的AS患者。备注：大多数商业化的DNA甲基化分析检测不能区分缺失、UPD或ID导致的AS。 需要进一步的检测来明确其分子机制（参见遗传咨询）。
• 如果DNA甲基化分析正常，可进行UBE3A基因检测或进行多基因Panel检测：
  • UBE3A基因检测：首先开展序列分析。 如果并未鉴定到致病性变异，则可考虑进行靶向基因的缺失/重复分析。
  • 多基因Panel检测：包含UBE3A和其他感兴趣基因（见鉴别诊断）分析具有AS特征和正常DNA甲基化分析结果的个体。 备注：包括的基因以及多基因检测包的敏感性会随实验室和检测时间的不同而存在差异。
    更多关于多基因检测包的介绍，请点击此处。
• . 对于具有AS特征的个体而言，如果UBE3A检测（和/或使用 Panel检测）未能明确诊断，则可以考虑包括全外显子组测序,全基因组测序和线粒体测序在内的更全面的基因组检测（如果可用）。有关全面的基因组检测的介绍，请点击此处。

通过染色体芯片（CMA），荧光原位杂交（FISH）或核型分析*发现的15q11.2-q13缺失个体，进行DNA甲基化分析，以确定缺失是否发生在母源15号染色体。

* 低于1％的AS患者在细胞遗传学分析可见一条涉及15q11.2-q13区段的15号 染色体重排（即易位或倒位）。

表1.

 11％或更多经临床诊断但未能检测出遗传异常的AS患者，可能解释如下：

• 临床诊断错误
• 不在检测范围的UBE3A基因调控区致病性变异
• 影响UBE3A功能的其他未知机制或基因

临床描述

胎儿期、出生体重和出生头围通常正常。天使综合征（AS）婴儿可能会有母乳或人工喂养困难（由于吸吮困难）和肌张力低下。可能会出现胃食管反流。

有些婴儿会产生明显的快乐情绪，伴有大笑或阵发笑。50％的患儿在12个月前会出现小头畸形。斜视也可能出现。12月龄前可能会观察到震颤伴深反射活跃。

因为大动作发育延迟、肌张力减退和/或语言发育延迟，AS首先可能会在幼儿期拟诊[Williams et al 2006]。

癫痫通常发生在1岁到3岁之间，可能伴发非特异性或特异性的脑电图改变：成串高波幅δ活动及阵发性棘慢波发放（有时可见切迹样δ波）；广泛的成串节律性θ活动；后1/3头部成串的节律性5-6/s的尖样θ波，形成小棘波复合波。这些波形常在闭眼时出现或增强。[Boyd et al 1997, Rubin et al 1997, Korff et al 2005]。

癫痫发作类型多样，包括运动为主的发作和小运动的发作（例如小发作、失张力发作） [Galván-Manso et al 2005, Pelc et al 2008a, Thibert et al 2009, Fiumara et al 2010]。婴儿痉挛很少见。非惊厥性癫痫持续状态可能会出现 [Pelc et al 2008a]。脑部MRI显示轻度萎缩和轻度髓鞘形成，但无结构性病变 [Harting et al 2009, Castro-Gago et al 2010]。

AS患儿平均行走的年龄在2.5岁至6岁之间 [Lossie et al 2001] ，这个阶段可能会出现一种呆板的机器人样僵硬步态，伴有前臂上抬、弯曲和前倾，过度兴奋、大笑、爱伸舌、流口水、缺乏语言和寻求社交行为。10％的孩子不能行走。

AS患者的睡眠问题较普遍；夜间频繁觉醒较常见 [Bruni et al 2004, Didden et al 2004]。已报道有睡眠异常（睡眠开始或维持困难）、睡眠-觉醒周期不规则、破坏性夜间行为比如阵发性笑声和睡眠相关癫痫发作 [Pelc et al 2008b]。

基本上所有的AS患儿都会有一些多动；男性和女性似乎均受累。婴幼儿可能看似不停地活动，不断地将手或玩具放在嘴里，和/或持续更换物品。一些行为可能提示存在自闭症谱系的问题，但社会交往情况通常良好，很少出现刻板行为，例如排列玩具或迷恋旋转物体或闪烁灯 [Walz 2007]。

语言障碍严重。罕见能够恰当地使用一个或两个单词。接受语言能力通常优于表达语言能力[Gentile et al 2010]。大多数年龄较大的AS儿童和成年AS患者能够通过手势以及使用交流板进行交流。不会有效流畅地使用手语[Clayton-Smith 1993]。嵌合性印记缺陷患者的语言能力相对较高。

AS患者进入青春期的时间以及青春发育一般正常。生育能力似乎正常；男性和女性患者均可能生育。 Lossie & Driscoll [1999] 报道受累母亲将AS缺失传递给胎儿。

尽管整个成年期患者仍会出现癫痫发作，但总体而言年轻个体的身体健康状况似乎良好。便秘较为常见。许多个体会进行胃食管反流症状的治疗。随着年龄的增长，脊柱侧弯更为常见[Giroud et al 2015, Larson et al 2015]。

AS成年个体难以独立生活；许多患者会居家或在类似家的地方生活。

生存数据目前尚无，但寿命几乎正常。

基因型-表型相关性

AS所有遗传机制均会导致患者出现一致的临床特点：重度到极重度的智力残疾、运动障碍、特征行为以及严重发音和语言受限。然而，一些临床差异与基因型相关[Fridman et al 2000, Lossie et al 2001, Varela et al 2004, Tan et al 2011, Valente et al 2013]。这些相关性大致总结如下：

• 5-7Mb缺失的类型会导致出现最严重的表型，有小头畸形、癫痫发作、运动障碍（例如共济失调、肌张力低下、喂养困难）和语言障碍。与具有UPD或印记缺陷的个体相比，他们的体重指数也较低 [Tan et al 2011]。有一些观点认为，与BP2-BP3（II类; ISCA-37478）断点缺失型个体相比，较大缺失范围的个体（例如BP1-BP3 [I类; ISCA-37404]断点）可能存在更多的语言障碍或自闭症特征[Sahoo et al 2006] （见图2）。
• 与具有其他分子机制的患者相比，UPD个体的身体发育情况更好（较少发生小头畸形），运动异常较少、共济失调较轻、癫痫发生率较低（但并非不存在） [Lossie et al 2001, Saitoh et al 2005, Valente et al 2013].。
• 与具有其他分子机制的患者相比，IDs或UPD个体的发育情况更好、语言能力更佳。对于非缺失型ID（大约占ID组的20％）的个体，嵌合型的语言能力最好[Nazlican et al 2004]；他们可以说50-60个词汇，并会使用简单的句子。
• 包含OCA2在内的染色体缺失个体通常会存在虹膜、皮肤和毛发色素减退。OCA2编码酪氨酸代谢中一种重要的蛋白质，与皮肤、毛发和虹膜中色素的发生有关（参见2型眼皮肤白化病）。然而，除了OCA2单倍剂量不足以外，其他因素似乎也可以解释AS患者色素相对不足的情况，现已显示UBE3A可调节体细胞组织中的黑皮质素1受体（MC1R）的活性 [Low & Chen 2011]。

图2.15q11.2-q13染色体区域BP1-BP6断点示意图。低拷贝重复元件（LCRs）位于这些断点区域内（有关详细信息，请参阅文本）。引发天使综合征的染色体缺失病例中，约有90％会起始于BP1或BP2，终止于BP3（I类和II类）。大约10％的缺失范围会更大，通常跨越BP1到BP5，很少超过BP5。由于未被印记而存在双亲表达的基因由空心圆表示。两个重要的印记中心（IC）元件AS-SRO和PWS-SRO为空心框。SNRUF-SNRPN基因绘制为阴影框，与PWS-SRO有一些重叠区。SNURF-SNRPN正义/ UBE3A反义转录本则被标记为UBE3A-AS。

外显率

遗传性UBE3A致病性变异、IC缺失、包括UBE3A在内的较小的15q11.2-q13缺失 [Kuroda et al 2014] 和某些染色体易位，在遵循印记（或遗传）模式时，如果遗传了父源致病变异的个体则无症状发生（见图3）。

 图3. 家系图阐述AS疾病的印记遗传模式

父亲（左上，I-1）的UBE3A致病性变异传递给两名子女（II-2，II-4），此时后代并不受影响，因为突变的UBE3A已经在他的胚系细胞中失活（即通过印记机制），并且因为这两名子女也遗传了来自母亲（I-2）的正常活化的UBE3A基因（注意：正常的大脑功能仅需一个活化的UBE3A等位基因）。如果携带致病性变异的女儿（II-2）将UBE3A致病性变异传递给孙子和孙女（III-1，III-2），由于他们都会遗传其父亲的失活UBE3A，因此都会出现AS; 故两名个体都不会表达UBE3A等位基因。 同样的解释可用于其重侄女发生AS的情况（右下角，IV-2）。

患病率

AS在人群中的患病率为1/12,000-24,000[Clayton-Smith & Pembrey 1992, Steffenburg et al 1996, Mertz et al 2013]。

初次诊断后进行评估

为了确定诊断为天使综合征（AS）的个体的疾病程度和需求，建议进行如下评估，重点是神经系统评估和积极预防：

• 基线脑MRI和脑电图（EEG）。注意：通常，EEG或MRI的反复检查对癫痫的疾病管理（或癫痫发作的风险评估）并无显著帮助。
• 骨骼肌肉须评估脊柱侧弯、异常步态（例如足内翻或踝关节半脱位的程度；跟腱挛缩情况）和肌张力降低的程度;根据需要转诊矫形科。
• 眼科检查斜视、眼部白化病（在缺失阳性的AS患者中）以及视力。
• 发育评估侧重于：（1）非语言能力和相关的教育教学策略；以及（2）物理治疗以获得最佳的行走能力。
• 评估婴幼儿的胃食管反流情况和膳食营养情况，以确保最佳营养状态
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

对症治疗

新生儿喂养困难可能需要采用特殊奶嘴和其他策略，以便对吮吸能力弱或不协调的情况进行管理。

胃食管反流可能与体重不增和呕吐有关;传统的医疗方法（比如垂直体位、胃动力药物）通常有效；有时应根据需要进行胃底折叠术。

许多抗癫痫药物（AEDs）已被用于治疗AS患者的癫痫发作，暂无任何一种药物显示具有优势。用于治疗小运动发作的药物（如丙戊酸、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、乙琥胺）比大运动发作药物（如苯妥英、苯巴比妥）更常用 [Thibert et al 2009]。卡马西平虽然并无禁忌症，但比其他常用抗惊厥药物的使用率低。优先选用单一药物治疗，但突发癫痫发作很常见。少数AS患者偶有癫痫发作，且未进行AEDs治疗。一些难治性癫痫患者曾受益于生酮或低血糖指数饮食 [Thibert et al 2012]。

行为治疗往往对多动无效；家庭的调整及为患儿提供安全的环境非常重要。

大多数AS患儿不会因多动接受药物治疗，但有些患者可能受益于兴奋剂药物，如哌甲酯（Ritalin®）。

行为矫正对于治疗社会破坏性或自我伤害的不良行为是有效的。

应该提供全面的教育培训和内容丰富培训项目。

行动不便或不能行走的患儿可能受益于物理治疗。职业治疗有助于改善精细运动和控制口部活动。对于严重共济失调的患儿需要特殊的矫正椅或固定器具。

语言治疗至关重要，应该关注非语言沟通方式。应在适当的时候尽早使用辅助交流工具，如图片卡或交流板。一旦孩子注意力足够集中应立即开始尝试教授书写。

学校的个性化和灵活性管理对患儿来说是重要的教育策略。

为了有效地融入课堂，可能需要在教室里配备特殊的物理设备，以及教师助手或助教。多动的AS患儿需要一间宽敞的教室。

许多家庭建造安全但有限制的卧室，以适应夜间的觉醒。睡前一小时服用0.3毫克褪黑激素可能对某些患儿有帮助。但如果孩子半夜醒来，则不应服用。

斜视可能需要手术矫正。

便秘通常需要定期使用泻药，如高纤维或润滑药物。

矫形问题，特别是半脱位、足内翻或跟腱挛缩，可通过矫形器具或手术来矫正。

脊柱侧弯需要矫形背心治疗，严重弯曲的患者可能获益于外科手术的支架。

预防继发性并发症

AS患儿存在药物过度治疗的风险。由于AS患儿的运动异常可能被误认为癫痫发作，并且即使癫痫发作得到控制，EEG异常也可能持续存在。

天使综合征的行为表型包括易兴奋、多动和社交技能缺陷。这些问题会使他们具有社交隔绝的风险。有时，使用利培酮（Risperdal®）或其他非典型抗精神病药物会有一些益处，但作用通常有限。当需要这种药物时，必须谨慎，避免出现镇静过度和其他副作用。

较年长的成人患者容易出现活动减少和兴奋性降低的情况，安排活动可能会有助于减少脊柱侧弯和肥胖的程度。

监管

以下情况是适当的：

•  每年检查脊柱侧弯
• 对于年龄较大的儿童，评估与食欲过盛和体力活动减少相关的肥胖情况。

 避免的药物/环境

虽然卡马西平并无禁忌症，但比其他常用的抗惊厥药物的使用率低。

天使综合征患者禁止使用氨己烯酸和噻加宾（可增加大脑GABA水平的抗惊厥药）。尽管原因不明，但卡马西平、氨己烯酸和替加宾可引起其他癫痫发作类型或非惊厥性癫痫持续状态。这种反常性的癫痫发作并不仅仅局限在天使综合征患者[Pelc et al 2008a]。

患者亲属的风险评估

具有患病风险的亲属寻求遗传咨询所进行检测的相关问题请参阅遗传咨询。

正在研究的治疗方法

搜索ClinicalTrials.gov网址，可以获取关于疾病临床研究的相关信息。

其他

过度伸舌引起流涎；常规的手术或药物治疗（例如，唾液导管的手术再植或局部使用东莨菪碱贴剂）通常无效。

天使综合征（AS）是由于如下原因之一所致：

• 母源15号染色体AS/PWS区域缺失
• 父源15号染色体UPD
• 印记缺陷（ID）
• UBE3A致病性变异
• 未明机制

 家庭成员的风险

 先证者的父母

• 先证者的父母不会受累。
• 父母是否进行遗传检测取决于AS先证者的遗传机制。

先证者的同胞 AS个体的同胞，其患病风险取决于AS先证者的遗传机制（总结在表 2中）。

再发风险的评估   如果DNA甲基化模式显示存在母源缺失的特征，则应明确潜在的遗传机制（缺失、UPD或ID），以进行遗传咨询。

• 应首先进行缺失分析。
• 如果未发现缺失，可以利用15号染色体DNA多态性分析来检测UPD。
• 如果未检测到UPD，则假定存在ID；然后需要进一步的研究来确定IC是否存在缺失。

Ia.缺失型患者的母亲应该进行染色体核型和 FISH分析，以确定她们是否存在染色体重排。对于存在新发大片段缺失的先证者而言，同胞的风险低于1％。这些大片段缺失出现生殖嵌合的情况已有报告[Kokkonen & Leisti 2000, Sánchez et al 2014]。

Ib.如果先证者体内发现染色体重排或基因区域的小的缺失，同胞和其他家族成员的风险取决于重排是遗传或是新发 [Horsthemke et al 1996, Stalker & Williams 1998, Gimelli et al 2003, Collinson et al 2004, Kuroda et al 2014]。

IIa.在父源UPD型AS家系以及先证者体内并未鉴定到罗伯逊染色体易位的家族中，同胞患AS的风险低于1％。这个风险值是基于如下三方面考虑所得：所有已知的染色体正常的UPD病例缺乏再发情况，其他病症中的UPD的经验以及UPD机制的理论考虑。已经观察到母源15号染色体存在复发的减数分裂不分离，因此再发风险不为零 [Harpey et al 1998]。

如果AS个体是由于父源UPD所致，且染色体核型正常，则应该为其母亲进行染色体分析，以排除罕见的罗伯逊易位或标记染色体这些易感因素（例如，产生15号染色体缺失的母系配子，随后通过合子“挽救”形成父源单亲二体）。

另外，其中一些母亲可能存在IC缺失的 胚系嵌合现象。当IC缺失先证者的母亲的外周血遗传研究结果正常时，遗传咨询会变得复杂。如果先证者的母亲存在已知的IC缺失，同胞的风险是50％。

IIIb. 迄今为止，在IC没有缺失的IDs先证者家族中尚无AS再发的报告。因此，先证者ID可能代表母亲卵子形成过程中15q11.2-q13印记出现了新发缺陷[Buiting et al 1998]。在这些家庭中，先证者的同胞受累风险低于1％。有单个研究报告了一对AS同胞患者，他们存在1-1.5 Mb倒位，将两个IC元件区分开，但并不存在真正的IC缺失 [Buiting et al 2001]。

IV.UBE3A致病性变异可以是遗传或新发 [Kishino et al 1997, Matsuura et al 1997, Lossie et al 2001, Bürger et al 2002]。大约30％的致病性变异源自遗传。应进行家族性研究，以明确是母系遗传或不是父系遗传[Sadikovic et al 2014]。另外，一些UBE3A致病性变异的体细胞和 胚系嵌合病例已经引起了注意[Malzac et al 1998, Hosoki et al 2005]。如果先证者的母亲存在UBE3A致病性变异，则同胞的受累风险为50％。

V. 在这种分子分型中，患者具有AS的临床特征，但引起AS的遗传机制尚未确定。

先证者的后代。迄今为止，仅报道了一例AS患者生育后代[Lossie & Driscoll 1999]。后代的风险应经过正式遗传咨询后进行确定。

先证者的其他家庭成员。如果在先证者的母亲体内鉴定到UBE3A致病性变异、IC缺失或染色体结构重排，或患者父亲体内出现UPD和罗伯逊易位时，则应为携带的父或母的同胞提供遗传咨询，并选择遗传学检测：

• IC缺失或UBE3A致病性变异。如果先证者的母亲携带已知的IC缺失或UBE3A致病性变异，则母亲的同胞也有携带IC缺失或致病性变异的风险。未受累的携带者姐妹，其每个孩子的AS患病风险均为50%。作为携带者，未受累的先证者舅舅不会有生育患儿的风险，但有可能通过未受累女儿将其IC缺失或UBE3A致病性变异传递至外孙。

相关的遗传咨询问题

家庭计划

• 妊娠前应确定遗传风险并讨论产前检测的最佳时间。
• 为有生育AS患儿风险的年轻个体提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生育选择）。

产前检查和植入前遗传诊断

对高危妊娠进行产前诊断和植入前遗传诊断 (PGD)时，需要事先确定家族中的致病机制。

高风险. 15q11.2-q13区域中所有导致AS的已知分子遗传改变（比如分子类别Ia，Ib，IIa，IIb，IIIa，IIIb，IV；参见表 2），经绒毛膜取样（通常在妊娠第10-12周进行）或羊膜穿刺术（通常在妊娠第15-18周进行）获得胎儿细胞，通过DNA和/或染色体/FISH分析进行产前检测 [Kubota et al 1996, Glenn et al 2000, Chang et al 2014]。

理论上可以利用CVS获得的细胞进行DNA甲基化分析（5-7Mb缺失、UPD和IC缺陷）[Kubota et al 1996, Glenn et al 2000]。然而，因为胎盘来源的细胞其DNA甲基化水平相对较低，使用DNA甲基化分析进行产前检测的少数临床实验室更倾向于使用羊水细胞。CVS用于 FISH分析，IC 缺失分析和UBE3A序列分析，在技术上应该是可能的。

由于先证者的分子缺陷类型不同，其同胞的再发风险和所使用的 分子遗传学检测技术存在差异（见建立诊断），产前检查应在先证者遗传机制确定后并且已告知该夫妇未出生孩子的风险之后进行。

• 曾育有一名缺失或UPD的AS患儿、但本身染色体正常的父母，生育的再发风险低，但仍建议进行产前检查。
• 曾育有一名UBE3A致病性变异的AS患儿的父母应该接受产前检查，即使母亲可能由于胚系嵌合而未检测到UBE3A致病性变异。
• 由于遗传性的15号染色体易位增加再发风险，产前检测是需要的。如果存在15号染色体的遗传性易位，则应考虑 FISH分析和亲本来源的分析（DNA甲基化和/或多态性）。
• 备注：孕龄以孕周表示，为从正常末次月经第一天算起或通过超声测量计算。
• 低风险。对于无AS家族史的低危妊娠，在以下情况下需要考虑AS：
• 如果CVS或羊膜穿刺的细胞遗传学分析怀疑存在15q11.2-q13缺失，则需要进行FISH分析或染色体芯片分析（CMA）检测。如果证实存在缺失，可以进行亲本来源检测 [Kubota et al 1996, Glenn et al 2000] ，以确定缺失是否来自母源（胎儿为AS）或父源（胎儿为PWS）。
• 如果在CVS上检测到15-三体或嵌合型15-三体，同时如果羊膜穿刺结果显示存在46条染色体，则必须考虑可能由于丢失一条亲本15号染色体的三体性自救所致的AS（父系UPD）或PWS（母系UPD）。在这种情况下，可以进行羊水细胞的亲源（DNA）研究。
• 如果检测到15号染色体新发易位或15号额外标记染色体时，应考虑进行FISH分析或CMA和亲源研究，以评估可能的缺失（缺失范围可变）或UPD。
• 对于已经明确因UBE3A基因致病性变异或IC缺失致病机制的 先证者，可以选择植入前遗传诊断 （PGD）。（早期胚胎相对低甲基化使得PGD进行DNA甲基化检测会存在问题。）

其他

辅助生殖技术（ART）. 已经证明体外受精（IVF）和胞质内精子注射（ICSI）会增加后代罹患某些 印记疾病的机会，如：Beckwith-Wiedemann综合征。然而，最近的研究表明AS和IVF或ICSI之间并无显著相关性[Vermeiden & Bernardus 2013]。

生育. 荷兰和德国的研究表明，生育问题与AS发生率之间存在相关性。生育AS患儿之前经历过生育问题的夫妇，占比为19％至25％。而在英国咨询的家庭中，生育问题和AS之间并不存在正相关性 [Ludwig et al 2005, Doornbos et al 2007, Vermeiden & Bernardus 2013]。

分子遗传学病理机制

基因组印记是哺乳动物中存在的一种现象，印记基因依据亲本来源的不同而存在差异表达。AS的主要特征是由于母源UBE3A 等位基因的表达或功能缺陷所致[Jiang et al 1999, Lossie et al 2001, Nicholls & Knepper 2001]。泛素蛋白连接酶E3A参与泛素化途径，对特定蛋白进行降解。

在人类胎儿大脑和成人额叶皮质中，UBE3A主要为母源表达 [Rougeulle et al 1997, Vu & Hoffman 1997, Herzing et al 2001]。在小鼠脑部特定亚区，包括海马、小脑浦肯野细胞、嗅球的二尖瓣细胞和视皮层检测到母源等位基因特异性表达 [Albrecht et al 1997, Jiang et al 1998, Yashiro et al 2009]。UBE3A等位基因不是全身性表达，但其特异性表达在小鼠和人类大脑神经元中是广泛存在的。来自胎鼠大脑的原代细胞培养已经证明UBE3A 印记仅限于神经元，但神经胶质细胞显示的是双等位基因的表达 [Yamasaki et al 2003]。使用RNA-FISH 进行的研究表明，在淋巴细胞和成纤维细胞中母源UBE3A会优先表达，但亲本等位基因之间的差异表达并不像在大脑中那样显著[Herzing et al 2002]。

UBE3A有一个大的5'CpG岛，但与“PWS 关键区域”中的基因相反，母源和父源等位基因之间的DNA 甲基化没有差异[Lossie et al 2001]。

由于UBE3A基因中不存在差异甲基化区域，因此有人提出父源表达的反义转录产物可以间接调节UBE3A基因的印记表达[Rougeulle et al 1998]。Runte等[2001] 研究表明，在AS/PWS 区域存在较长的SNURF-SNRPN正义/UBE3A反义RNA转录单元，从SNURF-SNRPN IC区域开始至少延伸至UBE3A基因的5'末端，跨越长度约460kb。有人认为这种UBE3A反义转录物阻断了父源UBE3A的表达。

基因结构.UBE3A的基因组DNA长约120kb，含有16个外显子。5'非翻译区（UTR）包含数千个碱基，从翻译起始位点上游延伸到6-9个外显子 [Kishino et al 1997, Vu & Hoffman 1997, Yamamoto et al 1997, Kishino & Wagstaff 1998]，而3' UTR延伸了2.0 kb [Kishino & Wagstaff 1998]。迄今为止，5'UTR的可变剪接产生了9种成熟转录本和2种不成熟转录本 [Kishino et al 1997, Vu & Hoffman 1997, Yamamoto et al 1997, Kishino & Wagstaff 1998]，这些转录本会被翻译成三种不同的蛋白质异构体。不同蛋白质异构体的功能尚不清楚。

• 异构体I（NM_130838.1, NP_570853.1）对应于E6-AP的 开放阅读框架（参见正常基因产物）。
• 异构体II（NM_000462.3, NP_000453.2）含有另外的20个氨基酸。
• 异构体III（NM_130839.2, NP_570854.1）在氨基末端还有另外的23个氨基酸。

有关基因和蛋白信息的详细总结，请参阅表 A，基因。

致病性变异

• 15q11.2-q13缺失（65％-75％）。大多数引发AS的15q11.1-q13缺失会涉及三个染色体断点（近端BP1，BP2和远端BP3）。大约缺失5-7Mb[Knoll et al 1990, Amos-Landgraf et al 1999, Christian et al 1999]（见图 2）。小于10％的AS患者，其缺失可能有从BP1/BP2区域延伸到更远端的BP4或BP5区域位置（见图 2）[Sahoo et al 2007]。
• BP1、BP2和BP3区域的特征为低拷贝重复区域（(low-copy repeat region, LCRs），主要包含了来自祖先的HECT 结构域和RCC1结构域蛋白2（HERC2）基因的重复 [Pujana et al 2002]。BP3远端的BP位点包含其他LCRs（例如，无HERC2重复），为15号 染色体衍生的重复DNA元件。
• 备注：位于经典缺失区域两侧的微缺失、包括BP1和BP2之间 [Doornbos et al 2009]，BP3和BP4之间[Rosenfeld et al 2011]以及15q13.3更远端区域的 微缺失综合征 [Masurel-Paulet et al 2010] 已有描述。然而，因为具有这些缺失的个体并不具有AS的特征，因此这些缺失不应被认作AS的致病性等位基因。
• 15q11.1-q13区域的基因组异常。携带基因组异常的正常个体可能由于胚系细胞存在15q11.1-q13 缺失，从而导致后代患有AS。
• 研究发现，有一部分生育了 缺失型AS患儿的母亲，其15q11.2-q13区域存在倒位（AS的后代缺失该区域） [Gimelli et al 2003]。
• 已有报道显示同一个家族中出现两名缺失型个体（一个引起PWS和另一个引起AS），这与15q11.2-q13的遗传性染色体倒位插入有关 [Collinson et al 2004]。
• 15号染色体的父源单亲二体性（3％-7％）。 与PWS相比，AS的父源UPD更有可能发生在合子（受精卵）形成之后[Robinson et al 2000]。减数分裂期形成的父源UPD也有发生，但不像PWS的母源UPD发生在减数分裂期那么常见。
• 染色体15的父系单亲本二体(3%-7%)。与PWS相比，在AS中观察到的父本UPD在起源上最可能是合子后的[Robinson et al . 2000]。有减数分裂起源的父系UPD确实发生，但这种机制比与PWS相关的母系UPD更不常见。
• 印记缺陷（3％）。 这部分AS患者存在IC缺陷，在配子发生过程中破坏了正常印记的重置。尽管这些个体具有双亲遗传的15号染色体 ，但是母源区域的15q11.2-q13呈现父源表观遗传，使得该区域由母源表达的基因出现转录缺陷[Glenn et al 1993, Buiting et al 2001, Buiting et al 2003]。
• 这些缺失（以及与PWS相关的IC缺失）图谱揭示了两个缺失重叠的小区域（SRO），定义为IC区域中的两个关键元件：AS-SRO和PWS-SRO [Buiting et al 1995] （见图 2）。PWS-SRO的大小为4.3kb，与SNURF-SNRPN外显子1/启动子区重叠 [Ohta et al 1999]。在AS个体中发现的IC缺失会对着丝粒端SNURF-SNRPN启动子/外显子 1区域影响更明显。在IC缺失的AS个体（AS-SRO）的最小重叠区域大小为880 bp，位于SNURF-SNRPN外显子1近端35 kb处[Buiting et al 1999, Horsthemke & Buiting 2008]。 IC缺陷引起的大多数AS患者并不存在AS IC区域的缺失，而是具有干扰IC功能的表观遗传缺陷。
• UBE3A（5％-11％）。已报道了150余种致病性变异，其中60％-70％涉及导致移码突变的小缺失和重复 [Camprubí et al 2009, Stenson et al 2009, Abaied et al 2010, Sadikovic et al 2014]。另外约25％涉及 错义和无义的致病性变异、 剪接突变、大缺失和复杂重排 [Stenson et al 2009, Sadikovic et al 2014]。
• 到目前为止所发现的大多数致病性变异都被预测破坏了HECT连接酶 结构域。外显子9和外显子16编码部分HECT结构域，其致病性变异占很高比例，但由于编码区范围较大，高比例的变异并不代表真正的突变热点。携带温和致病性变异（例如某些错义 突变和非移码缺失或重复）的个体可能会显示部分而非全部的AS相关的临床特征。一些AS患者体内存在UBE3A完全或部分缺失或基因内缺失。某些类型的缺失检测方法可能会检测到一部分缺失（参见表 1） [Lawson-Yuen et al 2006, Sato et al 2007].​​​​​​​

有关更多信息，请参阅表 A.

正常基因产物。UBE3A基因产生含有865个氨基酸的E6相关蛋白（E6AP）。E6AP最早被认为是一种与p53结合的蛋白，并可以介导其后者与人乳头瘤病毒E6蛋白结合。这会导致p53肿瘤抑制因子通过泛素蛋白酶体途径进行降解，从而促进宫颈癌的发展 [Huibregtse et al 1991, Huang et al 1999]。E6AP促进活化泛素（一种含76个氨基酸的蛋白质）的转移，使其与靶蛋白共价连接。随后，利用26S蛋白酶体途径识别并降解多聚泛素化的底物。E6AP是E3连接酶HECT（与E6AP 羧基-末端同源）结构域家族成员，共同具有40-kd的保守羧基-末端的催化结构域。E6AP的HECT结构域由外显子9至外显子16编码，是一个双叶结构，在双叶连接处具有一个宽的催化口。E6结合位点由外显子 9编码，接受E2泛素连接酶中泛素的半胱氨酸残基活性位点是由外显子16编码 [Yamamoto et al 1997, Kishino & Wagstaff 1998]。发生于催化口内的致病性变异会干扰泛素-硫酯键的形成。事实上，大多数AS致病性变异发生在HECT结构域区域，预测会影响HECT结构域的功能[Huang et al 1999]。

类固醇受体共激活结构域 位于HECT区域的上游，但其在神经元发育中的作用尚未明确。E6AP似乎具有至少两种独立的功能，因为连接酶区域和HECT结构域对于共激活功能域的功能并不是必需的 [El Hokayem & Nawaz 2014]。

异常基因产物。 UBE3A的破坏可能影响蛋白降解和置换的关键神经元过程，正常情况下该过程可能会由功能性泛素-蛋白酶体系统进行平衡或维持。泛素-蛋白酶体系统对细胞功能至关重要，包括信号转导、细胞周期进程、DNA修复和转录调控 [Ciechanover 1998, Hershko & Ciechanover 1998]。

已经发现了数种E6AP蛋白靶点[Kühne & Banks 1998, Kumar et al 1999, Oda et al 1999, Khan et al 2006, Li et al 2006, Reiter et al 2006, Louria-Hayon et al 2009, Shimoji et al 2009, Margolis et al 2010, Scheiffele & Beg 2010, Gossan et al 2014]。

鸟嘌呤交换蛋白ephexin-5调节EphB受体信号的活性，EphB受体信号对于树突生长非常关键[Margolis et al 2010]。已知Eph受体在突触处富集，对于调节树突棘的密度很重要。通过激活鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs），EphB受体利用Rho家族的小GTP酶（Rho，Rac和Cdc42）与ephrin配体相互作用，调节树突发育 [Murai & Pasquale 2003]。 目前，尚不清楚当E6AP-靶蛋白相互作用异常时是如何导致AS的。但最近确定的靶点强烈提示E6AP蛋白对于正常突触发育和神经可塑性均至关重要。

发表指南/一致性声明

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Author History

Adati I Dagli, MD (2008-present)
Hui-Ja Dong; University of Florida College of Medicine (2003-2005)
Daniel J Driscoll, PhD, MD; University of Florida College of Medicine (1998-2011)
Amy C Lossie, PhD; University of Florida College of Medicine (1998-2003)
Jennifer Mueller, GC, (2015-present)
Charles A Williams, MD (1998-present)

Revision History

• 14 May 2015 (me) Comprehensive update posted live
• 16 June 2011 (me) Comprehensive update posted live
• 5 September 2008 (me) Comprehensive update posted live
• 30 July 2007 (cd) Revision: 靶性性突变分析 no longer available clinically
• 21 February 2007 (cd) Revision: clarification of Genetic Counseling section
• 8 November 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 3 September 2004 (cw) Author revisions
• 29 July 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 2 April 2002 (cw) Author revision
• 21 November 2000 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 15 September 1998 (pb) Review posted to live Web site
• April 1998 (cw) Original submission