摘要
临床特征.
芳基硫酸酯酶A缺陷症（也称为异染性脑白质营养不良或MLD）临床可分为3种类型：晚婴型MLD（占50%-60%）、青少年型MLD（占20%-30%）与成人型MLD（占15%-20%）。同一个家系的患者发病年龄类似。晚婴型患者病程为数年，青少年型和成人型患者病程为数十年。
晚婴型MLD.30月龄之前发病。典型的起病症状包括乏力、肌张力低、动作笨拙、经常摔倒、脚尖走路和口齿不清。随着疾病进展，患者的语言、认知、大运动和精细运动出现倒退。后期可出现痉挛、疼痛、惊厥、视力和听力下降。在终末期，患儿出现强直性痉挛、去大脑强直、对周围环境失去意识。
青少年型MLD. 发病年龄为30月龄至16岁。最初表现为学习能力下降及行为异常，继而出现步态异常。病情进展与晚婴型类似，但进展过程较晚婴型慢。
成人型MLD. 发病年龄为16岁以后，有些直到40岁或50岁才发病。起病症状包括在学校或工作中行为异常、性格改变、情绪不稳定或精神失常；另外， 神经系统症状（乏力、协调性丧失进展为痉挛以及失禁）或癫痫也可能是患者病初的主要表现。周围神经病也很常见。患者病程多变——阶段性的病情稳定和病情进展相互交叉，整个病程可能持续20至30 年。此类患者的终末期表现与早发型患者类似。
诊断/检测.
如果先证者具有进展性神经系统功能障碍、头颅MRI提示脑白质营养不良，或者ARSA酶活性缺陷并且分子遗传学检测发现ARSA双等位基因致病性变异，或发现尿中硫苷脂增多，发现神经系统组织中存在异染性脂质沉积-这种情况较少见，则MLD诊断成立。
治疗.
对症治疗：物理治疗和丰富的环境，以最大限度地提高患者的智力、神经肌肉功能和运动能力；家庭支持，以确保父母和/ 或护理人员能意识到疾病可能的进展，以预计患者是否需要行走辅助工具、轮椅、喂食管以及其他不断变化的护理需求；按照标准流程使用抗癫痫药物治疗癫痫发作；用肌肉松弛剂治疗挛缩。按照标准方法治疗胃食管反流、便秘、流涎、牙齿保健、肺功能和视觉损害等。
预防原发症状: 造血干细胞移植(HSCT)是目前治疗原发神经系统症状的唯一方法。治疗结局取决于患者的临床分期和存在的神经系统症状。青少年型或成人型患者在症状出现之前或早期症状刚出现的时候进行HSCT疗效最好。对于有症状的晚婴型MLD患者，不推荐HSCT。
预防继发并发症: 制定治疗方案预防患者运动、认知、交流或饮食摄入能力的下降；针对患者的运动限制和癫痫发作设置保护性措施。
监测: 神经科医生或遗传代谢医生定期评估患者运动功能、癫痫发作、关节挛缩、喂养困难以及麻醉或高热后病情进展情况；定期进行头颅MRI检查。
遗传咨询.
MLD是常染色体隐性遗传疾病。理论上，每一个受累个体的同胞均有25%概率受累，50%概率为无症状的携带者，25%概率不受累且不携带。若家系中受累个体的两个ARSA致病性变异位点已明确，则可对有风险的家系成员进行携带者筛查，对风险较高的孕妇进行产前检测。
诊断
提示性发现
当患者有以下表现时应考虑芳基硫酸酯酶A缺陷症（也称为异染性脑白质营养不良或MLD）:
- 进行性神经功能障碍. 临床可表现为行为或运动方面的问题。症状可于1岁之后的任何年龄段出现，发病前发育正常。
- MRI提示脑白质营养不良. T2加权像可见脑室周围髓鞘弥漫性、对称性异常高信号。多数晚婴型MLD患者早期以顶枕部白质受累为主，皮层下U形纤维和小脑白质不受累。异常白质信号常被描述成虎斑样或放射状条纹。随着疾病的进展，头颅MRI异常从顶部至尾部逐渐进展，大脑逐渐萎缩 [Groeschel et al 2011]。在晚发型患者中前角病变更常见。并非所有MLD患者均会在疾病早期出现白质病变。有在脑实质内白质受损前仅见颅神经增粗的报道[Morana et al 2009、Singh et al 2009]。
- 芳基硫酸酯酶A(ARSA)缺陷. 常规的合成底物试验中白细胞内ARSA酶活性低于正常对照的10%。 ARSA酶活性降低不是诊断MLD的充分条件，因为可能是ARSA假性缺陷。注: (1) 使用低温试验可最大限度地减少其他芳基硫酸酯酶的干扰，并使基线水平更低 [Rip & Gordon 1998]。(2) 常常使用培养的皮肤成纤维细胞来确认ARSA酶活性缺陷并评估完整细胞分解硫苷脂的能力（硫苷脂负荷试验）。这些检测不是诊断所必需的，但当诊断不明（假性缺陷 vs晚发型MLD）或在症状出现前诊断时，这些检测有助于明确诊断。(3)可通过测定培养的羊水细胞或绒毛膜细胞的酶活性和硫苷脂负荷进行产前诊断；见遗传学咨询， 产前检测和植入前遗传诊断。
ARSA酶假性缺陷. 白细胞中ARSA酶活性为正常对照的5%至20%时需想到假性缺陷。仅通过生化检测很难区分ARSA酶缺陷和假性缺陷。
注：对于MLD，“假性缺陷”指健康人群中ARSA酶活性极低。这个概念也适用于其他酶缺陷性疾病，例如己糖胺酶A缺陷，一些携带特殊变异的患者在用合成底物测定酶活性时提示酶活性降低，而采用天然底物测定时酶活性正常。
根据酶活性进行MLD新生儿筛查较困难，因为ARSA酶假性缺陷比率高，且很难将MLD和ARSA酶假性缺陷区分开。目前已开发出一种运用质谱对干血片及尿片中的硫苷脂进行定量的方法 [Spacil et al 2016] ，华盛顿大学西雅图分校已启动了一项大规模的新生儿筛查试验性研究，以评估这种干血片硫苷脂分析方法。
建立诊断
芳基硫酸酯酶A缺陷症（异染性脑白质营养不良，MLD）的诊断建立在先证者存在提示性表现（如进行性神经功能障碍、头颅MRI白质脑病表现或ARSA酶缺乏）和下述中的任何一条：
- 尿液中硫苷脂含量增加
- 神经或脑组织活检发现异染性脂质沉积
分子遗传学检测
区分导致ARSA酶活性降低的三种ARSA等位基因 （见基因型-表型关联）：
- 引起假性缺陷的ARSA等位基因序列变异 （ARSA-PD）
分子遗传学检测方法包括单基因检测、多基因包和更全面的基因组学检测。当检出先证者的变异时，可能需要对父母进行检测以明确变异的状态：
- 多基因包 包括ARSA及其他感兴趣的基因（见鉴别诊断），可考虑使用此检测方法。注: （1） 基因包中包含的基因以及每个基因的诊断敏感性在不同实验室、不同时间均有变化。 (2) 一些多基因包可能包含与本条GeneReview讨论内容无关的基因；因此，临床医生需要判定哪个多基因包最可能检出可以解释表型的遗传病因，同时成本最合理、并限制检出与表型无关的致病性变异。(3) 基因包检测方法可包括序列分析、缺失/重复分析和/或其他非序列相关的检测。更多基因包相关信息点击这里。
表1.
芳基硫酸酯酶A缺陷症中使用的分子遗传学检测方法
| 基因 1 | 检测方法 | 用此方法检测出致病性变异的先证者比率 2 |
|---|---|---|
| ARSA | 序列分析 3 | 90%-95% 4, 5, 6 |
| 基因靶向缺失/重复分析 7 | <1% 8 |
- 1.
- 2.
- 3.
- 4.
在中欧及西欧血统的患者中，四种致病性突变（c.459+1G>A、c.1204+1G>A、 p.Pro426Leu和p.Ile179Ser）占ARSA致病性变异的25%-50%（见表4）。
- 5.
通过致病性变异扫描，Gort et al [1999]在18个无血缘关系的西班牙裔受累患者中均检测出ARSA 致病性变异。
- 6.
- 7.
- 8.
与MLD相关的ARSA完全缺失已有文献报道 [Coulter-Mackie et al 1995、Eng et al 2004、Bisgaard et al 2009]。尚未发现整个基因重复的病例。双精异源嵌合体，即两个ARSA均来自父亲的病例已有报道 [Coulter-Mackie et al 2001]。
尿液中硫苷脂
所有类型的MLD患者尿液中的硫苷脂均异常增高。可通过高效液相色谱（HPLC）、质谱分析和薄层层析法（TLC）测定尿液中硫苷脂的含量。TLC 是一种半定量方法。HPLC和质谱分析的参考值和病理值因实验室而异。由于尿量变化大，因此可测定24小时尿液标本中硫苷脂的量，或者根据尿液中肌酸酐的量进行标准化。 ARSA-PD/ARSA-MLD 复合杂合患者尿液中硫苷脂含量高于正常值，但并不像MLD患者那样高（常>10倍正常值）。
注：对于临床表现为畸形、多发性成骨异常或鱼鳞病的患者，若其尿液中硫苷脂含量升高且存在ARSA酶缺陷，应评估其是否存在多种硫酯酶缺陷（见鉴别诊断）。
神经或脑组织活检发现异染性脂质沉积
硫苷脂与某种用于组织染色的正电荷染料强烈反应，导致被染色的组织发生颜色变化，称为异染。当用酸化的甲酚紫（Hirsch-Peiffer染色剂）处理冷冻组织切片时，富含硫苷脂的沉积物染成金黄色。 神经系统组织中出现异染性脂质沉积物是MLD的特征性表现。
注：（1）如在染色前用酒精固定组织，硫苷脂被酒精提取出来，将看不到异染现象。 （2）尽管有些人认为此方法是诊断MLD的“金标准”，但这种高度侵入性的方法目前仅在特殊情况下使用（如妊娠终止后确认MLD的产前诊断）。
临床特征
临床描述
芳基硫酸酯酶A缺陷症（异染性脑白质营养不良，MLD）的临床表现因起病年龄、病程进展速度以及起病症状的不同而不同。根据起病年龄MLD可分为三个临床亚型：
晚婴型MLD，占所有受累个体的50%-60%
青少年型MLD，约20%-30%
成人型MLD，约15%-20%
同一家系中患者的起病年龄通常类似，但也有例外 [Arbour et al 2000]。尽管起病症状及起病年龄不同，所有患者最终均会完全丧失运动、感觉及智力功能。晚婴型患者的病程为数年，青少年型和成人型患者的病程为数十年[Von Figura et al 2001]。多数患者死于肺炎或其他感染。存活时间与起病年龄大致相关，但存在变异，尤其是起病较晚的患者。
晚婴型MLD.30个月之前发 病， 发病前患儿一般发育正常，患儿病程早期出现无力、肌张力减低、深腱反射减弱。笨拙、经常摔倒、脚尖走路及构音障碍也较常见。症状可于麻醉或发热 性疾病后首次出现，随后数周内可能缓解消退，而后再持续加重。少数情况下，癫痫是神经系统的首发症状。有文献报道，在38例晚婴型MLD患者中， 61% 患者以运动或步态异常起病，39%以癫痫起病 [Mahmood et al 2010]。75%的患者于18个月之前出现运动方面的症状 [Kehrer et al 2011a]。伴有神经传导速度(NCVs)减慢的周围神经病也较常见。大脑听觉和视觉诱发反应测试提示听力和视力受损。
随着病情进展，患者的语言、认知、大运动和精细运动均出现倒退。周围神经病可导致患者四肢出现疼痛。有研究发现，晚婴型患者于3岁前丧失独立坐、行走能力，所有患者于3岁4月前丧失控制躯干和头部的能力 [Kehrer et al 2011a]。 最终将出现痉挛，延髓受累会导致气道阻塞和喂养困难，需要放置胃造瘘管。可能出现全身或部分癫痫发作，视力和听力逐渐受损。最终，患儿瘫卧在床，出现 强直性痉挛、去大脑强直以及意识丧失。尽管在目前的护理水平下患儿的生存期可延长至第二个十年，但多数患儿于症状出现后5年内死亡。
青少年型MLD. 发病年龄为30个月至16岁，中位年龄为6岁2月[Kehrer et al 2011a]。起病隐匿，起病症状主要包括学习能力下降、行为异常或精神症状。文献报道，在青少年型MLD患者中，66%患者表现为注意力不集中和上学困难，26%表现为步态异常，18%表现为震颤或共济失调，13%表现为神经病变，5%表现为癫痫 [Mahmood et al 2010]。早发病和晚发病的青少年型MLD患者的临床表现有时不同，早发病的青少年型MLD患者以神经肌肉功能异常起病，而晚发病的青少年型MLD患者以行为问题起病。
疾病进展与晚婴型类似，但进展速度较晚婴型慢。运动功能倒退的速度差异很大[Kehrer et al 2011a]。多数患者在20岁之前死亡，但存活时间有较大差异。
成人型MLD. 性成熟（年龄〜16岁）后出现症状，但也可能直至40岁或50岁才起病。与青少年型MLD相同，成人型MLD临床症状差异较大。 起病症状常为在学习或工作方面出现问题。因为存在使用酒精或药物、钱财管理不善、情绪不稳定、不适当的情感和严重精神失常等问题，患者通常会进行精神鉴定 并初步诊断为痴呆、精神分裂症或抑郁症。也有患者以神经系统症状（乏力、协调性丧失进展为痉挛以及失禁）为主要起病症状而被诊断为多 发性硬化或其他神经退行性疾病。在已报道的成人型MLD病例中，72%患者表现为痴呆和行为问题，16%为精神失常和精神分裂症，28%为神经病变， 12%为 癫痫[Mahmood et al 2010]。周围神经病在成人型MLD患者中较常见，但并非所有患者均会出现。
成 人型MLD患者的病程多变。阶段性的病情稳定和病情进展相互交叉。患者不适当的行为和决定会给家庭成员或其他照顾者带来麻烦。穿衣和其他自理能力退化。最终出现大小便失禁 。随着疾病的进展，肌张力障碍、痉挛性四肢瘫痪或去皮层强直出现。 可能会出现严重挛缩和全身发作性癫痫。病程从数年到数十年不等。
MLD的其他方面
在过去，脑脊液蛋白浓度升高、神经传导速度减慢及视听诱发电位异常都是诊断MLD的依据。虽然目前这些检测不再是诊断所必需的，但是它们可以用于监测疾病进展或评估治疗性试验的效果。 值得注意的是，几乎所有MLD患者都有神经传导异常，且其可出现在临床症状之前。
硫苷脂贮积也可在中枢神经系统外的其他器官中出现。在胆囊中，增生性息肉较常见，胆道出血和胆囊癌是其并发症 [Garavelli et al 2009, van Rappard et al 2016b]。胃、十二指肠息肉并发肠套叠也有文献报道[Yavuz & Yuksekkaya 2011].
发病机理. 芳基硫酸酯酶A缺陷症是硫苷脂（脑苷脂硫酸盐或3-O-磺基- 乳糖苷神经酰胺）分解障碍性疾病。这种含有硫酸盐的脂质存在于身体的各个部位，在神经组织、肾脏和睾丸中含量最多。硫苷脂是神经系统的关键成分，构成 5%的髓鞘脂质。硫苷脂在神经系统中累积最终导致髓鞘分解（脑白质营养不良）和进行性神经功能障碍 [Von Figura et al 2001]。
基因型-表型关联
ARSA酶活性
基因型ARSA-MLD/ARSA-MLD、ARSA-PD-MLD/ARSA-MLD和 ARSA-PD-MLD/ARSA-PD-MLD导致合成底物试验时ARSA酶活性为正常对照的 0%-10%。
基因型ARSA-PD/ARSA-MLD 常导致ARSA酶活性约为正常对照的10%，而基因型ARSA-PD/ARSA-PD 导致ARSA酶活性约为正常对照的10%-20%。
MLD的发病年龄
早发型（晚婴型）MLD. 受累个体通常为纯合性或复合杂合ARSA-MLD等位基因，检测不到功能性ARSA酶 （I型或无效等位基因 ）[Cesani et al 2009]。最常见的 I型等位基因为 c.459+1G>A、c.1204+1G>A和p.Asp255His。
晚发型MLD. 受累个体有一个或两个ARSA-MLD等位基因，其编码的ARSA酶残存一些活性 （≤1%，生理底物测定），称为R型等位基因。最常见的 R型ARSA-MLD等位基因为p.Ile179Ser和 p.Pro426Leu[Fluharty et al 1991]：
成人型MLD亚型
神经型. 受累个体通常为纯合性p.Pro426Leu R型ARSA-MLD等位基因[Rauschka et al 2006]。
精神型. 受累个体通常为 p.Ile179Ser等位基因和其他R型ARSA-MLD等位基因形成复合杂合[Rauschka et al 2006]。
应用基因型-表型关联预测受累个体的临床表现和自然病程存在明显限制。它可有效预测两个纯合性I型等位基因患者的临床表型，但具有一个或两个R型等位基因患者表型差异大，提示其他遗传和/或环境因素也对表型有影响[Wang et al 2011]。值得注意的是，同一个等位基因上其他变异可进一步影响酶的功能和疾病严重程度[Regis et al 2002]。
芳基硫酸酯酶A（ARSA）假性缺陷
ARSA-MLD/ARSA-PD基因型. ARSA酶活性是正常对照的5％至10％：
聚腺苷酸化位点致病性变异，c.*96A>G，是最常见的、导致ARSA酶活性降低、临床假性缺陷的变异[Harvey et al 1998]。
p.Asn350Ser，糖基化位点改变，导致新合成的酶从细胞中排出增加，溶酶体内ARSA酶可能会减少[Harvey et al 1998]。
欧美人群中最常见的ARSA-PD 等位基因是两个顺式结构（即在相同的染色体上）的序列变异，即 c.[1049A>G; *96A>G]。
ARSA-PD/ARSA-PD基因型
纯合c.*96A>G致病性变异（几乎总是与p.Asn350Ser一起）患者的ARSA酶活性约为正常对照的10%，导致诊断不明。
孤立的纯合性p.Asn350Ser致病性变异导致白细胞内ARSA酶活性等于或大于正常对照的50%。
命名
Peiffer [1959]首次使用异染性脑白质营养不良（metachromatischen Leukodystrophien）来描述以前被称为“弥漫性脑硬化”疾病。
术语“异染性白质脑病”也已被使用。
在第一次报道晚婴型MLD后，MLD也被称为"Greenfield's病" 。
患病率
芳基硫酸酯酶A缺陷症. 据报道，在不同人群中芳基硫酸酯酶A缺陷症的患病率为1：40000至1：160000 [Von Figura et al 2001]。 假定患病率与已报道数据相同，那么总的携带者比率为1：100 和 1：200。各个种族均有MLD发生；但是，大部分数据来自欧洲和北美人群。 男性和女性受累几率相同，生存时间没有差异。
Ługowska et al [2011]通过检出两个大样本（>〜3000人）波兰人群中最常见的ARSA致病性变异的携带者，估计活产儿中MLD的出生率为4.1：100000。与1975至2004年报道的MLD患者比率 (0.38:100000)相比，他们认为波兰人群中较多MLD患者未被诊断。
在以下近亲婚配的人群中，MLD患病率更高（数字为近似值）：
以色列的Habbanite犹太人中为1：75
以色列阿拉伯人中为1：8000
爱斯基摩人中为1：2500
美国纳瓦霍民族的西部部分人群中为1：6400
ARSA-PD 等位基因. 纯合性ARSA-PD基因型见于 0.5%-2% 的欧洲/欧美人群，在亚洲和非洲人群中甚至更常见。因此，纯合性ARSA-PD基因型比纯合性ARSA-MLD基因型多400倍以上，ARSA-PD / ARSA-MLD复合杂合基因型是纯合性ARSA-MLD基因型的30-50倍。
和出现在野生型等位基因上一样，ARSA-MLD变异也可能出现在ARSA-PD等位基因上，提示0.5%-1% 的ARSA-PD 等位基因与一个ARSA-MLD变异顺式关联（所谓的ARSA-MLD-PD等位基因）。
遗传相关（等位基因）疾病
22q13.3缺失综合征 (Phelan-McDermid 综合征) 通常存在ARSA缺失。在 22q13.3缺失综合征患者中，同源染色体上存在ARSA-MLD 或ARSA-PD等位基因分别导致MLD 和ARSA假性缺陷的病例已有报道 [Bisgaard et al 2009]。
鉴别诊断
芳基硫酸酯酶A缺陷症. 表型与芳基硫酸酯酶A缺陷症显著重叠的两种疾病为多种硫酸酯酶缺陷症和Saposin B缺陷症(表 2)。
表 2.
需与ARSA缺乏鉴别的疾病
| 疾病 | 发病年龄 | 主要临床表现 | 尿液分泌物 | 酶活性 |
|---|---|---|---|---|
| 多种硫酸酯酶缺陷症 (OMIM 272200) | 1-4岁，可能存在变异 | MLD样临床特征/ CSF蛋白升高 & NCVs减慢；MPS样特征& 鱼鳞病 | 硫苷脂 & 粘多糖增多 | ARSA酶活性极低； 白细胞或培养的细胞内多种硫酸酯酶缺陷 1 |
| Saposin B缺陷症 (OMIM 249900) | 可变的 | MLD样临床特征 | 硫苷脂和其他糖酯增多 | ARSA酶活性正常 |
CSF = 脑脊液
MPS = 粘多糖贮积症
NCV = 神经传导速度
- 1.
包括芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶C、半乳糖-6-硫酸酯酶、葡糖醛酸酯-2硫酸酯酶、艾杜糖硫酸酯酶、乙酰肝素-N-磺酰胺酶和N-乙酰葡糖胺-6硫酸酯酶。
其他ARSA缺陷情况. 许多存在磷酸甘露糖基溶酶体识别途径缺陷的组织中均可出现ARSA酶活性缺陷，例如I细胞病（II型粘多糖贮积症）。I细胞病在婴儿期临床表型即很重，不容易与芳基硫酸酯酶A缺陷症混淆。
其他脑白质营养不良和溶酶体贮积病. MLD很难与其他发病前发育正常的进行性退化性疾病鉴别。对于婴儿晚期出现发育落后、同时丧失已获得能力的患者建议进行MRI评估。如果存在明显、广泛的脑白质营养不良，需要考虑到以下几种疾病：Krabbe病、X连锁肾上腺脑白质营养不良、佩梅病、亚历山大病、岩藻糖苷贮积症 （OMIM 230000）、Canavan病以及神经节苷脂沉积症如己糖苷酶A缺陷症（包括Tay-Sachs 病）。
尽管一些粘多糖贮积症与芳基硫酸酯酶A缺陷症存在相似的临床表现，但在大多数粘多糖贮积症患者均有特征性躯体特征（如身材矮小、多发性成骨病、面部粗糙、角膜混浊、肝脾肿大、肺充血及心脏问题），这在MLD患者中并未发现。可通过适当的溶酶体酶评估进行鉴别。
芳基硫酸酯酶A假性缺陷. 由于ARSA-PD 等位基因出现频率高，因此芳基硫酸酯酶假性缺陷引起的ARSA酶活性降低在多种疾病中均可出现, 可能被错误地牵连到患有常见精神疾病或神经病症的患者中。
治疗
初诊评估
对于诊断为芳基硫酸酯酶A缺陷症（异染性脑白质营养不良，MLD）的患者，需评估其疾病严重程度及需要的治疗方法，推荐使用下述评估方法:
- 若在症状前确诊，应测定ARSA酶活性、尿液中硫苷脂含量，并通过MRI评估髓鞘完整性等基线状态，进而监测病情进展，评估是否需要干预
- 对于症状前确诊或预测为晚发型MLD的患者，推荐最好去专门对代谢性疾病患者进行异体HSCT的机构进行HSCT评估
- 对发育/认知能力和行为进行基线评估，用于监测疾病的进展或尝试性治疗的效果
- 周围神经系统评估
- 听力评估
- 视力评估
- 向临床或生化遗传学家和或遗传咨询师进行咨询
指南. 见Wang et al [2011] 发布的临床随访建议，点击这里看全文。
对症治疗
无论是为了延长生命还是让疾病按其自然病程进展，长时间的、需求不断变化的护理都是需考虑到的。 支持疗法可最大限度地保留患者躯体和神经肌肉功能，有助于避免许多终末期护理问题。
应尽一切努力维持患者智力、神经肌肉功能和运动能力。在疾病的所有时期，提供丰富的环境和积极的物理治疗计划均可优化患者的生活质量。家长和/ 或护理人员应意识到疾病可能的进展，以预估患者是否需要行走辅助工具、汽车座椅、轮椅、抽吸装置、吞咽辅助工具、喂食管以及其他辅助措施。
癫痫和挛缩患者需要给予抗癫痫药及肌松药处理。 胃食管返流、便秘和流涎是临床常见问题，可采用特定的医疗或手术进行干预治疗。
Evanosky基金会根据他们的家庭经验提供了一份非常有用的文件“照顾MLD儿童的建议” (pdf)。
由于MLD会影响整个家庭，因此应该有一个专业团队在漫长的疾病过程中为受累家庭提供遗传咨询和家庭支持。即使晚婴型MLD患者也可能存活5到10年，并逐渐丧失功能，在此期间患者的护理需求将不断变化。
受累个体仍可能罹患其他儿童或成人疾病。儿科医生或家庭医生应参与制定综合护理计划-包括适龄疫苗接种、流感疫苗、营养支持和其他典型医疗护理 。牙科护理很重要，且常常很难实施。也需要注意肺功能及视力情况。
对于多数家庭来说，发展支持服务网络并与其他面临类似情况的家庭建立联系非常重要。
原发症状预防
造血干细胞移植 (HSCT) 是目前可用的治疗方法，其试图治疗MLD患者的原发性中枢神经系统（CNS）症状。 尽管目前异体移植可明显改善患者症状，但此治疗方法仍存在争议，因为：
- 系统的结局数据有限，且由于入组标准和移植方案不同数据难以归纳；
- 由于在供体-受体HLA分型和匹配、身体锻炼、传染病检测和管理以及选用非携带者供体等方面的进展，移植相关的发病率和死亡率不断改善， 因此不能用以前队列研究的结局数据预测目前的治疗效果果，而且
- 不同分型的MLD患者对治疗的反应不同。
但是，在缺少其他可选择的治疗方法的情况下，医生需与患者家庭讨论HSCT，尤其是那些病程进展较慢、晚发型MLD患者。有患病风险的亲属在症状出现前可通过生化或分子遗传学检测进行确诊，并且可从这种干预中获益最多。尽管HSCT有一定疗效，但其不能完全终止疾病进展。
晚婴型MLD. 研究显示，对于晚婴型MLD患者，即使在症状出现前进行异体HSCT治疗也无效，故不推荐使用[Bredius et al 2007、 van Rappard et al 2016a]。 晚婴型MLD的疾病进展速度快于骨髓来源的单核细胞/巨噬细胞植入和后续迁移至CNS的速度，即使在临床上无症状的患者中也是如此。
青少年型和成人型MLD.目前数据表明，对症状前或症状早期的青少年型或成人型MLD患者进行HSCT是相对安全的治疗措施[Görg et al 2007、Pierson et al 2008、Cable et al 2011、Krägeloh-Mann et al 2013、Martin et al 2013、Solders et al 2014、Boucher et al 2015、Chen et al 2016、Groeschel et al 2016、van Rappard et al 2016a]。对于这些临床类型患者，HSCT可使病情稳定并获得较高的无疾病负担生存率。与没有进行移植的患者相比，接受移植的患者较少失去大运动或语言功能，且MRI严重程度评分明显更低。在进行HSCT评估时，运动和认知功能是判断预后的良好预测因子：Van Rappard 等[2016a] 认为有运动（不能独走）和认知（IQ<75)功能受累的患者进行HSCT治疗无效。有文献报道，青少年型MLD患者接受HSCT治疗后，患者的脑干听觉诱发反应、视觉诱发电位、脑电图和/或周围神经传导速度均保持稳定或得到改善[Martin et al 2013]。 HSCT后长期神经影像学随访发现可能出现再髓鞘化[Ding et al 2012]。
不论是哪种临床分型，有明显神经系统表现的患者不应进行HSCT治疗。细胞植入CNS需要进行清髓性预处理，最常用的是全剂量白消安，它可通过血脑屏障 [Boelens & van Hasselt 2016]。这个操作可能导致患者神经功能进一步倒退。
继发性并发症的预防
护理者和医生应制定阻止患者运动功能、认知能力、交流或饮食摄入能力倒退的治疗方案，这是对患者最有利的方法[Eichler et al 2016]。
对步态异常或运动受限以及有癫痫发作的患者给予安全保护措施。
受累个体仍易罹患其他儿童或成人疾病。 儿科医生或全科医生应参与制定综合护理计划。。
更多关于HSCT治疗后或疾病终末期MLD患者的特殊护理信息，见Barrell [2007]。
（如果需要）应由有经验的麻醉医师对患者进行麻醉：已发现麻醉后患者症状出现恶化，可能是因为受累个体对镇静剂和麻醉剂的反应发生改变[Mattioli et al 2007， Birkholz et al 2009，Cappuccio et al 2013]。
监测
神经科医生和遗传代谢医生应对MLD患者应进行定期随访。
应定期进行头颅MRI检查监测CNS脱髓鞘情况。可采用MLD MRI严重程度评分评估脑受累情况，监测病程进展和治疗效果[Eichler et al 2009]。
监测运动功能变化，进而评估是否需要更改护理和支持系统（如引入走路辅助装置和/或轮椅）。Kehrer et al [2011b]开发、测评了一种针对MLD儿童的大运动功能分类系统 (GMFC-MLD) ；可用它监测病程及评估、比较治疗方案疗效。
监测癫痫和/或挛缩出现时间，评估是否需要改变医疗管理和物理治疗方案。
监测是否有喂养或吞咽困难。监测营养需求和是否需要胃造瘘管。
应特别注意患儿在全身麻醉后或感染高热时的情况，因为它们可能诱发疾病恶化加剧。
应避免的药物/环境因素
环境因素可能会影响MLD的发病和症状严重程度，目前尚未发现可使症状加重的药物。患者的始发症状多于发热或其他应激后出现，但尚不清楚发热是否会加重病情进展。
过度使用酒精和药物常与晚发型MLD有关，但尚不清楚这种表现是否是由疾病本身引起的，或仅仅是面对逐渐加重的认知困难而进行自我医疗的尝试[Alvarez-Leal et al 2001]。
对风险亲属进行评估
应对先证者的无症状同胞进行评估，如诊断成立，其可进行造血干细胞移植（HSCT）和其他试验性治疗。尽管HSCT存在较大风险且其长期疗效尚不清楚，但在临床症状出现前进行HSCT是目前获得最好临床结局的方法；见原发症状预防。
应评估以下内容：
仍在研究阶段的治疗方法
通过基因治疗对自体造血干细胞和前体细胞进行遗传修饰、联合鞘内酶替代疗法或进行鞘内细胞移植等方法有可能改善HSCT疗效。
体外基因治疗. 基因治疗是通过病毒载体将遗传物质导入患者的细胞或组织内，以达到治疗目的。可通过体外或在体途径完成。目前，利用表达功能性ARSA酶的慢病毒对自体造血干细胞和祖细胞进行体外修饰的治疗方案正在进行I / II期临床试验，效果良好。[Sessa et al 2016] 对“TIGET-MLD”试验（ClinicalTrials.gov）进行了特别分析。该试验描述了9名诊断为早发型MLD的儿童（其中6名为晚婴型，2名为早期青少年型，1名为无法明确分类的早发型）。所有儿童在分析时仍存活，中位随访时间为36个月（18-54个月）。这些研究表明造血细胞和脑脊液中可以重建ARSA活性。 与既往未经治疗的对照组相比，8名患者预防了疾病发作或阻止了疾病进展，其中7名在症状前接受治疗。8名患者的大运动功能测定（GMFM）评分与正常发育儿童相似。周围神经电神经学研究证实3名患者的周围神经功能得到改善。
在体基因治疗. 异体造血干细胞移植和进行基因校正的自体造血干细胞移植对症状前患者均有巨大帮助。 这些治疗方法是那些具有MLD家族史、在症状前确诊的MLD患者或在未来新生儿筛查中检测出的MLD患者的希望。不幸的是，大多数MLD患者都没有MLD家族史。 所以，大多数重型MLD患者都未能在症状前明确诊断，即对于许多MLD患者来说这种治疗方案都是不适用或无效的。基于此，临床需要可以迅速进入大脑的治疗方法。实现这一目的的一种方法是通过鞘内或脑内注入病毒载体进行在体基因治疗。TG-MLD（ClinicalTrials.gov）正在测试一种腺相关病毒血清型rh.10（AAVrh.10）载体的转运情况，以便在早发型MLD受累者中转移编码ARSA酶的cDNA。
酶替代疗法（ERT）. ERT是一种替代在体基因治疗的方法。因难以通过血脑屏障，大部分ERT被认为是不切实际的。静脉内使用重组人酶临床试验在I / II期研究中未显示出实质性疗效，于2010年停止[Shire 2010]。但是目前已有不同类型的人ARSA酶，动物研究表明这些ARSA酶可能是HSCT的有效补充物[Martino et al 2005、Matzner et al 2005]。鞘内注射酶对晚婴型患者的疗效正在研究之中（ClinicalTrials.gov）。一个在症状前进行HSCT治疗的晚婴MLD患者正在进行静脉内ERT试验，以评估这种方法的有效性和安全性（ClinicalTrials.gov）。
搜索ClinicalTrials.gov获取多种疾病和病症的临床研究信息。
其他: 临床前研究的治疗方法
- 在灵长目动物脑内导入编码人类ARSA的 AAV5载体 [Colle et al 2010]
- 在MLD小鼠模型中，通过脑室将自身互补的AAV1载体单次注入脑脊液中进行酶替代治疗[Hironaka et al 2015]
- MLD新生小鼠模型全身注射AAV血清型9载体[Miyake et al 2014]
遗传咨询
遗 传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和疾病影响等信息，以帮助他们在知情的情况下做出相关的医疗和个人决定。 以下部分包括遗传风险评估，以及通过家族史和基因检测明确家庭成员的基因状况。 此部分不能解决个人可能面临的所有的个人、文化或道德问题，也不能取代专业的遗传咨询。—ED.
遗传方式
芳基硫酸酯酶A缺陷症(MLD)是常染色体隐性遗传疾病 。
家系成员风险
先证者的父母
先证者的同胞
先证者的子代. 芳基硫酸酯酶A缺陷症患者的子代是携带一个ARSA致病性变异的专性杂合子（携带者）。
其他家庭成员. 先证者父母的每一个同胞均有50%概率为携带一个ARSA致病性变异的携带者。
携带者（杂合）检测
分子遗传学检测. 首先需明确家系中ARSA致病性变异，才能对风险亲属进行携带者筛查。如果先证者的ARSA致病性变异看起来是纯合的，需要明确其父母双方均携带该变异，或者通过缺失、重复分析确认先证者存在两条ARSA等位基因，除外一个ARSA 等位基因缺失的可能。这对明确风险亲属的遗传状态很重要。
生化检测. 如果一个家系中芳基硫酸酯酶A酶活性的范围是明确的，可通过检测白细胞或培养的纤维细胞中ARSA酶活性检测携带者；但是，对于没有MLD家族史的人来说，通过酶活性分析检测携带者是欠可靠的，因为高频率的假性缺陷等位基因导致“正常”酶活性变异很大。
遗传学咨询相关问题
为实现早期诊断和治疗，应对风险亲属进行评估，相关信息请参阅管理，风险亲属评估。
家庭计划
最好在怀孕以前评估遗传风险，明确携带者状态，并讨论产前检测的适用性。
青年受累者、青年携带者或可能为携带者的青年人应进行遗传咨询（讨论子代的潜在风险以及生育选择）。
DNA存储 即储存DNA（通常从白细胞中提取）以备将来使用。 检测方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来都可能会有所改善，因此受累个体应考虑储存DNA。
产前检测和植入前遗传诊断
分子遗传学检测. 一旦明确家系中受累成员的ARSA致病性变异，就可以对有风险的孕妇进行产前检测以及针对MLD进行植入前遗传诊断。
生化检测. 可通过检测培养的羊水细胞或绒毛膜细胞中芳基硫酸酯酶A酶活性对芳基硫酸酯酶A缺陷症进行产前诊断。通过羊膜穿刺术（通常在约15-18孕周进行）或绒毛膜绒毛取样（通常在约10-12孕周进行）获得用于培养的细胞。此方法的主要缺陷是需要在羊膜腔穿刺或绒毛取样后2-3周才能培养出充足的细胞进行检测[Besley et al 1991]。
注: 妊娠时间用月经周表示，可从末次月经的第一天算起，也可通过超声测定计算。
如果父母中一方存在假性缺陷等位基因，且导致芳基硫酸酯酶A酶活性极低，那么通过测定酶活性进行产前诊断是不可靠的。在这种情况下，可通过测定培养细胞的硫苷脂负荷或进行分子遗传学检测明确诊断。
资源
为了帮助MLD患者及其家庭，GeneReviews工作人员选择了以下疾病特异性和/或综合支持组织和/或注册机构。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。关于选择标准的信息，点击这里。
Medline Plus
MLD 基金会
21345 Miles Drive
West Linn OR 97068-2878
电话: 800-617-8387 (toll-free); 503-656-4808
传真: 503-212-0159
邮箱: info@mldfoundation.org
国家神经疾病和中风研究所 (NINDS)
PO Box 5801
Bethesda MD 20824
电话: 800-352-9424 (toll-free); 301-496-5751; 301-468-5981 (TTY)
加拿大MPS协会
#218-2055 Commercial Drive
Vancouver British Columbia V5N 0C7
Canada
电话: 800-667-1846; 604-924-5130
邮箱: info@mpssociety.ca
欧洲白质脑病协会 (ELA)
2, rue Mi-les-Vignes
B.P. 61024
Laxou Cedex 54521
France
电话: 03833093 34
传真: 03833000 68
邮箱: ela@ela-asso.com
德国白质脑病网络
Hunter希望基金会
6368 West Quaker Street
PO Box 643
Orchard Park NY 14127
电话: 877-984-4673 (toll-free); 716-667-1200
传真: 716-667-1212
邮箱: info@huntershope.org
美国白质脑病基金会(ULF)
224 North Second Street
Suite 2
DeKalb IL 60115
电话: 800-728-5483 (toll-free); 815-748-3211
传真: 815-748-0844
邮箱: office@ulf.org
髓鞘疾病生物注册计划
邮箱: myelindisorders@cnmc.org
分子遗传学
分子遗传学信息、OMIM表内的信息可能与GeneReview中的其他部分内容不同: 表格内可能包含更多最近的信息。—ED.
表 A.
芳基硫酸酯酶A缺陷症：基因和数据库
| 基因 | 染色体位点 | 蛋白 | 位点-特异性数据库 | HGMD | ClinVar |
|---|---|---|---|---|---|
| ARSA | 22q13 | 芳基硫酸酯酶A | ARSA database | ARSA | ARSA |
表B.
OMIM中的芳基硫酸酯酶A缺陷症条目（全部内容见OMIM）
| 250100 | 异染性脑白质营养不良；MLD |
| 607574 | 芳基硫酸酯酶A；ARSA |
分子遗传学发病机理
我们对MLD的分子致病机制知之甚少。虽然目前认为硫苷脂在少突胶质细胞和施万细胞中累积，从而导致细胞缺失和脱髓鞘，但尚未证实这些脂类对培养的细胞有毒性。 MLD患者组织中鞘氨醇半乳糖苷硫酸盐（溶酶体内的硫苷酯）含量升高，提示其可能具有与Krabbe 病中鞘氨醇半乳糖苷类似的细胞毒性。MLD小鼠模型实验发现MLD是一种神经炎性 [Stein et al 2015]。
基因结构. ARSA包含8个外显子，编码区较短仅3.2kb，转录为长度为2.1-kb的mRNA。 5'非翻译区是一个典型的管家基因，但是缺少典型的溶酶体酶TATA 或 CAAT盒子。基因在终止密码后延长近3kb。在细胞内也检测到其他3.7kb和4.8kb的mRNA产物；它们的重要性还未证实。关于基因和蛋白的详细信息，见表A，基因。
良性和假性缺陷变异. 已发现一些ARSA变异（见表 3）。也报道了其他一些同义突变（见表 A，ClinVar）。
致病性突变. 目前至少报道了200种ARSA致病性变异与芳基硫酸酯酶A缺陷症相关[Cesani et al 2016]。和出现在野生型等位基因上一样，致病性ARSA-MLD 变异也可能与一个ARSA-PD序列变异顺式关联。少数MLD患者存在一个ARSA拷贝完全缺失[Coulter-Mackie et al 1995、Eng et al 2004、Bisgaard et al 2009]。已报道1例基因内重组导致体细胞嵌合的患者[Regis et al 2006]。
表3.
部分ARSA变异
| 分类 | DNA核苷酸改变(Alias 1) | 预测蛋白改变 | 参考序列 |
|---|---|---|---|
| 良性和假性缺陷 (ARSA-PD) | c.1049A>G | p.Asn350Ser | NM_000487 NP_000478 |
| c.1172C>G | p.Thr391Ser | ||
| c.*96A>G (c.1524+96A>G) | -- | ||
| 致病性 (ARSA-MLD) | c.251G>A | p.Arg84Gln | |
| c.287C>T | p.Ser96Phe | ||
| c.296G>A | p.Gly99Asp | ||
| c.459+1G>A | -- | ||
| c.536T>G | p.Ile179Ser | ||
| c.635C>T | p.Ala212Val | ||
| c.733G>A | p.Gly245Arg | ||
| c.763G>C | p.Asp255His | ||
| c.1204+1G>A | -- | ||
| c.1226C>T | p.Thr409Ile | ||
| c.1277C>T | p.Pro426Leu | ||
| c.1401_1411del (1401del11bp) | p.Ala468LeufsTer84 |
-
变异分类注释：表中列出的变异由作者提供。 GeneReviews工作人员未独立验证变异的分类。
变异命名注释： GeneReviews使用的是人类基因突变协会(varnomen
.hgvs.org )标准命名方法。关于命名的解释见Quick Reference。- 1.
变异命名未按照目前的命名惯例
- 2.
c.1049A>G (ARSA-PD 糖基化位点改变 ) 是一个存在于15%-40% 个体中的常见良性变异，具体比例取决于所研究的人群。
- 3.
欧美人群中最常见的ARSA-PD 等位基因是两个顺式结构（即在相同的染色体上）的序列变异，即c.[1049A>G; *96A>G]。
- 4.
在最初研究的欧洲/美国人中约50%均存在此变异。
表 4.
不同人群中最常见的ARSA致病性变异分布
| 致病性突变 | % 晚婴型 | % 青少年型 | % 成人型 | % 所有 MLD 等位基因 | 文献 – 种族 1 （#受累个体） | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 欧洲人 | c.459+1G>A | - | - | - | 15 | Draghia et al [1997] (21) |
| 39 | 11 | 5 | 19 | Ługowska et al [2005b] – P (43) | ||
| 40 | 16 | 9 | 25 | Ługowska et al [2005a] – Eu (384) | ||
| 29 | 8 | 2 | 16 | Berger et al [1997] (25) | ||
| 45 | 16 | 2 | 28 | Polten et al [1991] (66) | ||
| 19.7 | [Cesani et al 2009] (432) | |||||
| p.Pro426Leu | - | - | - | 15 | Draghia et al [1997] | |
| 0 | 14 | 45 | 17 | Ługowska et al [2005b] – P | ||
| 0 | 30 | 42.5 | 18.6 | Ługowska et al [2005a] – Eu | ||
| 7 | 15 | 60 | 26 | Berger et al [1997] (25) | ||
| 0 | 34 | 59 | 27 | Polten et al [1991] (66) | ||
| 12.2 | [Cesani et al 2009] (432) | |||||
| c.1204+1G>A | 11 | 3 | 0 | 5 | Ługowska et al [2005b] – P | |
| - | - | - | 2 | Fluharty et al [1991] (~100) | ||
| p.Ile179Ser | 0 | 17 | 23 | 13 | Ługowska et al [2005b] – P | |
| 0 | 15 | 30 | 12 | Berger et al [1997] (25) | ||
| 2 | Fluharty et al [1991] (~100) | |||||
| 5 | [Cesani et al 2009] (432) | |||||
| 日本人 | p.Gly99Asp | 40 | - | - | - | Eto et al [1993] (10) |
| - | - | - | 45.5 | Kurosawa et al [1998] (11) | ||
| c.459+1G>A | 10 | Eto et al [1993] (10) | ||||
| p.Gly245Arg | 5 | 5 | - | - | Eto et al [1993] (10) | |
| - | - | - | 9 | Kurosawa et al [1998] (11) | ||
| p.Thr409Ile | 9 | Kurosawa et al [1998] (11) | ||||
- 1.
P = 波兰人群；Eu = 西欧人群
其他在特殊人群中发现的致病性变异信息，见：
Barth et al [1993] (英国)
Shukla et al [2011] (印度)
Bertelli et al [2006], Biffi et al [2008], Grossi et al [2008] (意大利)
Marcão et al [1999] (葡萄牙)
Gort et al [1999] (西班牙)
Olkhovich et al [2003] (乌克兰)
Wang et al [2007] (中国)
Tsuda et al [1996], Kurosawa et al [1998], Niida et al [2012] (台湾)
Zlotogora et al [1995] (以色列)
正常基因产物. 芳基硫酸酯酶A前体多肽约62kd，其通过N连接的糖基化、磷酸化、硫酸化和酶切等处理形成不同异型体的复合物，不同组织内的复合物不同。镁离子或钙离子也紧密连接在活性位点周围。在合成后处理过程中，必须在硫酸酯酶激活之前将Cys69转化为甲酰甘氨酸[Lukatela et al 1998、 Dierks et al 2005]。
在中性pH环境中，芳基硫酸酯酶A酶是含有两个亚单位的二聚体 (~100-120 kd)，两个亚单位可不相同。在酸性pH环境中，例如在溶酶体中，酶进一步聚合成八聚体，即存在于结晶酶中的形式[Vagedes et al 2002]。
异常基因产物. 一般情况下，存在致病性剪接位点变异、插入或缺失变异的等位基因不产生任何活性酶（I-型 ARSA-MLD 变异）。大约一半错义变异也属于这一类，但更可能表达一种免疫交叉反应性物质。
20%至25%的错义变异可导致ARSA酶活性降低 (≤1%) （A-型 ARSA-MLD 变异）。对一些突变的ARSA酶的性能进行研究发现，突变酶的加工和稳定性受到影响，导致酶改变或蛋白质自我结合能力改变，并且突变蛋白质的周转增强[von Bülow et al 2002、Poeppel et al 2005]。
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章节注释
作者记录
Arvan L Fluharty, PhD; University of California, Los Angeles (2006-2017)
Natalia Gomez-Ospina, MD, PhD (2017-present)
修订记录
14 December 2017 (sw) Comprehensive update posted live
6 February 2014 (me) Comprehensive update posted live
25 August 2011 (me) Comprehensive update posted live
23 September 2008 (me) Comprehensive update posted live
30 May 2006 (me) Review posted live
15 November 2004 (mf) Original submission