临床特征.

WFS1 Wolfram 综合征谱系障碍 (WFS1-WSSD) 是一种进行性神经退行性疾病，其特征是在16岁前患糖尿病  (DM) 和视神经萎缩 (OA)，通常伴有其他内分泌异常、感音神经性听力损失和进行性神经异常（小脑共济失调，周围神经病变、痴呆、精神疾病和泌尿道张力低下）。尽管罹患糖尿病的类型主要是胰岛素依赖型糖尿病，但总的病程较单纯性糖尿病温和。 视神经萎缩通常在十岁以前就开始引起视力显著下降。感音神经性听力损失是先天性耳聋或更轻的，有时表现为进行性的听力损失。

诊断/检测.

WFS1-WSSD的诊断需要结合先证者的提示性特征及通过分子遗传学检测确定的WFS1双等位基因的致病性变异。

健康管理.

对症治疗: 建议（基于Wolfram综合征的详细临床指南）由多学科医生对以下疾病进行常规治疗：胰岛素依赖型糖尿病；视神经萎缩；听力障碍；日常活动和运动；构音障碍；吞咽困难；内分泌失调；发育迟缓/智力障碍；神经性膀胱功能障碍；精神/行为问题。

监管: 常规随访。以评估持续医疗与护理的有效性以及确定新的疾病表型。

遗传咨询.

WFS1-WSSD的遗传模式是常染色体隐性遗传。如果父母双方均携带杂合的WFS1致病性变异，那么受累个体的同胞都有25%的概率受累，有50%概率为无症状的携带者，25% 的概率不受累且不携带变异。当家族中的 WFS1 致病性变异明确时，可进行有风险亲属的携带者检测、高风险孕妇的产前诊断，也可行胚胎植入前遗传学诊断。

提示性特征

有以下特征表现和家族史的患者应怀疑为WFS1 Wolfram综合征谱系障碍 (WFS1-WSSD) ：

临床表现 [Barrett et al 1995, Urano 2016]:

• 糖尿病 (发病年龄 <15 岁)
• 视神经萎缩 (发病年龄 <15 岁)
• 高频感音神经性听力损失 (有时是先天且严重的)
• 小脑共济失调
• 痴呆/智力残疾 （两者都可能发生，但智力残疾很少见)
• 精神疾病
• 神经源性膀胱功能障碍或膀胱协同障碍 
• 其他内分泌的相关表现：
  • 中枢性尿崩症
  • 青春期发育延迟/缺失；男性性腺功能减退症
  • 非自身免疫性甲状腺功能减退症
  • 发育迟缓
• 心肌病和结构性先天心脏缺陷

家族史符合常染色体隐性遗传

建立诊断

WFS1-WSSD先证者的确诊依据是分子遗传学检测确认的WFS1双等位基因致病性变异 (见表1)。

根据患者的表型，可选用目的基因检测 (单基因检测或多基因靶向组合检测) 和综合的基因组检测 (外显子组测序, 基因芯片, 基因组测序)。

目的基因检测要求临床医生确定纳入的基因, 而综合的基因组检测则不需要。因为WFS1-WSSD有多种表型，具有提示性特征表现的患者可以使用目的基因检测 (见选项1)，而未考虑WFS1-WSSD诊断的患者更有可能通过综合的基因组检测确诊 (见选项2)。

临床描述

典型的常染色体隐性遗传WFS1 Wolfram综合征谱系障碍 (WFS1-WSSD) 特征是在儿童期出现糖尿病、视神经萎缩、听力障碍/耳聋、尿崩症、神经异常和精神异常 (见表2)。

注: 本篇GeneReview主要关注由WFS1双等位基因致病性变异引起的Wolfram综合征谱系病。类Wolfram综合征由WFS1杂合的致病变异引起，并且与常染色体隐性遗传的WFS1-WSSD的临床特征重叠，在相关遗传疾病中进行讨论。

对WFS1及其在不同临床表现中的作用进行了全面的综述 [Tranebjærg 2008]。

WFS1-WSSD是一种进行性神经退行性疾病，以15岁前患糖尿病和视神经萎缩为特征，通常与感音神经性听力损失、进行性神经异常和其他内分泌异常有关。几乎每个器官系统都可能受到影响；然而，由于只有少数已发表的病例进行了广泛而全面的临床检查，WFS1-WSSD对多器官影响的病程发展在很大程度上是未知的。

[Barrett et al 1995]描述了英国29个家系的45名个体的Wolfram综合征的疾病发展情况。20岁时有64%的人存在听力障碍。60%的研究对象（平均年龄16岁，范围为5-32岁）有以下一种或多种疾病：小脑共济失调、周围神经病变、智力残疾、痴呆、精神疾病和尿道无力。寿命大大缩短。在英国、巴基斯坦和阿拉伯/非洲混血血统的家系中，19名先证者中的17名发现了WFS1致病性变异 [Hardy et al 1999]。

糖尿病(DM). 糖尿病的中位发病年龄在10岁以前 (年龄范围 <1-17岁)。几乎所有患者患的糖尿病都是胰岛素依赖型。糖尿病可出现酮症酸中毒；然而，总的来说，Wolfram综合征中的糖尿病病程比单纯性糖尿病温和，微血管疾病 [Cano et al 2007a] 和视网膜微血管病变的发生率较低。

视神经萎缩 (OA). 所有已知的WSSD患者都会出现视神经萎缩。视神经萎缩的病程是进行性的，中位发病年龄在10岁以前；发病8年后，大多数人的视力下降到6/60左右 [Barrett et al 1995]。注：视力6/60是英国“注册盲人”和美国“法定盲人”的定义，这意味着受试者在6米处看到的是正常视力的人在60米处看到的。

WSSD报道的其他眼科发现，但未被证实为该疾病的表型：

• 白内障，在8例患者身上发现 [Hansen et al 2005]。白内障可能是一种常见的，但未被诊断的临床表现。因 WFS1致病性错义变异导致的常染色体显性单纯性先天白内障的描述，请参见相关遗传疾病。
• 1例色素性视网膜病变而非视神经萎缩 [Dhalla et al 2006]
• 眼球震颤

约66%的WSSD患者存在感音神经性听力损失，从先天性到更晚发生的耳聋，有时是进行性的感音神经性听力损失。中位发病年龄为12.5岁[Barrett et al 1995]。听力图显示为下降型曲线 [Pennings et al 2004]。在WFS1功能失活变异的个体中，5名女性的听力受损程度明显高于4名男性，据此提出了“激素可能调节听力损失”的猜测 [Pennings et al 2004]。一项多中心研究证实了高频听力下降为主，并且听力损失的进展比较缓慢，但没有证实听力损失程度在性别上的差异 [Plantinga et al 2008]。

随着年龄的增长，言语识别评分的下降比单纯年龄相关性听力下降更明显，这表明随着时间的推移，进行性中枢神经系统的参与也可能是言语困难的原因 [Pennings et al 2004]。

注：虽然经验有限，但前庭功能异常似乎不是WFS1-WSSD的突出特征。在接受评估的6名WFS1-WSSD患者中，只有1人具有前庭反射障碍 [Pennings et al 2004]。平衡问题可能是运动神经异常的结果。

Barrett et al [1995] 研究发现，62%的患者（平均年龄为30岁，范围为5-44岁）在分子诊断确诊之前存在神经病变。然而，关于神经病变类型的发生率非常有限。

目前的经验表明在30多岁表现出神经病变，通常在10多岁发病。

神经病变的临床表现为进行性，是脑干和颅神经受累的广泛脑萎缩的结果 [Barrett et al 1995, Pakdemirli et al 2005, Domenech et al 2006]。45名患者中有8人的脑部MRI异常，表现为广泛性脑萎缩，以小脑、延髓和桥脑部位最为突出；以及视神经和下丘脑后部的信号强度降低 [Barrett et al 1995]。MRI显示的脑萎缩与临床表现之间的相关性并不总是很强 [Ito et al 2007]。

• 在45例研究对象中，有15例发现躯干或步态共济失调 [Barrett et al 1995]。
• 在研究的45名患者中，有5人出现了呼吸暂停，这是一种严重的表现 [Barrett et al 1995]。
• 痴呆症被认为是老年患者更广泛的神经退行性变的一部分。智力残疾并不常见。
• 据观察，自杀行为和需要住院治疗的精神疾病的风险显著增加 [Swift et al 1998]。

其他内分泌检查结果

• 中枢性尿崩症发生率为72%，中位发病年龄为15.5岁。发病年龄的范围很广，可能是由于确诊的延误。
• 性腺机能减退症在男性比女性中发生地更为普遍。它可以表现为促性腺功能低下（即中枢性）或促性腺功能亢进（即继发性性腺功能衰竭）。两种类型的潜在病理机制仍不清楚。女性通常保持着怀孕的能力；文献中描述了大约六次成功妊娠。一位女性没有子宫 [Tranebjærg, 个人观察]。
• 甲状腺功能减退. 发生率尚不清楚。
• 发育迟缓. 大多数成年人身高正常，但发育迟缓并不少见。青春期开始的年龄各不相同。

尿路. 肾流出道扩张（输尿管积水），尿失禁和反复感染是神经源性膀胱疾病的常见症状。在29例患者中，55%患者有此类症状，中位发病年龄为22岁（年龄范围：10-44岁） [Barrett et al 1995]。尿动力学检查显示膀胱不完全排空或完全无张力。

胃肠运动障碍和乳糜泻. 据报道，25%WFS1-WSSD患者出现便秘，慢性腹泻和其他肠道功能障碍，有时是麸质不耐受的结果，该发生率是患有多年糖尿病患者的20倍 [Barera et al 2002, Skovbjerg et al 2005, Liu et al 2006] (见腹腔疾病)。

心肌病. 没有发生率方面的数据。

死亡原因. Barrett et al [1995] 研究报告中的45名患者有10人已经死亡。死亡年龄中位数为30岁。报告显示35岁时的死亡率为65%。然而，值得一提的是，在文献中倾向于报道WSSD最严重的病例，这可能引起偏倚。死亡原因为低血糖昏迷、癫痫持续状态、复发性尿路感染导致的终末期肾病和自杀。3人死于中枢性呼吸衰竭伴脑干萎缩。

神经病理学. 目前，只发表了临床诊断的病例；分子诊断确认病例的神经病理学还未见报道。其中2例表现为小脑、嗅球、视神经、桥脑核、下橄榄核和齿状核的萎缩；耳蜗神经节细胞丢失；脊髓神经元轻度缺失 [Genís et al 1997, Shannon et al 1999]。

基因型-表型关联

WFS1-WSSD 的临床病程是高度可变的，即使在一个家系中也是如此，并且不能从致病性变异的类型或位置来预测。

Cano et al [2007a] 发现WFS1 两个等位基因都是功能失活的致病性变异，易导致糖尿病和视神经萎缩的发病年龄提前。此外，WSSD的表现度更完整，在非错义变异的个体中发生更早。

命名规则

Wolfram综合征有时被命名为DIDMOAD（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）。

患病率

超过来自全世界的60个家庭中的90多个人被报道患病 [Khanim et al 2001, Tessa et al 2001, Domènech et al 2002, Colosimo et al 2003, Cryns et al 2003, Simsek et al 2003, van den Ouweland et al 2003, Smith et al 2004, Giuliano et al 2005, Hansen et al 2005, Cano et al 2007b]。

来自英国的一项研究估计，英国儿童WSSD的患病率为1:550,000 [Barrett et al 1995]。

初步诊断后的检查

为明确WFS1 Wolfram 综合征谱系病(WFS1-WSSD)患者的患病程度和需求，推荐的检查总结见表7 (如果诊断时未进行检查) 。

参考 Wolfram综合征临床管理指南，第5页推荐的基线调查.

对症治疗

参见 Wolfram综合征临床管理指南，第6-12页的管理建议。

监测

参见 Wolfram综合征临床管理指南，第6-12页的监测建议。

亲属风险评估

应该明确先证者无明显症状的兄弟姐妹的基因型，以便尽早确定哪些人将可能出现WFS1-WSSD的早期表现：糖尿病、视神经萎缩和感音神经性听力损失。

见遗传咨询，对有风险的亲属进行检测及遗传咨询。

孕期管理

与没有糖尿病的孕妇相比，患有胰岛素依赖型糖尿病的孕妇生出先天缺陷(胚胎期糖尿病)的风险要高2-8倍。这些缺陷可累及颅面、心血管、胃肠、泌尿生殖、肌肉骨骼和中枢神经系统。对妊娠前和妊娠期间的血糖进行控制，可以减少胚胎期糖尿病的发生风险，但不能完全消除。高分辨率胎儿超声检查和胎儿超声心电图可用于筛查妊娠期间的先天的异常，还应考虑在怀孕期间咨询产科专家。

由于WFS1-WSSD患者在妊娠期间可能发生尿崩症 [Rugolo et al 2002]，因此有必要在妊娠期间关注尿崩症的发生。

有关怀孕期间药物使用的进一步信息，请参阅MotherToBab。

潜在治疗方法

 Abreu & Urano [2019]和Pallotta et al [2019]小组探索了新的治疗WFS1-WSSD的潜在方案。

在美国ClinicalTrials.gov和欧洲EU Clinical Trials Register这两个网站上可获取各种疾病和病症的临床实验信息。

遗传方式

WFS1双等位基因致病性变异 (WFS1-WSSD) 引起Wolfram综合征谱系病的遗传方式是常染色体隐性遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• WFS1个体的未受累父母必然是杂合子 (即根据家族史推定为WFS1致病性变异的携带者)。
• 建议对先证者的父母进行分子遗传学检测，确定父母分别携带杂合的WFS1致病性变异，以便对再发风险进行可靠的评估。(已有报道在常染色体隐性遗传疾病中会存在新发变异，虽然发生率低但也值得关注 [Jónsson et al 2017]。)
• 无症状杂合子（携带者）不会有发展成相关疾病的风险 [Pennings et al 2004]，但尚不清楚他们是否有更高的糖尿病、精神疾病和/或先天的白内障风险 [Swift et al 1998]。

先证者的同胞

• 如果父母双方都有杂合的WFS1 致病性变异，受累个体的每个同胞在怀孕时都有25%的概率受累，有50%的概率是无症状的携带者, 有25%的概率既不受累也不是携带者。
• 杂合子（携带者）患听力障碍的风险并不会增加 [Pennings et al 2004]，但尚不清楚他们患糖尿病、精神疾病和/或先天性白内障的风险是否会更高 [Swift et al 1998]。

先证者的后代. 除非 WFS1-WSSD患者与另一个WFS1受累的患者或携带者生育后代，否则他/她的后代会推定为WFS1基因的致病性变异的杂合子（携带者）。

家庭其他成员. 先证者父母的同胞有50%的概率是WFS1基因的致病性变异的携带者。

携带者检测

对高危亲属进行携带者检测，需要先明确该家庭中WFS1的致病性变异。

亲属相关问题的遗传咨询

见管理，亲属的风险评估，以便及早诊断和治疗。 

生育计划

• 确定遗传风险、明确携带者状况、讨论产前检测/胚胎植入前遗传学检测可行性的最佳时间是在怀孕前。
• 对受累的、携带的、或有可能是携带者的年青的成年人，提供恰当的遗传咨询 （包括讨论对后代和生育方式选择的潜在风险）。

产前检测和胚胎植入前检测

只有在受累的家庭成员中鉴定了WFS1致病性变异，才有可能进行产前诊断和胚胎植入前基因检测。

医学专业人员和家庭成员对产前检测可能存在不同的看法，特别是如果考虑到产前检测是为了终止妊娠而不是为了早期诊断。虽然大多数产前诊断中心认为产前检测是个人选择，但恰当的讨论这些问题有助于做出决定。

分子机制

WFS1 Wolfram综合征谱系障碍 (WFS1-WSSD) 被认为是一种内质网(ER) 疾病。WFS1 编码wolframin 1，一种对内糖苷酶高度敏感的内质网跨膜糖蛋白 [Yamamoto et al 2006]。 Wolframin广泛表达，包括在猴子的视网膜神经节细胞和视神经胶质细胞中表达 [Yamamoto et al 2006, Luuk et al 2008]。WFS1 蛋白与其他已知蛋白缺乏同源性。

wolframin 1的确切功能尚未确定，但人们认为wolframin 1的缺乏会导致内质网应激，损害细胞周期进程，并影响钙稳态 [Zatyka et al 2008, Urano 2016, Abreu & Urano 2019]。Wolframin 1与CISD2编码的内质网膜间小蛋白无相互作用，CISD2基因的致病变异可导致WFS2 [Amr et al 2007] (见图1)。

图1

A. WFS1结构示意图，由8个外显子组成，其中外显子1是不编码的。B. wolframin蛋白的预测结构。根据SMART数据库(smart.embl-heidelberg.de)预测跨膜区的位置。

致病分子机制. WFS1致病性变异导致wolframin 1蛋白功能失活。

引用文献

• Abreu D, Urano F. Current landscape of treatments for Wolfram syndrome. Trends Pharmacol Sci. 2019;40:711 - 4. [PubMed: 31420094]
• al-Sheyyab M, Jarrah N, Younis E, Shennak MM, Hadidi A, Awidi A, El-Shanti H, Ajlouni K. Bleeding tendency in Wolfram syndrome: a newly identified feature with phenotype genotype correlation. Eur J Pediatr. 2001;160:243 - 6. [PubMed: 11317648]
• Amr S, Heisey C, Zhang M, Shows KH, Ajlouni K, Pandya A, Satin LS, El-Shanti H, Shiang R. A homozygous mutation in a novel Zinc-finger protein, ERIS, is responsible for Wolfram syndrome 2. Am J Hum Genet. 2007;81:673 - 83. [PMC free article: PMC2227919] [PubMed: 17846994]
• Barera G, Bonfanti R, Viscardi M, Bazzigaluppi E, Calori G, Meschi F, Bianchi C, Chiumello G. Occurrence of celiac disease after onset of type 1 diabetes: A 6-year prospective longitudinal study. Pediatrics. 2002;109:833 - 8. [PubMed: 11986443]
• Barrett TG. Differential diagnosis of type 1 diabetes: which genetic syndromes need to be considered? Pediatr Diabetes. 2007;8 Suppl 6:15 - 23. [PubMed: 17727381]
• Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet. 1995;346:1458 - 63. [PubMed: 7490992]
• Berry V, Gregory-Evans C, Emmett W, Waseem N, Raby J, Prescott D, Moore AT, Bhattacharya SS. Wolfram gene (WFS1) mutation causes autosomal dominant congenital nuclear cataract in humans. Eur J Hum Genet. 2013;21:1356 - 60. [PMC free article: PMC3831071] [PubMed: 23531866]
• Bonnycastle LL, Chines PS, Hara T, Huyghe JR, Swift AJ, Heikinheimo P, Mahadevan J, Peltonen S, Huopio H, Nuutila P, Narisu N, Goldfeder RL, Stitzel ML, Lu S, Boehnke M, Urano F, Collins FS, Laakso M. Autosomal dominant diabetes arising from a Wolfram syndrome 1 mutation. Diabetes. 2013;62:3943 - 50. [PMC free article: PMC3806620] [PubMed: 23903355]
• Bürk K, Sival DA. Scales for the clinical evaluation of cerebellar disorders. Handb Clin Neurol. 2018;154:329 - 39. [PubMed: 29903450]
• Cano A, Molines L, Valéro R, Simonin G, Paquis-Flucklinger V, Vialettes B, et al. Microvascular diabetes complications in Wolfram syndrome (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness [DIDMOAD]: an age- and duration-matched comparison with common type 1 diabetes. Diabetes Care. 2007a;30:2327 - 30. [PubMed: 17536072]
• Cano A, Rouzier C, Monnot B, Conrath J, Lecomte P, Delobel B, Boileau P, Valero R, Procaccio V, Paquis-Flucklinger V, et al. Identification of novel mutations in WFS1 and genotype-phenotype correlation in Wolfram syndrome. Am J Med Genet A. 2007b;143A:1605 - 12. [PubMed: 17568405]
• Chaussenot A, Rouzier C, Quere M, Plutino M, Ait-El-Mkadem S, Bannwarth S, Barth M, Dollfus H, Charles P, Nicolino M, Chabrol B, Vialettes B, Paquis-Flucklinger V. Mutation update and uncommon phenotypes in a French cohort of 96 patients with WFS1-related disorders. Clin Genet. 2015;87:430 - 9. [PubMed: 24890733]
• Colosimo A, Guida V, Rigoli L, Di Bella C, De Luca A, Briuglia S, Stuppia L, Salpietro DC, Dallapiccola B. Molecular detection of novel WFS1 mutations in patients with wolfram syndrome by a DHPLC-based assay. Hum Mutat. 2003;21:622 - 9. [PubMed: 12754709]
• Cryns K, Sivakumaran TA, Van den Ouweland JMW, Pennings RJE, Cremers CWRJ, Flothmann K, Young T-L, Smith RJH, Lesperance MM, Van Camp G. Mutational spectrum of the WFS1 gene in Wolfram syndrome, nonsyndromic hearing impairment, diabetes mellitus, and psychiatric disease. Hum Mutat. 2003;22:275 - 87. [PubMed: 12955714]
• Dhalla MS, Desai UR, Zuckerbrod DS. Pigmentary maculopathy in a patient with Wolfram syndrome. Can J Ophthalmol. 2006;41:38 - 40. [PubMed: 16462870]
• Domènech E, Gómez-Zaera M, Nunes V. WFS1 mutations in Spanish patients with diabetes mellitus and deafness. Eur J Hum Genet. 2002;10:421 - 6. [PubMed: 12107816]
• Domenech E, Gomez-Zaera M, Nunes V. Wolfram/DIDMOAD syndrome, a heterogenic and molecularly neurodegenerative disease. Pediatr Endocrinol Rev. 2006;3:249 - 57. [PubMed: 16639390]
• Eiberg H, Hansen L, Kjer B, Hansen T, Pedersen O, Bille M, Rosenberg T, Tranebjærg L. Autosomal dominant optic atrophy associated with hearing impairment and impaired glucose regulation caused by a missense mutation in the WFS1 gene. J Med Genet. 2006;43:435 - 40. [PMC free article: PMC2649014] [PubMed: 16648378]
• Elli FM, Ghirardello S, Giavoli C, Gangi S, Dioni L, Crippa M, Finelli P, Bergamaschi S, Mosca F, Spada A, Beck-Peccoz P. A new structural rearrangement associated to Wolfram syndrome in a child with a partial phenotype. Gene. 2012;509:168 - 72. [PubMed: 22771918]
• El-Shanti H, Lidal AC, Jarrah N, Druhan L, Ajlouni K. Homozygosity mapping identifies an additional locus for Wolfram syndrome on chromosome 4q. Am J Hum Genet. 2000;66:1229 - 36. [PMC free article: PMC1288190] [PubMed: 10739754]
• Genís D, Dávalos A, Molins A, Ferrer I. Wolfram syndrome: a neuropathological study. Acta Neuropathol. 1997;93:426 - 9. [PubMed: 9113209]
• Giuliano F, Bannwarth S, Monnot S, Cano A, Chabrol B, Vialettes B, Delobel B, et al. Wolfram syndrome in French population: Characterization of novel mutations and polymorphisms in the WFS1 gene. Hum Mutat. 2005;25:99 - 100. [PubMed: 15605410]
• Grenier J, Meunier I, Daien V, Baudoin C, Halloy F, Bocquet B, Blanchet C, Delettre C, Esmenjaud E, Roubertie A, Lenaers G, Hamel CP. WFS1 in optic neuropathies: mutation findings in nonsyndromic optic atrophy and assessment of clinical severity. Ophthalmology. 2016;123:1989 - 98. [PubMed: 27395765]
• Hansen L, Eiberg H, Barrett T, Kjaersgaard P, Tranebjærg L, Rosenberg T. Mutation analysis of the WFS1 gene in seven Danish Wolfram syndrome families; four new mutations identified. Eur J Hum Genet. 2005;13:1275 - 84. [PubMed: 16151413]
• Hardy C, Khanim F, Torres R, Scott-Brown M, Seller A, Poulton J, Collier D, Kirk J, Polymeropoulos M, Latif F, Barrett T. Clinical and molecular genetic analysis of 19 Wolfram syndrome kindreds demonstrating a wide spectrum of mutations in WFS1. Am J Hum Genet. 1999;65:1279 - 90. [PMC free article: PMC1288280] [PubMed: 10521293]
• Ito S, Sakakibara R, Hattori T. Wolfram syndrome presenting marked brain MR imaging abnormalities with few neurologic abnormalities. Am J Neuroradiol. 2007;28:305 - 6. [PubMed: 17297000]
• Jónsson H, Sulem P, Kehr B, Kristmundsdottir S, Zink F, Hjartarson E, Hardarson MT, Hjorleifsson KE, Eggertsson HP, Gudjonsson SA, Ward LD, Arnadottir GA, Helgason EA, Helgason H, Gylfason A, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Rafnar T, Frigge M, Stacey SN, Th Magnusson O, Thorsteinsdottir U, Masson G, Kong A, Halldorsson BV, Helgason A, Gudbjartsson DF, Stefansson K. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland. Nature. 2017;549:519 - 22. [PubMed: 28959963]
• Khanim F, Kirk J, Latif F, Barrett TG. WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. Hum Mutat. 2001;17:357 - 67. [PubMed: 11317350]
• Liu Z, Sakakibara R, Uchiyam T, Yamamoto T, Ito T, Ito S, Awa Y, Odaka T, Yamaguchi T, Hattori T. Bowel dysfunction in Wolfram syndrome. Diabetes Care. 2006;29:472 - 3. [PubMed: 16443921]
• Lusk L, Black E, Vengoechea J. Segregation of two variants suggests the presence of autosomal dominant and recessive forms of WFS1-related disease within the same family: expanding the phenotypic spectrum of Wolfram syndrome. J Med Genet. 2020;57:121 - 3. [PubMed: 31363008]
• Luuk H, Koks S, Plaas M, Hannibal J, Rehfeld JF, Vasar E. Distribution of Wfs1 protein in the central nervous system of the mouse and its relation to clinical symptoms of the Wolfram syndrome. J Comp Neurol. 2008;509:642 - 60. [PubMed: 18551525]
• Mozzillo E, Delvecchio M, Carella M, Grandone E, Palumbo P, Salina A, Aloi C, Buono P, Izzo A, D'Annunzio G, Vecchio G, Orrico A, Genesio R, Simonelli F, Franzese A. A novel CISD2 intragenic deletion, optic neuropathy and platelet aggregation defect in Wolfram syndrome type 2. BMC Med Genet. 2014;15:88. [PMC free article: PMC4121299] [PubMed: 25056293]
• Pakdemirli E, Karabulut N, Bir LS, Sermez Y. Cranial magnetic resonance imaging of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Australas Radiol. 2005;49:189 - 91. [PubMed: 15845065]
• Pallotta MT, Tascini G, Crispoldi R, Orabona C, Mondanelli G, Grohmann U, Esposito S (2019). Wolfram syndrome, a rare neurodegenerative disease: from pathogenesis to future treatment perspectives J Tranl Med 17: 238. [PMC free article: PMC6651977] [PubMed: 31337416]
• Pennings RJ, Huygen PL, van den Ouweland JM, Cryns K, Dikkeschei LD, Van Camo G, Cremers CW. Sex-related hearing impairment in Wolfram syndrome patients identified by inactivating WFS1 mutations. Audiol Neurootol. 2004;9:51 - 62. [PubMed: 14676474]
• Plantinga RF, Pennings RJ, Huygen PL, Bruno R, Eller P, Barrett TG, Vialettes B, Paquis-Fluklinger V, Lombardo F, Cremers CW. Hearing impairment in genotyped Wolfram syndrome patients. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2008;117:494 - 500. [PubMed: 18700423]
• Ristow M. Neurodegenerative disorders associated with diabetes mellitus. J Mol Med. 2004;82:510 - 29. [PubMed: 15175861]
• Rondinelli M, Novara F, Calcaterra V, Zuffardi O, Genovese S. Wolfram syndrome 2: a novel CISD2 mutation identified in Italian siblings. Acta Diabetol. 2015;52:175 - 8. [PubMed: 25371195]
• Rouzier C, Moore D, Delorme C, Lacas-Gervais S, Ait-El-Mkadem S, Fragaki K, Burté F, Serre V, Bannwarth S, Chaussenot A, Catala M, Yu-Wai-Man P, Paquis-Flucklinger V. A novel CISD2 mutation associated with a classical Wolfram syndrome phenotype alters Ca2⁺ homeostasis and ER-mitochondria interactions. Hum Mol Genet. 2017;26:1599 - 1611. [PMC free article: PMC5411739] [PubMed: 28335035]
• Rugolo S, Mirabella D, Palumbo MA, Chiantello R, Fiore G. Complete Wolfram's syndrome and successful pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;105:192 - 3. [PubMed: 12381487]
• Shannon P, Becker L, Deck J. Evidence of widespread axonal pathology in Wolfram syndrome. Acta Neuropathol. 1999;98:304 - 8. [PubMed: 10483789]
• Simsek E, Simsek T, Hosal S, Seyrantepe V, Aktan G. Wolfram syndrome (DIDMOAD) syndrome: a multidiscliplinary clinical study in nine Turkish patients and review of the literature. Acta Paediatr. 2003;92:55 - 61. [PubMed: 12650300]
• Skovbjerg H, Tarnov L, Locht H, Parving HH. The prevalence of coeliac disease in adult Danish patients with type 1 diabetes with ad without nephropathy. Diabetologia. 2005;48:1416 - 7. [PubMed: 15918021]
• Smith CJA, Crock PA, King BR, Meldrum CJ, Scott RJ. Phenotype-genotype correlations in a series of Wolfram syndrome families. Diabetes Care. 2004;27:2003 - 9. [PubMed: 15277431]
• Stenson PD, Mort M, Ball EV, Evans K, Hayden M, Heywood S, Hussain M, Phillips AD, Cooper DN. The Human Gene Mutation Database: towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies. Hum Genet. 2017;136:665 - 77. [PMC free article: PMC5429360] [PubMed: 28349240]
• Swift RG, Polymeropoulos MH, Torres R, Swift M. Predisposition of Wolfram syndrome heterozygotes to psychiatric illness. Mol Psychiatry. 1998;3:86 - 91. [PubMed: 9491819]
• Tessa A, Carbone I, Matteoli MC, Bruno C, Patrono C, Patera IP, De Luca F, Lorini R, Santorelli FM. Identification of novel WFS1 mutations in Italian children with Wolfram syndrome. Hum Mutat. 2001;17:348 - 9. [PubMed: 11295831]
• Tranebjærg L. Wolframin 1-related disease and hearing. In: Kóks S, Vasar E, eds. Emerging Link Between the Emotional Brain and Endocrine Pancreas. Kerala, India: Research Signpost; 2008:107-24.
• Urano F. Wolfram syndrome: diagnosis, management, and treatment. Curr Diab Rep. 2016;16:6. [PMC free article: PMC4705145] [PubMed: 26742931]
• Valéro R, Bannwarth S, Roman S, Paquis-Flucklinger V, Vialettes B. Autosomal dominant transmission of diabetes and congenital hearing impairment secondary to a missense mutation in the WFS1 gene. Diabet Med. 2008;25:657 - 61. [PubMed: 18544103]
• van den Ouweland JM, Cryns K, Pennings RJE, Walraven I, Janssen GMC, Maassen JA, Veldhuijzen BFE, Arntzeniue AB, Lindhout D, Cremers CWRJ, Van Camp G, Dikkeschei LD. Molecular characterization of WFS1 in patients with Wolfram syndrome. J Mol Diagn. 2003;5:88 - 95. [PMC free article: PMC1907324] [PubMed: 12707373]
• Yamamoto H, Hofman S, Hamasaki DI, Yamomoto H, Kreczmanski P, Schmitz C, Parel J-M, Schmidt-Kastner R. Wolfram syndrome 1 (WFS1) protein expression in retinal ganglion cells and optic nerve glia of the cynomolgus monkey. Exp Eye Res. 2006;83:1303 - 6. [PubMed: 16928372]
• Zatyka M, Ricketts C, Xavier GS, Minton J, Fenton S, Hofman-Thiel S, Rutter GA, Barrett TG. Sodium-potassium ATPase β1 subunit is a molecular partner of Wolframin, and endoplasmic reticulum protein involved in ER stress. Hum Mol Genet. 2008;17:190 - 200. [PMC free article: PMC6101208] [PubMed: 17947299]

致谢

由Lisbeth Tranebjærg领导的听力遗传学研究小组得到了Widex AS和其他研究基金的财政支持。

修订史

• 2020年4月9日 (bp) 全面更新
• 2013年12月19日 (me) 全面更新
• 2009年6月2日 (cd) 修订: 缺失/重复分析可以用于临床
• 2009年2月24日 (me) 综述发布
• 2008年8月12日 (lt) 原始提交版