临床特征   在多数患者中，先天性红细胞生成性卟啉病(CEP) 的特征是严重的皮肤光敏性，起泡，在曝光区​​域皮肤的脆性增加。大多数受累的个体在出生或婴儿早期发病。第一个表现通常是尿液由粉红色变为暗红色；溶血性贫血很常见，范围从轻度到重度，有些受影响的个体需要长期输血；卟啉沉积可能导致角膜溃疡和疤痕；牙齿红褐色变色（红斑）；以及轻微的骨质流失和/或骨髓扩张。但是，表型范围很广，范围从宫内的非免疫性胎儿水肿到成年后晚期发病，只有轻度的皮肤表现。
诊断/测试  CEP的诊断基于红细胞中尿原卟啉（URO）合成酶活性显著降低和/或尿卟啉原I和粪卟啉I异构体水平显著增加的生化发现。最常见的诊断是通过鉴定 双等位基因的的UROS致病变异，或在极少数情况下通过鉴定X-linked 基因GATA1中的​​半合子的 致病性变异。

管理  表型的治疗：没有FDA批准的CEP治疗或光敏性治疗。唯一有效的管理方法是通过避免阳光和光线曝露来防止起泡，包括通过窗户玻璃或从人造光源发出的长波紫外线。因此，建议使用防护服，环绕式太阳镜，防护窗膜，带红色的白炽灯泡，荧光灯的滤光屏以及含氧化锌或氧化钛的不透明防晒霜。伤口护理对于预防开裂水疱的感染是必要的；可能需要手术干预；当溶血明显时，必须输血。骨髓移植（BMT）是治疗CEP的唯一方法，应考虑在患有严重皮肤和血液学疾病的儿童中进行。

预防主要表现：严格避免日光和其他长波紫外线照射。

预防继发性并发症：补充维生素D，进行甲型和乙型肝炎免疫接种。

监测：监测血液学指标，每六个月评估一次溶血。在接受输血的患者中：更加频繁地监测溶血和铁过载。每6至12个月监测所有患者的肝功能和维生素D 25-OH。

应避免的试剂/情况：避免日光和紫外线（请参阅“表现的治疗”）。在肝功能不全的患者中：避免使用可能诱发胆汁淤积的药物。

有风险的亲属的评估：对有风险的亲属进行症状前诊断是有必要的，可以进行早期干预（无光疗，严格的防晒措施）和将来监测溶血性贫血的迹象。

怀孕管理：分娩/手术室应使用人造光保护滤镜，以防止分娩过程中对母亲造成光毒损害。

尚未确定先天的红细胞生成性卟啉病(CEP) 的正式诊断标准。

提示性发现

对于具有以下临床和实验室检查结果的个体，应怀疑先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)

临床发现

• 胎儿非免疫性积水
• 先天的红细胞卟啉症体征
  • 尿液呈粉红色至暗红色变色（粉红色或暗红色尿液染色的尿布通常是婴儿的最初体征）
  • 溶血性贫血
  • 严重的皮肤光敏性通常在婴儿期或儿童早期发作
  • 光线照射区域的水泡和囊泡易于破裂和感染
  • 在受光照射的区域：脆弱的皮肤，皮肤增厚，色素沉着和色素沉着过多
  • 牙齿的红棕色变色（在暴露于长波紫外线下会发荧光），也称为红斑
  • 角膜溃疡和疤痕
  • 面部和四肢过度发汗

实验室检查结果  红细胞，尿液或羊水中尿卟啉I和粪卟啉I异构体以及粪卟啉I的水平显著增加（请参见 Table 1)

建立诊断

CEP的诊断是通过生化测试确定的，应通过鉴定UROS中 双等位基因的致病变异或在极少数情况下通过鉴定 X-linked 基因GATA1中的半合子的 致病性变异来确认 [Phillips et al 2007] (Table 2)。 如果不能通过分子遗传学检测的结果确定诊断，则可以进行红细胞中URO合成酶活性的分析（Table 1）。

分子遗传学测试方法可以包括系列单基因测试， multigene panel使用以及更全面的基因组的测试。

• 系列单基因测试
  • 通常，首先执行UROS的序列分析，如果只发现一个或没有致病性变异，则进行UROS基因靶向的deletion/duplication analysis。
  • 如果未检测到UROS致病变异，则应考虑对GATA1进行测序。
• 可以考虑包括UROS和GATA1以及其他相关的基因multigene panel（请参阅 Differential Diagnosis）。注意：（1）套餐中包含的基因和每种基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间变化。 （2）一些多基因套餐可能包括与本GeneReview中讨论的病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因套餐最有可能以最合理的成本确定该病的遗传原因，同时限制意义不确定和无法解释潜在表型的基因的致病性变异的出现。 （3）在某些实验室中，套餐选项可能包括定制的实验室套餐和/或针对表型的外显子组定制分析，其中包括临床医生指定的基因。 （4）套餐中使用的方法可能包括 序列分析，deletion/duplication analysis和/或其他非基于序列的测试。
  有关多基因套餐的介绍，请单击 here。有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息，请参见 here。
• 如果单基因检测（和/或使用包括UROS和GATA1的多基因检测组）未能确定个体的诊断，则可以考虑进行更全面的基因组的检测（包括外显子组测序和基因组测序）。 具有 先天的红细胞性卟啉症。 这样的测试可以提供或暗示先前未考虑的诊断（例如，导致相似临床表现的一个或多个不同基因的突变）。
  有关全面的基因组的测试的介绍，请单击 here。 有关订购基因组测试的临床医生的更多详细信息，请参见here。

临床表现

大多数 先天的红细胞生成性卟啉病(CEP) 患者严重的皮肤光敏性始于婴儿期。第一个表现通常是尿液由粉红色变为暗红色。溶血性贫血很常见，轻度至严重，有些需要长期输血。表型范围从严重的（非免疫性胎儿积水）到较轻的表现（成年发作，伴有 孤立的皮肤表现 [Warner et al 1992]）（有关疾病严重程度的预测因素，请参见Genotype-Phenotype Correlations）。

皮肤  皮肤光敏性在出生或婴儿早期就存在，其特征是在曝光区域皮肤起泡并增加了脆性。大疱和囊泡中充满浆液，容易破裂。继发感染可导致疤痕和骨吸收（光致残），手指，脚趾和包括鼻子，耳朵和眼睑的面部特征的畸形和毁容，也可能会出现皮肤增厚，局灶性色素沉着或色素沉着不足以及面部和四肢过度发汗[Poh-Fitzpatrick 1986].

光敏性症状主要由可见光（400-410 nm索雷特波长）引起，少数由长波UV区域中的波长引起。受累个体还对透过不过滤长波UVA或可见光的窗户玻璃的日光以及来自人造光源的光敏感。

与erythropoietic protoporphyria （EPP）的皮肤表现不同，CEP患者通常不会出现刺痛，灼痛，瘙痒或肿胀等症状。

血液系统累及  在CEP中，轻度至重度溶血性贫血伴异型细胞增多，单核细胞增多，多色性，嗜碱性斑点病和网织红细胞增多。研究结果还包括：缺乏结合珠蛋白，未结合胆红素增加和粪便尿胆原增加[Schmid et al 1955]。溶血作用可能是由于尿卟啉原I在红细胞中的积累所致（见Pathophysiology) [Bishop et al 2006].

那些具有严重溶血性贫血的人经常需要长期输注红血球，通过抑制红细胞生成减少了卟啉的产生，但可能导致铁超负荷和其他并发症[Piomelli et al 1986].

溶血性贫血可能导致继发性脾肿大。除了使贫血恶化之外，它还可以导致白细胞减少症和血小板减少症，这可能与大量出血有关[Pain et al 1975, Weston et al 1978, Phillips et al 2007].

眼科受累。卟啉的沉积可能导致角膜溃疡和瘢痕形成，最终可能导致失明。其他眼部表现可包括巩膜坏死，坏死性巩膜炎，脂溢性睑缘炎，角膜结膜炎，巩膜角膜炎和外翻 [Oguz et al 1993, Venkatesh et al 2000, Siddique et al 2011].

红斑牙病  牙齿中的卟啉沉积会产生红棕色，称为红斑。暴露于长波紫外线下，牙齿可能发出荧光。

骨受累  骨中卟啉的沉积会由于脱矿质而引起轻度的骨质流失（X线骨量减少 [Piomelli et al 1986, Laorr & Greenspan 1994, Fritsch et al 1997, Kontos et al 2003]。它还可能引起骨髓扩张， 可能活检中观察到增生性骨髓[Poh-Fitzpatrick 1986, Anderson et al 2001].

维生素D缺乏症  避免阳光照射的CEP个体存在维生素D缺乏症的风险。

病理生理学

CEP是由于URO合成酶活性显著降低（但不是缺乏）所致（<正常值的1％至〜10％）。当在体外表达时，单个致病变异的残留酶活性范围从小于1.0％到正常的35％ [Desnick & Astrin 2002].

血红素生物合成途径中的第四种酶URO合成酶通常将羟甲基胆烷（HMB，分布在红系）转化为尿卟啉原III。 当URO合成酶活性不足时， 羟甲基胆色烷不能正常地转化成尿卟啉原Ⅲ，羟甲基胆色烷可自发形成过多无酶活性的尿卟啉原Ⅰ。URO脱羧酶将尿卟啉原I脱羧形成七，六和五羧基卟啉原I异构体，原卟啉I是最终产物。由于原卟啉氧化酶对III异构体具有特异性，因此原卟啉I无法进一步代谢为血红素，因此无生理性功能。当异构体原卟啉I大量积累并被自身氧化为相应的卟啉时，它们具有致病性[Piomelli et al 1986, Poh-Fitzpatrick et al 1988].

原卟啉I异构体在骨髓红系前体中积累。红细胞会经历自氧化作用，这会导致红细胞受损和溶血。卟啉I异构体释放到循环系统中，并沉积在皮肤，骨骼和其他组织中，并从尿液和粪便中排泄[Desnick et al 1998].

尿卟啉排泄明显增加（是正常值的100-1,000倍），主要由尿卟啉I和原卟啉I组成， 少量七，六和五羧基卟啉异构体的[Fritsch et al 1997]，异构体I卟啉占主导地位，异构体III卟啉也有所增加。

皮肤起泡的光敏性起泡并增加了脆性，因为沉积在皮肤中的卟啉是光催化和细胞毒性化合物[Poh-Fitzpatrick 1985]。据推测，皮肤暴露于太阳光或Soret波段（400-410 nm）中的其他长波紫外光源会导致累积的尿卟啉I和卟啉I异构体发生光毒 ，导致单线态氧和其他氧自由基的形成，据推测会产生组织和血管损伤[Kaufman et al 1967, Bickers 1987, Dawe et al 2002].

骨髓中的卟啉（主要是尿卟啉I和原卟啉I）的含量比其他组织大得多，并且CEP患者几乎总是存在溶血现象。它是否伴有贫血取决于红系增生是否足以补偿红细胞破坏 ，红细胞破坏率可能随时间而变化。更严重的是，受累的个体依赖输血。

脾肿大通常继发于溶血，也可导致血小板减少和白细胞减少。另外，卟啉沉积还发生在脾脏中，并且在肝脏中的沉积程度较小。

基因型-表型相关

CEP中已建立的 genotype-phenotype correlations在很大程度上取决于特定突变等位基因编码的残留酶活性。

在约三分之一的CEP患者中观察到最常见的UROS 致病性变异，c.217T>C (p.Cys73Arg)。

• c.217T> C（p.Cys73Arg） 等位基因的纯合性导致正常URO合酶活性的不足正常的1％和严重的 表型，可能表现为胎儿的非免疫性水肿 [Frank et al 1998, Desnick & Astrin 2002].
•     c.217T> C（p.Cys73Arg）等位基因的复合杂合和表达极低水平残留活性的致病性变异导致严重或中度严重的表型。

相反，具有 c.244G>T (p.Val82Phe) （体外正常活性的35％），c.311C>T (p.Ala104Val)（体外7.7％的正常活性）致病变异的个体表现出更高的残留活性， c.197C>T (p.Ala66Val)（体外正常活动的14.5％）具有较温和的表型，而c.217T> C（p.Cys73Arg）或其他 致病性变异仅非常低或几乎没有残留的酶活性。

红细胞起源的特异性致病性变异genotype-phenotype correlations（见分子遗传学）有以下：

• 具有 c.-203T>C（报告为-70T> C） 等位基因（体外正常活动的2.9％）的复合杂合子与c.217T>C(p.Cys73Arg) 致病性变异的结合导致胎儿非免疫性积水 [Solis et al 2001].
•  c.-223C>A（-90C> A） 等位基因（在体外是正常活性的8.3％）当与另一个具有较低残留酶活性的等位基因复合杂合时 (c.673G>A (p.Gly225Ser)，体外活性仅正常活动的1.2 ％ ，导致个体严重的表型[Solis et al 2001].
•  其他两个已知的红细胞特异性致病变异 c.-209G>A（-76G> A）和c.-219C>A（-86C> A），具有较高的酶残留活性（体外分别为正常人的53.9％和43.4％），在它们的 等位基因是c.217T>C (p.Cys73Arg)的个体，分别导致了轻度皮肤疾病[Desnick & Astrin 2002].

疾病谱  通过ALAS2中的序列变异来改变CEP表型，其突变通常导致 X-linked protoporphyria（XLP）。在患有双等位基因的UROS致病性变异的严重CEP女孩中，发现了ALAS2 外显子11中一个新的c.1757A> T（p.Tyr586Phe）变异[To-Figueras et al 2011].

大多数 双等位基因的UROS致病变异是100％外显的。 与此相反，一份报告涉及一名巴勒斯坦女孩，该女孩无症状（无皮肤或血液学症状），但由于致病性 错义变异c.139T> C的纯合性而导致URO合成酶活性严重不足。 她的四个同胞是同一 致病性变异的纯合性，患有中度至重度皮肤疾病[Ged et al 2004]。 其中一个同胞中明显无外显率，分子基础是未知的，但可能涉及未知的修饰基因，这些基因阻止了卟啉积聚的光毒性作用。

命名法

CEP的过时术语是：红细胞卟啉症，先天的卟啉症，先天性血卟啉症和红细胞尿卟啉症（Günther's病）。

患病率

CEP是一种罕见的卟啉症。 迄今为止，已经报告了200多个案例。

CEP是泛种族的，男女平等发生[Katugampola et al 2012b].

初步诊断后的评估

为了确定诊断为先天性红细胞生成性卟啉病(CEP) 患者的疾病程度和需求，建议进行以下评估：

•     血液学指标，包括网织红细胞和胆红素（用于评估溶血）和铁谱（用于评估铁存储）
•     血清钙和维生素D浓度；骨密度测定
•     肝功能检查
•     皮肤病学评估
•     眼科评估
•     牙科评估
•     咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

可以在骨髓移植后定期测定尿液和红细胞卟啉，作为移植后的监测。

表现治疗

皮肤光敏性。没有针对这种疾病的FDA批准的治疗，也没有针对光敏性的特定治疗。

当前，唯一有效的治疗方法是通过避免光线暴露来防止起泡，包括通过窗户玻璃的长波紫外线阳光或荧光源发出的光：

•     使用包括长袖，手套和宽边帽在内的防护服进行防晒
•     用于家庭以及学校/工作场所的汽车和窗户的保护性窗膜，以防止暴露于紫外线
•     用带红色的白炽灯泡替换荧光灯或安装滤网
•     含有氧化锌或二氧化钛的反射型防晒霜。但是请注意，这些在外观上可能是不可接受的，并且在任何情况下都不能代替严格避免日晒的方法。

应避免皮肤外伤。

伤口护理对于预防开裂水疱的感染至关重要。可能需要进行抗菌和局部/口服抗生素治疗，以避免进展为骨髓炎和骨吸收，并随后进行切排。

可能需要进行严重残割的手术干预（显微口气修复，外翻矫正，鼻子重建）。

激光脱毛可用于治疗面部肥大症。

注意：（1）β-胡萝卜素已在某些人中尝试过，但没有明显的益处。 （2）窄带紫外线B辐射的光疗未显示任何益处。

眼部表现

•     环绕式太阳镜可避免对眼睑和角膜造成伤害
•     角膜溃疡，巩膜炎和睑缘炎的局部抗生素
•     人工泪液和润滑剂可帮助防止外翻患者眼干
•     眼睑的矫正手术，有助于保护患有角膜外翻的人的角膜免受伤害 [Katugampola et al 2012a]。

骨表现。在患有骨质疏松症的人中可以考虑使用双膦酸盐[Katugampola et al 2012a].

溶血性贫血

•     当溶血明显时，考虑输血。
•     靶血细胞比容大于35％的慢性输血（每2-4周一次）可抑制红细胞生成并减少卟啉生成，从而降低卟啉水平和光敏性[Piomelli等1986]。

    注意：在那些经常输血的人群中，肠胃外或口服螯合剂可以减轻体内铁的负担 [Piomelli et al 1986].

•     地拉罗司治疗引起的铁缺乏症改善了一名患者的光敏性和溶血性 [Egan at al 2015].

注意：虽然认为口服木炭和胆甾醇胺会增加粪卟啉的粪便流失，但尚未显示出明显的临床益处[Tishler & Winston 1990].

骨髓移植（BMT）是治疗CEP的唯一方法，应考虑在患有严重皮肤和血液学疾病的儿童中进行。自体和同种异体干细胞移植已成功进行[Thomas等，1996； Tezcan等，1998； Harada等，2001； Shaw等，2001； Dupuis-Girod等，2005； Taibjee等，2007； Faraci等，2008]。 CEP接受BMT的儿童年龄范围从不到1岁到13岁 [Katugampola et al 2012b].值得注意的是，尽管一些最早在儿童期成功接受BMT的CEP个体现在应该在20岁左右 [Thomas et al 1996, Zix-Kieffer et al 1996], 但尚无随访信息， CEP患者BMT后其长期疗效尚不清楚。

预防主要表现

严格避免阳光直射和避光。

预防继发并发症

建议补充维生素D，因为受累的人由于避免日晒而易患维生素D不足。

建议接种甲型和乙型肝炎疫苗。

监测

监测以下内容：

•     血液学指标，包括铁谱，网织红细胞计数和胆红素，每六个月评估一次溶血
•     注意：接受输血治疗的个体需要密切监测。
•     定期检查铁谱，以评估输血依赖者的铁超载
•     每六至十二个月肝功能
•     所有患者是否接受维生素D补充剂的维生素D 25-OH水平

避免的药物/情况

以下是适当的：

•     避免日光和紫外线
•     在肝功能异常的患者中，避免使用可能诱发胆汁淤积的药物（例如雌激素）
•     在接受手术的患者中，在手术室中使用人造滤光镜的防护滤光片，以防止光毒性损害[Wahlin et al 2008]

评估有风险的亲戚

评估新生儿或婴儿的高危同胞 ，以便尽早发现那些将从早期干预（无光疗，严格的防晒措施）和将来监测溶血性贫血迹象中受益的同胞。评估包括：

•     进行分子遗传学检测，以确定该家族中的致病性变异；
•     如果家族中的致病性变异未知，则对尿或红细胞尿卟啉I和原卟啉I异构体升高进行生化检测。

有关与遗传咨询目的相关的高危亲戚测试的问题，请参见Genetic Counseling。

孕期管理

CEP妇女成功怀孕会导致健康和未患病的儿童[Hallai et al 2007, Katugampola et al 2012b].

分娩/手术室应使用人造光保护滤镜，以防止分娩过程中对母亲造成光毒性损害[Wahlin et al 2008].

正在调查的疗法

迄今为止，仅在鼠CEP模型中评估了基因治疗 [de Verneuil et al 2008, Fortian et al 2011, Di Pierro et al 2015].

在美国搜索ClinicalTrials.gov，在欧洲Clinical Trials Register，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传方式

双等位基因的UROS致病变异引起的先天性红细胞生成性卟啉病(CEP) 以常染色体隐性遗传方式遗传。

由半合子的GATA1致病性变异引起的CEP以 X-linked方式遗传。注意：迄今为止，仅鉴定出了三个这样的个体 [Phillips et al 2007, Di Pierro et al 2015].

家庭成员面临的风险–常染色体隐性遗传

先证者的父母

•     受累的患者父母均为杂合子（即一种UROS致病性变异的携带者）。
•     杂合子（携带者）无症状，没有患病的风险。

先证者的同胞

•     受孕时，受累的患者的每个同胞都有25％风险患病，50％风险成为无症状的携带者，有25％风险不受影响也不是携带者。
•     杂合子（携带者）无症状，没有患病的风险。

先证者的后代   后代将成为UROS 致病性变异的杂合子（携带者），除非先天的红细胞性卟啉症的个体与受累的患者或携带者生育的子女。

其他家庭成员  先证者'父母的每个同胞都有50％的风险成为UROS 致病性变异的携带者。

携带者（杂合子）检测

对高危亲属进行携带者测试需要事先鉴定该家族中的UROS致病变异。

家庭成员面临的风险– X连锁遗传

先证者的父母

•   受累男性的父亲不会患病，也不会成为GATA1致病性变异的携带者。因此，他不需要进一步的评估/测试。
•  有一个受累的儿子和另一个受影响的男性亲戚的妇女肯定是杂合子。
• 如果男性是唯一受累的家庭成员（即 单发的病例），则母亲可能是 杂合子 (携带者)，或者受影响的男性可能患有de novoGATA1 致病性变异，在这种情况下，母亲不是携带者。新发GATA1致病变异的频率未知。

先证者的同胞  男性先证同胞的风险取决于母亲的遗传状况：

• 如果先证者的母亲患有GATA1致病性变异，则每次怀孕传播的可能性为50％。遗传致病变异的男性将会受累的。遗传了致病性变异的女性将是杂合子，可以是无症状的，也可以是较轻的表型，主要由于偏斜的X失活而具有血液学异常[Phillips et al 2007, Di Pierro et al 2015].
• 如果先证者为单发的病例（即家庭中的单发），并且如果在母亲的白细胞DNA中无法检测到 致病性变异，则同胞的风险较低，但大于普通人群，由于可能有母亲胚系嵌合。

先证者的后代。受影响的男性将GATA1致病性变异传播给：

•     他们所有的女儿都是（杂合子）携带者，可能无症状或由于X-失活的偏斜而具有较轻的表型 ，主要是血液学异常[Phillips et al 2007, Di Pierro et al 2015];
•     他们的儿子都没有。

其他家庭成员  先证者的姨母可能有携带者的风险，姑姑的后代（取决于性别）可能有携带者或受累的风险。

携带者（杂合子）检测

如果先证者中已鉴别出GATA1致病性变异，则对处于风险中的女性亲属进行分子遗传学测试以确定其遗传状况，将提供最多很多的信息。

相关的遗传咨询问题

有关评估以早期诊断和治疗为目的的高风险亲戚的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk》。

家庭计划

•     确定遗传风险，阐明携带者身份以及讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
  
•     向遭受受累的，携带或有携带风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代和生殖选择的潜在风险）是适当的。
  

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会改善，因此应考虑受累的个体DNA库。

产前检查和植入前遗传学诊断

分子遗传学测试。一旦在受累的个体家庭成员中确定了UROS或GATA1致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检查，并为CEP 植入前遗传诊断。

生化基因检测  通过证明培养的羊膜细胞或绒毛膜绒毛细胞中URO合成酶活性明显不足，和/或羊水中尿卟啉I和原卟啉I浓度显著升高，也可以进行产前诊断（见 Table 1）。

注意：在GATA1相关的CEP中，羊水中尿卟啉I和粪卟啉I的浓度也升高了。但是，此时的数据不足以证实这一诊断。

在医学专家之间和家庭内部，在使用产前检查方面可能存在观点差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

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致谢

GeneReviews的CEP部分得到了NIH支持的卟啉症联盟的支持 Rare Diseases Clinical Research Network (NIH grant: 5 U54 DK083909), 包括:

• Dr Karl Anderson, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX
• Dr Montgomery Bissell, University of California, San Francisco, CA
• Dr Joseph Bloomer, University of Alabama, Birmingham, AL
• Dr Herbert Bonkovsky, Wake Forest University Health Sciences, Winston-Salem, NC
• Dr Robert J Desnick, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY
• Dr John Phillips, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT

更新历史

• 7 April 2016 (bp) 全面更新综述实时发布
  
• 12 September 2013 (me) 综述实时发布 
  
• 5 March 2013 (ae) 初稿提交