概述

诊断Diagnosis

CMT4J的诊断标准还没有建立。

在个体中有如下临床和神经电生理检查表现时将被怀疑患有CMT4J, 这些表现不同于其他CMT的类型：

• 在儿童时期有轻微的运动症状，例如笨拙的步态或者在学校难以完成体育运动
• 在青春期或成年期有加速的四肢虚弱和肌肉萎缩
• 不对称受累可能包括近端肌肉。检查显著地表现出在远端和近端肌肉中有不对称的肌肉虚弱和萎缩。
• 通常有轻微的感官疾病。检查可能揭示四肢的远端对触摸，针刺或者振动的反应有所下降[Zhang et al 2008, Nicholson et al 2011]。
• 减少或缺乏的深腱反射
• 家族史符合常染色体隐性遗传模式
• 神经传导研究（NCS）是减少的但是不均匀。与在大部分患有I型CMT的患者中观察到的传导速度均匀减少相比[Lewis et al 2000], CMT4J的患者在相同肢体的传导速度会不一致。例如，正中神经的传导速度可能会有大于50%的减少，然而在相同肢体中的尺神经会有正常或接近正常的传导速度。神经传导速度的下降经常与时间离散度和延长的远端延迟和F波的延迟有关[Zhang et al 2008, Nicholson et al 2011],这些特征与已知的脱髓鞘性神经病类似。
• 针肌电图（Needle electromyogram，EMG）。尽管有感觉神经传导异常的清楚的证据，针肌电图经常会表现出弥漫性去神经支配，表明严重的轴索损失或者运动神经元变性[Zhang et al 2008, Nicholson et al 2011]。
  注意：疑似高指数是必要的，尤其在表现出急性进行性的个体，不对称的四肢虚弱和在物理检查中有感觉异常的个体中。

CMT4J可在找到FIG4基因中双等位基因致病变异而确认，FIG4基因是唯一一个已知的导致CMT4J的致病突变基因。到目前为止，所有的致病突变都是双等位基因的，并且经常是复合杂合突变，一个是错义突变一个是截短变异。一个常见的致病错义突变发生在欧洲血统的个体中（见分子遗传学）。

临床表现

鉴别诊断

见Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 4.CMT4J中的两个临床表现需要考虑：:

• 表现出像肌萎缩性侧索硬化症的表型和感觉神经异常
• 表现出慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病，CIDP）的临床和电生理表型，这些个体肌肉虚弱是不对称的并且病情进展迅速。

治疗

遗传咨询

遗传咨询是给病人及其家属提供关于遗传病的本质，遗传方式和遗传病带来的问题的一个过程，帮助他们做出知情的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估，使用家族史和遗传检测对家庭成员的遗传状况进行说明。这个部分不是用来解决所有个人的，文化的以及个人可能面临的伦理问题，或者去替代专业的遗传咨询。--ED。

遗传模式

CMT4J是按常染色体隐性模式遗传的。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 受累个体的父母必然是杂合子（即，一个突变等位基因的携带者）。
• 杂合子（携带者）无临床症状。

先证者的同胞

• 每次怀孕时受累个体的同胞有25%的概率患病，50%的概率是个无症状的携带者，25%的概率不患病且不是携带者。
• 一旦一个有风险的同胞被确认为未患病，那他/她是个携带者的风险为2/3。
• 杂合子（携带者）无临床症状。

先证者的后代

• CMT4J患者的后代必然是个杂合子（携带者），在FIG4基因上有一个致病性变异。
• 除非CMT4J患者有一个受累或者是携带者的个体婚配，他/她的后代将必然是个杂合子（携带者），在FIG4基因上有一个致病性变异。

其他家庭成员。每个先证者的父母的同胞都有50%的概率是携带者。

携带者（杂合子）检测

如果家系中的致病性突变被确定，对有风险的家庭成员进行携带者检测是可能的。

相关的遗传咨询问题

计划生育

• 对遗传风险进行测定，对携带者状况进行说明，以及对可否提供产前诊断的问题的讨论的最佳时间是在怀孕之前。
• 对年轻成年人是患者，携带者，或者有风险为携带者可提供遗传咨询（包括后代潜在风险的讨论和生育选择）。

DNA银行 是将DNA（主要是从白血球中提取的）存储以备将来使用。因为对测试方法、基因、等位基因变异体和疾病的理解在将来会有所改善，应当考虑将受累个体的DNA放入DNA银行。

产前检查和植入前基因诊断

如果受累家族成员的致病突变被确定，妊娠期高危妊娠产前诊断和植入前基因诊断是可行的。在医疗专业人员和患者家庭中，对产前诊断的看法可能存在差异，特别是该诊断的目的是终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心都认为产前检查的决定是父母的选择，但对这些问题的讨论是合适的。

来源Resources

GeneReviews的员工已经选择下列特定的疾病和/或支持组织的保护者和/或注册者，为患有这个疾病的个体及他们的家庭提供好处。GeneReviews对其他组织提供的信息不负有责任。在信息的选择标准上，点击这里。GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/orumbrella support organizations and/or registries for the benefit of individualswith this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for theinformation provided by other organizations. For information on selectioncriteria, click here.

• 神经病变型腓骨肌萎缩协会（Charcot-Marie-Tooth Association，CMTA）Charcot-Marie-Tooth Association (CMTA)
  邮政信箱 105 PO Box 105
  Glenolden PA 19036
  电话：Phone: 800-606-2682 (toll-free); 610-499-9264
  传真Fax: 610-499-9267
  电子邮箱Email: info@cmtausa.org
  www.cmtausa.org
• 欧洲神经病变腓骨肌萎缩联盟European Charcot-Marie-Tooth Consortium
  分子遗传学部Department of Molecular Genetics
  安特卫普大学University of Antwerp
  安特卫普省 B-2610 Antwerp Antwerpen B-2610
  比利时Belgium
  传真Fax: 03 2651002
  电子邮箱Email: gisele.smeyers@ua.ac.be
• 遗传性神经病变的基金会，有限公司。Hereditary Neuropathy Foundation, Inc.
  帕克街南432号 432 Park Avenue South
  4楼 4th Floor
  纽约州 10016 New York NY 10016
  电话Phone: 855-435-7268 (toll-free); 212-722-8396
  传真Fax: 917-591-2758
  电子邮箱Email: info@hnf-cure.org
  www.hnf-cure.org
• My46 Trait Profile
  Charcot Marie Tooth disease
• 国家医学遗传学图书馆参考文献National Library of Medicine Genetics Home Reference
  Charcot-Marie-Tooth disease
• NCBI基因和疾病NCBI Genes and Disease
  Charcot-Marie-Tooth syndrome
• TREAT-NMD
  遗传医学研究所Institute of Genetic Medicine
  纽卡斯尔大学University of Newcastle upon Tyne
  国际生命中心International Centre for Life
  泰恩河畔纽卡斯尔NE1 3bz Newcastle upon Tyne NE1 3BZ
  英国United Kingdom
  电话Phone: 44 (0)191 241 8617
  传真Fax: 44 (0)191 241 8770
  电子邮箱Email: info@treat-nmd.eu
  Charcot-Marie-Tooth Disease
• 肌肉萎缩协会-美国（MDA）Muscular Dystrophy Association - USA (MDA)
  南江滨广场222号 222 South Riverside Plaza
  Suite 1500
  芝加哥 IL 60606 Chicago IL 60606
  电话Phone: 800-572-1717
  电子邮箱Email: mda@mdausa.org
  www.mda.org
• 英国肌肉萎缩症 Muscular Dystrophy UK
  萨福克街 61A号 61A Great Suffolk Street
  伦敦SE1 0BU London SE1 0BU
  英国United Kingdom
  电话Phone: 0800 652 6352 (toll-free); 020 7803 4800
  电子邮箱Email: info@musculardystrophyuk.org
  www.musculardystrophyuk.org
• 联系登记RDCRN病人：遗传性神经病变联盟RDCRN Patient Contact Registry: Inherited Neuropathies Consortium
  Patient Contact Registry

分子遗传学Molecular Genetics

在分子遗传学和OMIM表格中的信息可能与在GeneReview的信息不同：GeneReview的表格可能包含更多最近的信息。——ED。Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. -ED.

基因结构。Gene structure. FIG4基因中的23个编码外显子产生了一个3,263bp的转录本以及907个氨基酸的蛋白质。为了获得基因和蛋白质的信息的详细总结，见表A，The 23 coding exons in FIG4 produce a 3,263-bp transcript and a protein of 907 amino acids. For a detailed summary of 基因 and protein information, see Table A, 良性变异体。Gene.

Benign variants. 没有被报道的良性变异体。No benign variants have been reported.致病性变异。

Pathogenic variants. 最常见的致病性错义突变是p.Ile41Thr，这很可能是欧洲血统的人中的一个建立者效应的结果。The most common pathogenic 错义 variant is p.Ile41Thr, which is likely the result of a 建立者效应 among persons of European ancestry.

正常的基因产物。Normal 基因产物. FIG4分子量为103kd并且包含907个氨基酸。FIG4（在哺乳动物中为SAC3）是一个5'-磷脂酰肌醇磷酸酶，这个酶协调磷脂酰肌醇和3,5-二磷酸（PI(3,5)P2）的转化，一种含量非常低的磷酸肌醇。FIG4 has a molecular weight of 103 kd and comprises 907 amino acids. FIG4 (SAC3 in mammals) is a 5'-phosphoinositide phosphatase that coordinates the turnover of phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate (PI(3,5)P2), a very low abundance phosphoinositide.Fig4/SAC3是有SAC-结构域的磷脂酰肌醇磷酸酶，对PI(3,5)P2的5'-磷酸特异性的酶。至今还没有对Fig4/SAC3进行结构性研究，但已通过其在酿酒酵母中被称为sac1p同源蛋白进行了推断。sac1p具有催化结构域，含有保守的催化域cx5r（T/S），对磷酸肌醇具有底物特异性。催化核心与其他磷酸肌醇磷酸酶有相似的拓扑结构，如PTEN，但在P-环结构域有一个独特的布局，这个结构域包含了催化的CX5R(T/S)域[Manford et al 2010]。

Fig4/SAC3 is a SAC-结构域 phosphoinositide phosphatase with specificity toward the 5'-phosphate of PI(3,5)P2. Structural studies of Fig4/SAC3 have not yet been performed, but have been inferred through its homologous protein in S. cerevisiae known as Sac1p. Sac1p has a catalytic domain containing the conserved catalytic motif CX5R(T/S) specific for phosphoinositide substrates. The catalytic core shares a similar topology with other phosphoinositide phosphatases like PTEN, but possesses a unique configuration in its P-loop domain which contains the catalytic CX5R(T/S) motif [Manford et al 2010].为了Fig4/Sac3发挥其生物学功能，它通常与被称为Vac14/ArPIKfyve的支架蛋白和被称为Fab1/PIKfyve的PI3P的5'-激酶形成配合物。这个调控复合物（PAS）被认为定位在从早期内涵体到晚期内涵体的转变过程中的早期内涵体膜上。伴随着在这个时间发生的大量胞内的成熟的过程，PAS复合物被认为是介导早期胞内PI3P到晚期胞内的PI(3,5)P2的转化过程——这个过程对于蛋白质的储存和晚期内涵体到降解溶酶体室的过程是有必要的。

In order for Fig4/Sac3 to exert its biologic function, it typically complexes with a scaffolding protein known as Vac14/ArPIKfyve and a 5'-kinase of PI3P known as Fab1/PIKfyve. This regulatory complex (PAS) is thought to localize on early endosomal membranes during the transition from early endosomes to late endosomes. Alongside the myriad of endosomal maturation processes that occur at this time, the PAS complex is thought to mediate the conversion of early endosomal PI3P to late endosomal PI(3,5)P2 - a conversion that appears to be essential for protein sorting and the trafficking of late endosomes to the degradative lysosomal compartment.非正常的基因产物。

Abnormal 基因产物. 缺乏FIG4会严重地影响人和小鼠的神经系统，通过生成两种不同形式的非正常的溶酶体贮积来实现。第一种形式出现在脊神经节感觉神经元和成纤维细胞中，在这里空泡内溶酶体在核周区积累。第二种形式出现在皮质/脊髓运动神经元和神经胶质细胞中，在这里扩大的内溶酶体被电子致密物质所充满，以一种与来自于溶酶体存储疾病没有区别的方式出现。[Chow et al 2007, Zhang et al 2008, Katona et al 2011]。这些发现揭示了包括FIG4基因的一个信号通路，这个通路对溶酶体的功能很重要。这个概念被以下发现进一步支持，即双等位基因的FIG4致病性突变导致了Yunis-Varón综合征（YVS）[Campeau et al 2013]。Deficiency of FIG4 severely affects the human and mouse nervous systems by causing two distinct forms of abnormal lysosomal storage. The first form occurs in spinal sensory neurons and fibroblasts, in which vacuolated endolysosomes accumulate in perinuclear regions. The second form occurs in cortical/spinal motor neurons and glia, in which enlarged endolysosomes become filled with electron-dense materials in a manner indistinguishable from other lysosomal storage disorders [Chow et al 2007, Zhang et al 2008, Katona et al 2011]. These findings reveal a signaling pathway involving FIG4 that appears to be important for lysosomal function. This notion is further supported by the observation that 双等位基因的FIG4 pathogenic variants cause the Yunis-Varón syndrome (YVS) [Campeau et al 2013].根据目前的文献，作者提出了一个假设机制[Martyn & Li 2013]。在内溶酶体途径早期，与其他蛋白质(PIKfyve/ArPIKfyve)结合的FIG4被组装和定位在它成熟为多水泡体前的内体中。在内体膜中开始合成的PI(3,5)P2同样在溶酶体TRPML1 / MCOLN1通道中被需要。因此，FIG4/PI(3,5)P2的不足可能损害TRPML1/MCOLN1通道的功能，导致在溶酶体中积累了钙离子。这个同样也降低了从溶酶体中释放出来的钙离子量，但会独立于PI（3,5）P2而发生。推测这些改变会抑制溶酶体外的细胞质膜靶向囊泡的分裂，会导致溶酶体储积。

Based on the current literature, the author proposes a hypothetic mechanism [Martyn & Li 2013]. Early in the endolysosomal pathway, FIG4 in complex with other proteins (PIKfyve/ArPIKfyve) is assembled and localized to the endosomes prior to their maturation to multi-vesicular bodies. PI(3,5)P2 that begins to be synthesized on endosomal membranes is also required for the activation of lysosomal TRPML1/MCOLN1 channels. Thus, a deficiency of FIG4/PI(3,5)P2 would impair TRPML1/MCOLN1 channel function, leading to the accumulation of calcium in the lysosomes. This would decrease calcium release from lysosomes as well, but would occur independent of PI(3,5)P2. It is speculated that these alterations inhibit the fission of cytoplasmic membrane-targeted vesicles out of lysosomes, which would cause lysosomal storage.

位于CMN4J之下的p.Ile41Thr致病突变位于SacN结构域中，被认为（基于结构研究）与其他蛋白质相互作用。有趣的是，这个致病突变已经表明影响Fig4和Vac14/ArPIKfyve的相互作用，引起 FIG4I41T的降解[Dove et al 2009, Jin et al 2008]。虽然带有常见的p.Ile41Thr致病突变的FIG4蛋白质仍然有磷酸酶活性，但它们被认为是功能下降的[Chow et al 2007, Zhang et al 2008, Nicholson et al 2011]。有人提出这种功能的部分保留保护了非神经元组织。The p.Ile41Thr 致病性变异 that underlies CMT4J is located in the SacN 结构域, which is thought (based on the structural study) to interact with other proteins. Interestingly, this pathogenic variant has been shown to affect the interaction between Fig4 and Vac14/ArPIKfyve, promoting FIG4I41T degradation [Dove et al 2009, Jin et al 2008]. Since FIG4 proteins with the common p.Ile41Thr pathogenic variant still have phosphatase activity, they are considered 功能下降的 [Chow et al 2007, Zhang et al 2008, Nicholson et al 2011]. It has been proposed that this partial preservation of function protects non-neuronal tissues.PI(3,5)P2一旦在晚期内溶酶体膜中形成，它将与各种蛋白质相互作用，介导内溶酶体酸化，内溶酶体膜融合和分裂，内溶酶体和高尔基体之间的运输。Fig4/Vac14/Fab1复合物的每个部分与其他部分相互依赖的，直接或间接在复合物内相互作用，提供合适的功能和稳定性。以这种方式，Fig4/Sac3通过磷酸酶的功能可以降解PI(3,5)P2水平，通过作为Fab1/Vac14相互作用的第二支架使PI3,5P2合成。然而，后一种功能是主要的。缺失任何一个组成部分都会导致相似的结果——PAS复合物的不稳定和PI(3,5)P2的减少，进而导致产生很多扩张的内溶酶体[Jin et al 2008, Dove et al 2009]。

Once PI(3,5)P2 has formed on late endolysosomal membranes, it interacts with a variety of proteins that may mediate endolysosomal acidification, endolysosomal membrane fusion and fission, and trafficking between the endolysosome and Golgi apparatus. Each component of the Fig4/Vac14/Fab1 complex is dependent on either direct or indirect interactions within the complex for proper function and stability. In this manner, Fig4/Sac3 can decrease PI(3,5)P2 levels via its phosphatase function and also promote PI3,5P2 synthesis by acting as a secondary scaffold for the Fab1/Vac14 interaction. However, the later function appears dominant. Loss of either component results in a similar outcome – a destabilization of the PAS complex and a reduction of PI(3,5)P2 that gives rise to greatly dilated endolysosomes [Jin et al 2008, Dove et al 2009].鉴于这些发现，人们可以推测Fig4/SAC3和PI(3,5)P2的不足会损害内溶酶体膜的融合/分裂，以及蛋白质分选过程，这个过程需要正确的目标蛋白质和脂质的溶酶体降解[Martyn & Li 2013]。

Given these findings, one could speculate that the deficiency of Fig4/SAC3 and PI(3,5)P2 may impair endolysosomal membrane fusion/ fission and protein sorting processes required to properly target proteins and lipids for lysosomal degradation [Martyn & Li 2013].

参考文献References

章节注释Chapter Notes