临床特征.

Usher综合征2型 (USH2) 主要有以下特征：

• 先天性双侧低频轻度-中度和高频重度-极重度感音神经性耳聋。
• 正常或可变的前庭反应。
• 视网膜色素变性 (RP)；是一种进行性双侧对称视网膜退化，初始症状为夜盲和视野缩小（管状视野）并最终出现中央视敏度下降；视力损失速度和程度在同一家系内及不同家系间存在差异。

诊断/检测.

USH2的诊断需要对先证者进行听觉和视网膜功能的电生理和主观测试。如果临床特征不确定，可以通过鉴定出ADGRV1, WHRN (DFNB31)和USH2A 三个基因之一的双等位基因致病性变异进行诊断。

管理.

对症治疗： 早期佩戴助听器和进行语言训练。使用助听器后言语和句子未完全康复的儿童，以及年龄更大的重度-极重度耳聋个体应考虑人工耳蜗植入。视网膜色素变性进行标准治疗；前庭功能进行康复治疗。

监管： 佩戴助听器或植入人工耳蜗的个体，需每年定期进行听力和声导抗检查评估，以确保获得足够的听觉刺激；从20岁起每年进行眼科检查评估，以发现潜在可治疗的并发症，如白内障、屈光不正和黄斑囊样水肿。从10岁开始每年进行眼底照相、视敏度检查、视野检查、视网膜电图、光学相干断层扫描、眼底自发荧光检查。

应避免的药物/环境：管状视野和夜盲会增加意外伤害风险；参与需要完整视野的竞技运动是有难度的，而且可能有危险；进展性的周围视野缺损导致无法安全地驾驶车辆。

亲属风险评估：对有患病风险的同胞的听力评估应在出生后尽快进行，以便及早诊断和治疗听力障碍。

遗传咨询.

USH2为常染色体隐性遗传模式。如果一对夫妻已有一个Usher综合征2型孩子，那么他们以后的每一次生育都有25%的概率是受累后代，50%的概率是无症状的携带者，25%的概率不受累且不携带变异。当家族中的致病变异明确时，对高风险的孕妇可进行产前检测和胚胎植入前遗传学检测。

提示性特征

有以下特征表现的个体应怀疑Usher综合征2型 (USH2)：

• 先天性（即学语前）低频轻度至中度和高频重度至极重度感音神经性耳聋(见遗传性听力损失和耳聋概述)；
• 正常或可变的前庭反应；
• 视网膜色素变性(RP)；
• 大体正常的健康和智力状况，或体格检查正常；
• 家族史符合常染色体隐性遗传 。

建立诊断

USH2先证者的确诊依据为上述临床特征和家族史。若临床特征不确定，检出表1中一个基因的双等位基因致病性变异即可明确诊断。

USH2的表型往往难以与其他遗传性耳聋和/或RP的相关疾病鉴别，因此推荐进行分子检测，方法包括靶向基因检测或综合的基因组检测。

注：单个基因检测很少有效，一般不推荐。

• Usher综合征靶向基因检测或更全面的靶向基因检测（例如，遗传性视网膜营养不良靶向基因检测、遗传性耳聋靶向基因检测）包括表1所列基因和其它相关基因(见鉴别诊断)，是成本最合理又最可能鉴定出遗传病因的策略，同时减少了意义不确定变异和无法解释对应表型的基因中致病性变异的检出。注意：(1) 靶向基因检测所包含的基因和每个基因的诊断敏感性在不同的实验室可能存在差异，而且会随着时间变化而不同。(2) 有些靶向基因检测可能不仅仅包含本篇GeneReview中疾病相关的基因。(3)在一些实验室，这种靶向组合包含了实验室定制的靶向基因和/或临床医生特定的以表型为依据定制的外显子组测序分析。(4) 靶向组合基因检测应用的方法可能包括了序列分析、缺失/重复分析，和/或其他不依赖测序的检测。
  关于靶向基因检测的介绍请点击这里。更多临床医生定制遗传检测的详细信息请点击这里。
• 综合的基因组检测不需要临床医生来确定哪些相关基因需要纳入。外显子组测序是最常用的检测；基因组测序也是可行的。 
  关于综合的基因组检测的介绍请点击这里。 更多临床医生定制遗传检测的详细信息请点击这里。

临床描述

Usher综合征2型 (USH2) 以先天性双侧中度到极重度感音神经性耳聋、青春期末或成年初期发病的视网膜色素变性（RP）为主要特征。也有患者会出现前庭功能障碍 [Yang et al 2012, Blanco-Kelly et al 2015, Magliulo et al 2017]。

基因决定的表型相关性

Sadeghi et al [2004] 比较了有USH2A致病变性变异的USH2个体(第一组)与无USH2A致病变性变异的USH2个体(第二组)的一系列听力图。他们发现，在第二个十年后，第一组的阈值明显比第二组高。结果表明，USH2A相关USH2的听力表型可能不同于其他USH2亚型。但是Abadie et al [2012]比较了88个检出USH2A致病性变异的个体与10个检出ADGRV1致病性变异个体的听力图，未发现显著差异。

Schwartz et al [2005] 在USH2A致病性变异个体与ADGRV1致病性变异个体之间未发现基因型-表型相关性；但是这项研究仅仅评估了检出ADGRV1致病性变异的三个同胞。他们发现USH2A相关USH2光感受器病变的表现很多样化，视杆细胞功能障碍多于视锥细胞功能障碍，而且在家系内和家系间的表现多变。

Frenzel et al [2012]对来自德国和西班牙的两组USH2个体进行了两项触觉检查(触感和振动感阈值)。USH2A变异与触觉灵敏度差，以及先天性听力损失和成年发病的RP存在相关性。

基因型-表型关联

USH2A. 有害的无效(例如，无义、移码、剪接)变异与USH2相关，而纯合错义突变导致蛋白功能的部分损失通常会引起非综合征型RP[Lenassi et al 2015b, Hartel et al 2016, Jung 2020]。与USH2A相关非综合征型RP相比， USH2A相关USH2致病性变异个体的RP视觉表型更严重[Pierrache et al 2016, Sengillo et al 2017, Gao et al 2020]。USH2A相关的USH2个体如果有一个或两个USH2A无效变异，则听力表型更严重，进展更快[Hartel et al 2016, Jung 2020]。

Lenassi et al [2015b]报道了特定的视网膜疾病相关的USH2A致病性变异会导致RP但保持正常听力。虽然这些人自述没有听力损失，但听力检查发现相当一部分人有不同程度的听力损失。听力损失的严重程度与RP的严重程度没有发现存在相关性。

来自于瑞典或荷兰的检出USH2A双等位基因截短变异（包括c.2299delG纯合变异）的个体，与检出USH2A一个截短变异和一个非截短变异的个体，以及两个非截短变异的个体相比，听力表型更严重而且进展更快。在朝鲜人群研究中也有类似发现[Hartel et al 2016, Jung 2020]。

外显率

USH2的外显率是100%。

命名规则

Usher综合征分类中使用的数字(USH1，USH2和USH3)与临床表现的严重程度相对应（即听力障碍的程度，是否存在前庭反射，以及视网膜色素变性的发病年龄)。USH2后面的字母表示分子亚型，由表1中所列的某一相关基因的双等位基因变异导致。

患病率

保守估计，Usher综合征在美国总人口中的患病率为4.4:100000。然而，一项对俄勒冈州听力损失儿童的研究发现，11%的患儿检出了Usher综合征相关基因的致病性变异，估计患病率可能高达1:6000[Kimberling et al 2010]。

估计Usher综合征占所有儿童耳聋的3％-6％，并且约占所有耳聋-眼盲的50％。其中许多估算都早于1989年，在那之后Möller et al [1989]才将Usher综合征分为Usher综合征1型和2型，当时还没有分出Usher综合征3型。从历史上看，先天性耳聋在特殊教育方面的需求使得Usher综合征1型患者更容易被研究人员纳入到研究范围内。Usher综合征2型或3型患者可进行言语交流，并进入普通学校学习。因此，USH2和USH3在总人群中的患病率不能像USH1那样准确进行估算。通常，USH2个体直到进行性RP使他们的视觉变差的成年初期才被诊断出来。

在德国海德堡及其郊区，Usher综合征的患病率统计为6.2:100000 [Spandau & Rohrschneider 2002]。在该研究中，USH1与USH2的比例为1:3。

初步诊断后的检查

为明确Usher综合征2型(USH2)患者的患病程度和需求，推荐的检查总结见表5 (如果诊断时未进行检查)。

表5.

初步诊断为Usher综合征2型后推荐的检查项目

对症治疗

监测

药物/环境规避

需要敏锐视觉和/或良好平衡感的竞技体育可能会比较困难，甚至可能是危险的。

周围视野缺损进行性加重会影响安全驾驶的能力。双眼同时睁开进行Esterman视野检查(自动化Humphrey静态视野分析仪)有助于评估在中线处外周视野损失程度。夜间驾驶能力很早就会受到影响。

亲属风险评估

对所有面临USH1患病风险的同胞在出生后尽早评估其听力，以便对听力障碍进行早期诊断和治疗。进一步检查包括：

• 如果已知家族中的致病性变异，则进行分子遗传检测；
• 如果家族中的致病变异未知，则进行听性脑干反应(ABR)和畸变产物耳声发射(DPOAE)。

见遗传咨询，对有风险的亲属进行检测及遗传咨询。

孕期管理

受累的孕妇不应使用高剂量的维生素A补充剂，因为服用大剂量的维生素 A(即高于孕妇或哺乳期妇女每日建议摄入量)可能造成发育中的胎儿畸形(见其他)。

正在研究的治疗方法

QR-421 反义寡核苷酸治疗 – 评估QR-421a对USH2A基因第13外显子突变导致RP患者的安全性和耐受性的研究项目(Stellar)。这是一项介入性I/II期临床试验，旨在评估反义寡核苷酸(ASO)治疗特定USH2A致病性变异导致USH2患者的RP的安全性(见ClinicalTrials.gov)。

C-18-04 抗氧化治疗 – NPI-001药片治疗Usher综合征相关视网膜色素变性的安全性和有效性的研究项目（SLO RP）。这是一项介入性2年期的I/II期临床试验，旨在评估NPI-001药片治疗Usher综合征相关视网膜色素变性的安全性和有效性。这项研究正在进行中并在招募患者(见ClinicalTrials.gov)。

CL-17-01 抗氧化治疗 – 对健康受试者开展的I期NPI-001溶液单次和多次递增剂量安全性和耐受性的研究项目。这项临床试验确定了对NPI-001溶液除了最高剂量，通常都能很好的耐受，而且确定了NPI-001溶液关键的药代动力学参数(在www.anzctr.org.au检索ACTRN12617000911392)。

通过以下链接搜索适用于多种疾病和症状的临床研究信息，美国ClinicalTrials.gov ，欧洲EU Clinical Trials Register，澳大利亚和新西兰ANZCTR。

其他

维生素A补充剂. 维生素A作为光敏中间体11顺式视黄醛在视觉（视黄酸）循环中起着至关重要的作用。虽然维生素A棕榈酸酯的治疗可能限制了孤立的RP与USH2患者的病情进展，但还没有研究评估过维生素A棕榈酸酯在USH1患者中的有效性。维生素A是脂溶性的，不会随尿液排出。因此，高剂量的维生素A膳食补充剂只能在医生的指导下使用，因为需要监测有害的副作用，如肝毒性[Sibulesky et al 1999]。值得注意的是，Berson等人[1993] 的研究是在超过18岁的人身上进行的，高剂量维生素A对儿童的影响仍然未知。受累的孕妇不应使用高剂量的维生素A补充剂，因为服用大剂量的维生素 A(即高于孕妇或哺乳期妇女每日建议摄入量)可能造成发育中的胎儿畸形。

叶黄素补充剂 可能增加视网膜黄斑色素。叶黄素、玉米黄质、内消旋玉米黄质及其氧化代谢产物以黄斑色素(MP)的形式沉积在人的中央凹和黄斑处。它们是通过食物(绿叶蔬菜、黄色和/或橙色水果及蔬菜)获得的。遗传性视网膜营养不良可能导致或者与MP的缺失相关[Aleman et al 2001]。口服叶黄素(20 mg/日)7个月对中心视觉没有效果[Aleman et al 2001]。但是，Berson et al [2010]发现服用维生素A的不抽烟成年RP患者，服用12 mg/日的叶黄素补充剂可以减缓中线外周视野损失。

Omega 3 补充剂 (例如二十二碳六烯酸[DHA])可以补充感光细胞外侧主要由多不饱和脂肪酸组成的膜。补充DHA可以显著提高血液DHA水平，并降低最终暗适应阈值和视野敏感度的进展速度[Hoffman et al 2015]。

N-乙酰-半胱氨酸(NAC)补充剂. NAC是一种安全的口服抗氧化剂，用于治疗乙酰氨基酚过量引起的肝毒性。NAC可减少RP动物模型中的氧化损伤，提高视锥细胞功能和存活率[Lee et al 2011]。在1期阶段的研究中，RP患者使用600 mg、1200 mg或1800 mg都是安全的，而且视锥细胞功能以及视敏度都有显著提高[Campochiaro et al 2020]。

蓝莓提取物补充剂. 蓝莓中的花色素甙是植物化学物质类黄酮中的一种，是强效抗氧化剂。尚未对RP或USH1患者开展研究。由于其天然来源，蓝莓提取物补充剂可能是安全且有效的。

遗传模式

Usher综合征2型(USH2)的遗传方式是常染色体隐性遗传。

双基因遗传和/或疾病修饰基因

• 在多名受累个体中发现了一个USH1相关基因的致病变异，以及另一个Usher综合征相关基因中的第二个致病变异，后者可能会是视网膜表型的修饰因素[Zheng et al 2005, Bonnet et al 2011, Vozzi et al 2011, Yoshimura et al 2014]。

• 虽然在Usher综合征中有双基因遗传的报道，尤其是涉及PDZD7 (见分子遗传学)，但是只有两项研究报告了双基因遗传的证据：Ebermann et al [2010] 报道了一例USH2患者同时检出ADGRV1和PDZD7杂合致病性变异；Yoshimura et al [2014]报道了一例USH1患者同时检出MYO7A 和PCDH15杂合致病性变异。 Jouret et al [2019]对Usher综合征遗传学大规模荟萃分析的结论是，数据“不支持Usher综合征存在双基因遗传”，认为上述研究提及的受累个体可能是当时的基因检测能力无法检测到另一个等位基因上的变异。

家庭成员的风险-常染色体隐性遗传

先证者的父母

• USH2个体的未受累父母必然是杂合子 (即根据家族史推定为携带ADGRV1, USH2A, 或WHRN 致病性变异)。
• 建议先证者的父母进行分子遗传学检测，以确认父母双方都是USH2相关致病性变异杂合子，并提供可靠的再发风险评估。(已有报道在常染色体隐性遗传疾病中，新生变异发生率较低，但也值得关注[Jónsson et al 2017]。)
• 无症状杂合子（携带者）不会有发展成相关疾病的风险。

先证者的同胞

• 如果父母双方都是USH2杂合的变异，受累个体的同胞都有25% 概率受累，50% 概率为无症状的携带者， 25% 概率不受累且不携带变异。
• 在受累同胞中可以观察到听力损失的程度，视力损失的进展速度和程度有相当大的差异。
• 无症状杂合子（携带者）不会有发展成相关疾病的风险。

 先证者的后代

• 除非USH2患者与另一个USH2受累个体或携带者生育后代，否则他/她的后代必然是USH2相关基因致病性变异的杂合子(携带者)。

• 在大多数种族人群中，USH2A的致病性变异的携带者频率估计平均约为1:70。需要注意的是，USH2A中的许多致病性变异与视网膜色素变性(RP)相关但无听力损失(“视网膜疾病-特异性变异”)。因此，包含了视网膜疾病特异性USH2A变异和非视网膜疾病特异性USH2A致病性变异的家族可能有多个受累个体，其中一些患有USH2，另一些患有非综合征性RP[Lenassi et al 2015a]。

• 因此，如果一对夫妻的其中一方是USH2，另一方视力正常且没有USH2或RP的家族史，那么由于USH2A双等位基因致病变异导致后代患USH2或RP的概率约为1:140。

家庭其他成员.先证者父母的同胞均有50%风险是USH2相关基因致病性变异的携带者 。

携带者检测

对高危亲属进行携带者检测，需要先明确家族中USH2相关基因的致病性变异。

亲属相关问题的遗传咨询

见管理，亲属的风险评估，以便及早诊断和治疗。

生育计划

• 最好是在怀孕之前确定遗传风险，明确携带者状况以及讨论产前检测/胚胎植入前遗传学检测的可行性。
• 对受累的、携带的、或有可能是携带者的年青的成年人，提供恰当的遗传咨询  （包括讨论对后代和生殖方式选择的潜在风险）。

DNA和/或细胞银行是储存DNA(通常从白细胞中提取)或细胞，未来可能用于研究，以提高我们对Usher综合征的了解，并开发新的治疗方法。由于未来检测方法的进步以及我们对基因、等位基因变异和疾病会有进一步认知，因此应该考虑储存受累个体的DNA和/或细胞。

产前检测和胚胎植入前遗传学检测

只有在受累的家庭成员中发现鉴定了USH2相关基因的致病性变异，才有可能进行产前检测和胚胎植入前遗传诊断 。

在使用产前检测方面，医疗专业人员之间和家庭内部可能存在不同的看法。虽然大多数产前诊断中心认为产前检测是父母的选择，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子机制

Usher综合征1型(USH1)和Usher综合征2型(USH2)相关的蛋白在"Usher相互作用组"中起作用。当其中一个蛋白无功能或缺失时，内耳和视网膜就会发生感觉神经变性[Bonnet & El-Amraoui 2012, Mathur & Yang 2015, Géléoc & El-Amraoui 2020]。USH2相关蛋白包括以下几种。

ADGRV1，由ADGRV1编码

• 大型N端蛋白家族B的7次跨膜受体亚型成员
• 包含pentaxin (PTX)结构域，与USH2A相似；可能有共同的结合蛋白
• 包含cadherin结构域，与USH1相关蛋白CDH23和PCDH15相似
• 表达包含多种异构体a、b和c[Reiners et al 2006]

Usherin，由USH2A编码

• 表达两种可变剪接的异构体，包含1个短的"异构体" (21个外显子，1546个氨基酸)和1个长的"异构体b" (72个外显子，5202个氨基酸)
• 异构体a是一种分泌蛋白，包含了1个N端层粘连蛋白(LN)，10个层粘连蛋白表皮生长因子(LE)，以及4个纤维连接蛋白3(FN3)结构域[Weston et al 2000]。
• 异构体b是一种跨膜蛋白。胞外N端包含1个类球状层粘连蛋白(LGL)，1个N端层粘连蛋白(LN)，10个层粘连蛋白表皮生长因子(LE)，2个球状层粘连蛋白(LG)，以及32个纤维连接蛋白3(FN3)结构域。胞内C端包含1个PDZ结合结构域(PBD)，与视网膜光感受器和内耳毛细胞的其他USH和耳聋蛋白相互作用[van Wijk et al 2004, van Wijk et al 2006, Michalski et al 2007, Yang et al 2010, Zou et al 2011, Yu et al 2020]。
• Usherin与胞外基底膜蛋白胶原蛋白4型共定位并结合，后者具有相对广泛的组织分布[Bhattacharya et al 2002, Pearsall et al 2002, Bhattacharya et al 2004].

Whirlin，由WRHN编码

• 表达多个转录本，有2个预测启动子区域和可变剪接，编码全长(FL)-、N-和C-端whirlin蛋白[Mathur & Yang 2019]
• FL-whirlin有2个类harmonin蛋白N端(HNL)，3个PDZ，1个脯氨酸富集(PR)和1个PDZ结合结构域(PBD) [Mathur & Yang 2019]。
• Whirlin在体内实验中与usherin和ADGRV1相互作用，表明这三种蛋白在耳蜗毛细胞静纤毛和视网膜感光细胞的外周纤毛复合体上通过构成蛋白复合物发挥作用[Yang et al 2010]。

另一个包含PDZ结构域的蛋白PDZD7在一项研究中鉴定为纯合性相互易位导致了非综合征型感音神经性耳聋；蛋白相互作用研究表明PDZD7是Usher蛋白网络的一部分[Schneider et al 2009]。PDZD7的致病性变异尚未证明能够导致Usher综合征，但是有研究表明PDZD7 的致病性变异可能是USH2A相关USH2患者视网膜表型的修饰因素。

致病机制. USH2致病基因的致病性变异导致耳蜗毛细胞发育和感光细胞功能维持的缺陷。USH2的常染色体隐性遗传模式充分说明了其功能丧失性的致病机制。

致谢

Edward Cohn, MD, Department of Otolaryngology, Boys Town National Research Hospital

Janos Sumegi, PhD, Department of Pathology and Microbiology, University of Nebraska Medical Center, Omaha

Claes Möller, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden

研究由FFB和NIH资助

作者史

Bronya Keats, PhD (2006-present)
William J Kimberling, PhD, FACMG; Boys Town National Research Hospital (1999-2006)
Jennifer Lentz, PhD (2006-present)
Dana J Orten, PhD; Boys Town National Research Hospital (2003-2006)
Sandra Pieke-Dahl, PhD; Ohio State University (1999-2003)
Michael D Weston, MA; Boys Town National Research Hospital (1999-2006)

修订记录

• 21 July 2016 (sw) 全面更新
• 29 August 2013 (me) 全面更新
• 29 December 2011 (cd) 修订：GPR98和DFNB31可进行缺失/重复分析
• 23 December 2010 (me) 全面更新
• 14 April 2009 (me) 全面更新
• 5 November 2007 (cd) 修订：Usher综合征2A型可行产前诊断
• 14 November 2006 (me) 网站全面更新
• 20 October 2004 (wk) 修订：可进行全部编码区的测序
• 13 January 2004 (wk) 修订：可实施的检测项目的更改
• 20 November 2003 (me) 网站全面更新
• 10 December 1999 (me) 网站全面审校
• 19 February 1999 (wk) 原始提交版

已发表的指南/共识声明

• American College of Medical Genetics. Genetics evaluation guidelines for the etiologic diagnosis of congenital hearing loss. Genetic evaluation of congenital hearing loss expert panel. Available online. 2002. Accessed 10-14-20.
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