临床特征。

努南综合征（NS）具有典型的面部特征、身材矮小、先天性心脏缺损、不同程度发育迟缓的特点。其他的表型包括宽颈或蹼颈、胸廓形状异常、上隆胸和下漏斗胸、隐睾、各种凝血缺陷、淋巴发育不良和眼部异常。虽然出生身长通常是正常的，但最终成人身高接近正常的下限。先天性心脏病的发生率为50%～80%。肺动脉瓣狭窄，常伴有不典型增生，是最常见的心脏缺陷，在20%～50%的个体中发现。肥厚型心肌病，在20%～30%的个体中发现，可能在出生时出现，或在婴儿期或儿童期出现。其他结构缺陷包括房室间隔缺损、肺动脉分支狭窄、法洛四联症。多达四分之一的受累者有轻度智力残疾，语言障碍在NS中比一般人群更常见。

诊断/检测    通过观察关键特征，NS在临床上可被诊断出来。受累个体具有正常的染色体核型。分子遗传学检测在50％受累的个体可鉴定 出PTPN11的致病性变异，SOS1约占13％，RAF1和RIT1各占5％，KRAS少于5％。据报道，其他基因包括NRAS，BRAF和MAP2K1致病变异引起Noonan综合征的不超过1%。目前也鉴定出与Noonan综合征样表型相关的少于10个的其他基因。

管理  表现的治疗：NS中的心血管异常通常与一般人群一样进行治疗。早期干预计划和个性化教育解决发育障碍问题。通过了解特定因子缺乏或血小板聚集异常来指导严重出血的治疗。生长激素（GH）治疗增加生长速度。

监测  监测任何系统中发现的异常，尤其是心血管异常。

遗传咨询  NS以常染色体显性遗传模式遗传。尽管许多NS患者具有 de novo 致病性变异，但在30％-75％的家庭中有确认受累的父母。 先证者的同胞风险取决于父母的遗传状况。如果父母受到影响，风险为50％。当父母临床上未受影响时，先证者的同胞风险可能很低（<1％）。 Noonan综合征患者的每个孩子有50％的机会遗传致病变异。如果在受影响的家庭成员中发现了NS相关的致病变异，则可以进行产前检测。

可疑发现

对具有以下主要特征的个体应怀疑Noonan综合征（NS）  :

• 面部特征   NS的面部外观随着年龄的增长而显示出相当大的变化，在童年的早期和中期最为明显，而在成人中最为微妙。 无论年龄大小，发现的主要特征包括双耳位低，后旋，耳廓厚; 鲜艳的蓝色或蓝绿色眼睛; 并且上睑下垂，眼距宽，内眦赘皮，双眼外角下斜 
• 身高矮小
• 先天性心脏病，最常见的是肺动脉瓣狭窄，房间隔缺损和/或肥厚性心肌病
• 不同程度发育延迟 
• 宽颈或蹼颈 
• 异常的胸部形状如盾状胸，漏斗胸 
• 乳距宽 
• 男性隐睾 
• 其他:
  • 凝血功能障碍   凝血筛查（例如，凝血酶原时间，部分凝血活酶时间，血小板计数和出血时间）可能显示异常。特殊测试应该识别的凝血缺陷如血管性假性血友病，血小板减少症，多种凝血因子缺陷（因素V, VIII, XI, XII, 蛋白C），和血小板功能障碍 
  • 肺，肠和/或下肢的淋巴发育异常 

通过范德伯格于1997年制定的NS诊断标准发表在van der Burgt [2007]。虽然他们还没有被广泛用于北美，由于他们在研究结构域具有特殊地位，故而被收入由Dyscerne制定的英国[Noonan Syndrome Guideline Development Group 2010] management guidelines。本临床管理指引还提供推荐基础调查和特定年龄的管理细节。在Romano et al [2010] (full text)和 Roberts et al [2013]提供了类似的建议。

建立诊断

NS的诊断建立在上的先证者鉴定出 杂合的 致病性变异，在Table 1中分子的测试方法中列出的基因中的一个，可以包括使用表型靶向检测，系列单基因的测试和更全面的测试基因组的测试：

• 表型靶向检测，其包括在Table1 和其他目的基因中所列的基因（见 Differential Diagnosis）是选择用于怀疑患有Noonan综合征的个体的测试。因为明显表型包括心脸皮肤综合征和Costello综合征，很多基因套餐包括了这些诊断基因。注意：包括在套餐的基因和测试实验室的诊断敏感性随时间变化而变。 
• 单基因序列测试  如果无基因套餐的测试，可以考虑单基因检测。大约50％NS患者具有PTPN11致病性错义变异;因此，单基因PTPN11测试开始是最好的第一测试。如果PTPN11测试无法诊断，可通过个体的表型确定系列单基因检测（例如，有肥厚型心肌病测试RIT1，如果有松动毛发生长初期表型则测试SHOC2）;然而，不推荐过多的单基因测试，因为它比基因套餐测试更加昂贵。 
  由于有关通过功能获得性和大的基因内缺失或重复导致Noonan综合征发生机制尚未报道，测试对于基因内缺失或复制不太可能导致诊断;然而，极少数情况下已经报道了一些基因（见Table 1）。 
• 更全面的基因组的测试，包括（当可用时）外显子组测序 or 基因组测序 ，如果使用一个表型靶向检测和/或系列单基因测试的失败时可以采用，以确认NS的诊断。有关综合基因组测序的更多信息请点击here。

临床表现

胎儿期   大龄父亲在单发的NS家庭中观察到 [Tartaglia et al 2004a]。围产期常见的发现包括：羊水过多;淋巴发育不良包括胎儿颈部透明层和囊状水瘤;相对大头畸形;心脏和肾脏异常[Myers et al 2014]。在具有颈部半透明层的染色体正常的胎儿，据估计，5％-15％为PTPN11相关NS [Bakker et al 2014]。

生长  出生时体重通常是正常的，但水肿可引起一过性超重。 NS患儿经常有喂养困难。生长延缓常常是自限性的，虽然低体重可能持续长达18个月。

出生时身长通常是正常的。生后第一年生长发育明显落后[Otten & Noordam 2009]。 从两岁到四岁平均身高在第三百分位以下，直到青春期，当低于平均水平的增长速度和青春期生长突增往往均可发生。骨成熟度通常延迟，延长的生长到20年代是可能的。

最终成年身高接近正常值下限：男性161-167厘米，女性150-155厘米。生长曲线已经从回顾性数据开发出来。一项研究表明，30％患者身高在成年人正常范围内，而50％以上女性患者和近40％的男性患者身高在第三百分位下方[Noonan et al 2003]。

并且在许多受累的患者中，IGF-I和IGF结合蛋白3降低，对激发试验的低反应，提示生长激素释放受损，或生长激素/胰岛素样生长因子1轴的破坏。有报告在与NS中PTPN11致病性变异者有轻度的生长激素抵抗被升高的生长激素分泌部分地补偿[Binder et al 2005]的个体。请参阅 Management生长激素（GH）治疗的讨论。

心血管  先天的心脏疾病频率差异很大，许多临床医生在过去需要心脏异常为NS的诊断要求。先天性心脏疾病的频率估计为50％和80％之间。

• 肺动脉瓣狭窄，通常伴有发育异常，是NS中最常见的异常，在20％-50％的受累的个体中发现; 它可能是孤立的或与其他心血管缺陷有关。 
• 肥厚性心肌病存在于20％至30％的NS患者。 它通常出现在生命早期：诊断时的中位年龄为5个月，超过50％的NS伴肥厚性心肌病患者在6个月时被诊断[Hickey et al 2011, Wilkinson et al 2012]。 
• 其他结构缺陷  经常观察到的包括心房和室间隔缺损，分支肺动脉狭窄和法洛四联症。 主动脉缩窄比以前认为的更常见[[Noonan 2005b]。 
• 心电图异常 大约90％NS患者可记录到，并且可能没有伴随的结构缺陷。 极端右轴偏差具有优越的逆时针正面QRS环，上轴或左轴偏差，左前分支阻滞或导联V1中的RSR'模式是常见的发现Sharland et al 1992]。 

精神运动发育  早期发育的里程可能会延迟，可能部分是由于关节过度伸展和张力减退的原因。独坐平均年龄约为10个月，行走的平均年龄为21个月Sharland et al 1992]。大约50％的学龄儿童符合发育性协调障碍的诊断标准 [Lee et al 2005a]，手灵巧性受损与言语和非语言智力功能 受损常相关[Pierpont et al 2009]。

大多数学龄儿童在正常教育环境中表现良好，但25％有学习障碍[Lee et al 2005a]，10％-15％需要接受特殊教育[van der Burgt et al 1999]。一般来说，NS患儿的智力水平会略有下降。6％-23％患者智商低于70分[van der Burgt et al 1999, Pierpont et al 2015]。关于语言与非语言表现 的研究存在冲突，并且没有明确的模式[Lee et al 2005a, Pierpont et al 2009]。可能存在特定的认知障碍，无论是口头推理还是普通推理，需要特殊的学术策略和学校安置。

关节缺陷很常见（72％），通常对语言治疗反应良好。语言延迟可能与听力损失，感知运动障碍或发音缺陷有关。发音第一个单词的平均年龄大约为15个月，平均从31到32个月出现简单的双字短语[Pierpont et al 2010a]。

对NS儿童和成人语言表型的研究表明，语言障碍一般在NS中比在一般人群中更常见，并且与阅读和拼写困难的风险较高有关[Pierpont et al 2010b]。语言与非语言认知，听觉能力，发音，运动灵活性和语音记忆显著相关。在那些患有NS的人中，语言特定方面没有选择性地 受累的

有新的证据表明，注意力和执行功能是NS患儿最常见的神经心理学挑战之一[Pierpont et al 2015]。依赖筛查措施而不是综合诊断评估的研究表明，患有NS的儿童患孤独症谱系障碍的风险更高;然而，需要进一步的研究[Pierpont et al 2015]。

心理健康  有关Noonan综合征的心理健康细节报道很少。没有观察到特定的行为障碍或精神病理学综合症，自尊性与同龄人相当 [Lee et al 2005a]. Noonan [2005a]记录了一组51名成年人的问题：23％的患者出现抑郁症，偶尔报告有药物滥用和双相情感障碍。在一项大型英国多年研究队列中没有类似的发现[Shaw et al 2007]。

对11名受累的个体进行的详细心理评估确定了焦虑，惊恐发作，社交内向，贫困的自我意识以及识别和表达情感和情绪方面的明显困难（ 情绪障碍）[Verhoeven et al 2008]。同一研究小组认为，在成年期，可能会发现注意力，组织能力，心理社会不成熟和情绪障碍等轻微问题，因此进行社会认知和人格的评估可能是合适的[Wingbermuehle et al 2009]。在一项NS患者的研究中，49％的人报告说他们已经被诊断出患有抑郁症和/或焦虑症[Smpokou et al 2012]。

泌尿生殖系统   11％的NS患者存在肾脏异常，通常是轻微的。 肾盂的扩张是最常见的。 据报道，重复肾盂输尿管畸形，轻微旋转异常，远端输尿管狭窄，肾发育不全，单侧肾发育不全，单侧肾异位和瘢痕形成的双侧囊肿较少见。

男性青春期发育和随后的生育可能是正常的，延迟的或不完善的。 精子发生不足可能与隐睾症有关，60％至80％的男性存在隐睾症; 然而，一项关于男性性腺功能的研究发现，患有隐睾症的男性和睾丸下降正常的男性患有支持细胞功能障碍，这表明存在导致高促性腺功能减退症的内在缺陷[Marcus et al 2008]。

女性的青春期可能会延迟，初潮的平均年龄为14.6±1.17岁。 通常正常的生育率。

面部特征   面部外观的差异虽然在某些年龄段是微小的，但却是一个重要的临床特征 :

• 新生儿， 高大的额头，上睑下垂，眼距宽， 低位后旋耳，唇厚，鼻唇沟深而宽直达上唇，颈醭，后发际低。
• 婴儿期，眼睛突出，有水平的眼睑裂隙，眼球突出，上眼睑完全或上睑下垂。 鼻子有一个凹陷的根，宽的基部和球根状的尖端。 
• 儿童时期，面部表情缺乏，如同患有肌病的个体。 
• 到了青春期，面部形状是一个倒三角形，额头宽，尖尖下巴逐渐变细。 眼睛不那么突出，特征更清晰。 颈部变长，颈醭或斜方肌的突出。
• 年长的成年人中，鼻唇沟突出，皮肤看起来透明和皱纹。 

出血素质  大多数NS患者有异常出血或瘀伤史。早期研究报道，所有NS患者中约有三分之一患有一种或多种凝血缺陷，随后的研究表明凝血功能较低 [Derbent et al 2010]。凝血病可表现为严重的手术出血，临床轻度瘀伤或实验室异常，但无临床表现。各种小型研究表明，虽然50％-89％的NS患者有出血史和/或止血实验室检查结果异常，但只有10％-42％同时有这两种异常[[reviewed in Briggs & Dickerman 2012]]。

淋巴   NS患者描述了不同的淋巴异常。它们可能是局部的或广泛的，产前的和/或产后的。背侧肢体（足顶和手背）淋巴水肿是最常见的。不常见的发现包括：肠，肺或睾丸淋巴管扩张;胸膜腔和/或腹膜的乳糜泻;和阴囊或外阴的局部淋巴水肿。

提示可能具有淋巴异常的Noonan综合征的产前特征包括：短暂或持续的囊性水肿，羊水过多和（很少）胎儿水肿[Gandhi et al 2004, Yoshida et al 2004b, Joó et al 2005]。

眼   包括斜视，屈光不正，弱视和眼球震颤在内的眼部异常发生在高达95％的受累的个体中。前段和眼底变化不太常见。有圆锥角膜和

Axenfeld 综合征的病例报告Lee & Sakhalkar 2014, Guerin et al 2015]。

皮肤病  皮肤差异，特别是伸肌表面和面部的毛囊角化病，相对常见，偶尔可能与cardiofaciocutaneous syndrome中的皮肤角膜病变一样严重（见Differential Diagnosis）。

NS的Café-au-lait斑和斑点比一般人群中更常见（参见Genetically Related Disorders，Noonan综合征和多种痣的讨论）

• Arnold-Chiari畸形   在医学文献中已经报道了11例Arnold-Chiari畸形，尽管NS中这种畸形的真实发病率尚不清楚 [Keh et al 2013, Mitsuhara et al 2014, Zarate et al 2014, Ejarque et al 2015].
• 肝脾肿大是常见的; 原因可能与亚临床骨髓增生异常有关。 
•  幼年型粒单核细胞​​​​​​​白血病（JMML）。 在PTPN11中具有Noonan综合征和 胚系 致病性变异的个体具有这种不寻常的儿童白血病的倾向。 一般来说，Noonan综合征的JMML趋于良性。 
• 其他恶性肿瘤。 一项由PTPN11 致病性变异引起的Noonan综合征患者的研究显示恶性肿瘤风险增加三倍[Jongmans et al 2011].
  • 急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓性白血病（AML）在Noonan综合征中的发生频率高于一般人群 [Hasle 2009, Jongmans et al 2011].
  • 实体瘤，例如横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤 [Denayer et al 2010, Jongmans et al 2010]。 已经报道了由胚系SOS1 致病性变异引起的三例胚胎性横纹肌肉瘤（ERMS）[Denayer et al 2010, Hastings et al 2010, Jongmans et al 2010]。 一例为阻塞性黄疸患者病变在胆管壶腹/十二指肠; 一例在膀胱; 和一例在脐尿管。 另外还报告了3例ERMS的NS患者（眼眶，阴道和腹部）; 基因型未确定[Khan et al 1995, Jung et al 2003, Moschovi et al 2007].
• 恶性肿瘤的总体风险   Kratz等报道了一组632名具有分子证实的NS（包括Noonan综合征和多种痣）的个体，发现4例JMML，2例脑肿瘤，2例ALL和1例神经母细胞瘤，并计算了儿童癌症标准化发生率比率为8.1 [Kratz et al 2015]。 患有NS的个体发生儿童癌症的风险比没有NS的个体高八倍。 
• 骨髓增生性疾病  伴有Noonan综合征的婴儿也可能出现短暂性或更具暴发性的骨髓增生性疾病 [Kratz et al 2005].
• Noonan样/多发巨细胞病变综合征。 Noonan样/多发巨细胞病变综合征中的巨细胞肉芽肿和骨关节异常被认为是Noonan综合征谱的一部分。 它们可以类似于由SH3BP2中的致病变异引起的常染色体显性遗传 （参见Cherubism），或在神经纤维瘤病中观察到的病变（见Neurofibromatosis Type 1），或在青少年类风湿性关节炎的Ramon 综合征中观察到的病变（多关节色素沉着绒毛结节性滑膜炎） 
  Noonan样/多发巨细胞病变综合征是由PTPN11中[Jafarov et al 2005, Wolvius et al 2006]和SOS1 [Beneteau et al 2009, Neumann et al 2009]的致病变异引起的。 报道了PTPN11 致病性变异[Tartaglia et al 2002]在一个Noonan样/多发性巨细胞病变综合征的家族被鉴定出，但没有巨细胞病变; 因此，可能需要额外的遗传因素来协同作用。
  这些多发巨细胞病变也在由BRAF和MEK1突变引起的cardiofaciocutaneous syndrome患者中被发现[Neumann et al 2009]。 因此，RAS-MAPK途径的失调代表易患巨细胞病变形成的常见和基本分子事件，不应将Noonan样/多发巨细胞病变综合征作为单独的存在。

基因型 - 表型相关性

PTPN11  分析一组NS患者队列群[Tartaglia et al 2001, Tartaglia et al 2002] 已经表明当存在肺动脉狭窄时更可能发现PTPN11致病变异，而肥厚性心肌病在PTPN11异常的NS却不多见。

另外的队列分析显示PTPN11致病变异与身材矮小，胸部畸形，易瘀伤，特征性面部外观[Yoshida et al 2004a, Zenker et al 2004]和隐睾 [Jongmans et al 2004]相关。相比之下，Allanson et al [2010] 的研究未能建立任何面部表型-基因型相关性。

PTPN11中存在或不存在致病性变异并不影响发育迟缓的可能性，尽管具有p.Asn308Asp致病变异的个体被认为更有可能接受正常教育[Jongmans et al 2004]。

PTPN11密码子61,71,72和76处的胚系致病变异与白血病发生显着相关，并鉴定具有JMML风险的NS的个体亚组[Niihori et al 2005]。

受体信号传导缺陷导致PTPN11致病性变异NS患者[Binder et al 2005]轻度生长激素抵抗，短期生长激素（GH）治疗效果降低[Binder et al 2005, Ferreira et al 2005, Limal et al 2006]。然而，身高数据显示，PTPN11致病变异的个体表现出更严重的身材矮小，因此尽管身高增长相似，但最终身高仍较低的[Noordam et al 2008]。

已经报道了一位具有Noonan综合征严重特征的女性婴儿的非移码三核苷酸PTPN11 缺失（p.Gly60del），症状包括胎儿水肿和幼年型骨髓单核细胞白血病[Yoshida et al 2004a]。在具有典型而非严重NS的儿童中也报道了p.Asp61del三核苷酸PTPN11缺失[Lee et al 2005b]。

SOS1  Tartaglia et al [2007]得出结论，22名患有SOS1致病性变异的NS患者的表型属于NS的范围，但强调与其他NS患者相比，这些患者 外胚层异常的发生率更高，但正常发育和身高的可能性更大。 在一篇配套论文中，Roberts et al [2007]报道，14名NS患有SOS1致病变异的患者在发育和身高方面与其他NS患者没有差异。 发现心脏间隔缺损在PTPN11致病变异NS个体更多见。 该研究没有具体提到外胚层的发现。

Pierpont et al [2009]研究了Noonan综合征的智力能力，并报告患有SOS1致病变异的个体通常具有平均或更高水平的智力。

RAF1  研究强调与肥厚性心肌病显著相关，95％的受累的个体具有RAF1致病性变异，而此变异在NS的总发生率为18％。这表明由于RAS信号传导增加，发生病理性心肌细胞肥大。在三分之一的RAF1相关NS患者中报告了多个痣，斑点和/或咖啡豆斑点。

KRAS  与KRAS致病变异相关的表型往往是非典型的，智力残疾的可能性和严重性[Zenker et al 2007]比在其他NS患者中更大。 Kratz et al [2009]报道了两例无关的NS患者具有致病性错义KRAS变异的颅缝早闭症的不寻常特征。

NRAS  相关报告NRAS致病性变异的少。临床特征似乎是典型的，没有观察到特定或独特的表型[Cirstea et al 2010]。

BRAF，MAP2K1  具有BRAF或MAP2K1中致病性变异的罕见个体似乎也具有典型的Noonan综合征的特征，尽管具有外胚层表现[Nava et al 2007, Nyström et al 2008, Sarkozy et al 2009]。

RIT1  与NS中总体肥厚型心肌病的患病率（20％）相比，具有此基因致病性变异 （70％-75％）的个体中肥厚型心肌病HCM的比例过高[Aoki et al 2013, Yaoita et al 2016]。对受累的个体的分析还表明，围产期异常，高出生体重，相对巨头畸形，卷发，色素沉着过度，手掌和脚掌皱纹的发生率较高，但身材矮小，胸畸形或智力残疾的患病率较低[Bertola et al 2014, Yaoita et al 2016]。

外显率

NS的外显率难以确定，因为偏差和特征的多样性即可变的表现度具有多种细微特征。 许多受累的成年人只有在家庭受影响较明显的婴儿出生后才被诊断出来。

命名

NS的早期又名“男性特纳综合征”，错误地暗示女性不会发生。

1949年，O Ullrich报告了受累的个体，并指出它们的特征（蹼颈和淋巴水肿）与Bonnevie培育的小鼠品系中的特征相似。 Bonnevie-Ullrich综合症一词得到认可，特别是在欧洲。

流行

NS很常见，据报道发生在1：1000和1：2500之间。轻度的表型可能会被忽视。

初步诊断后评估

为了确定被诊断患有Noonan综合征（NS）的个体的疾病和需求程度，建议进行以下评估 :

• 全面的身体和神经系统检查 
• 在NS增长图表上绘制生长参数 
  
• 心脏超声心动图和心电图评估 
  
• 眼科评估
• 听力评估
• 凝血筛选包括CBC与血细胞分类，PT / PTT（如果在第一次筛选时小于12个月，则在12个月后重复[Romano et al 2010, Roberts et al 2013]
• 肾脏超声检查; 如果尿路异常则尿液分析 
• 脊柱和肋骨的临床和影像学评估 
  
• 如果存在神经系统症状，行脑和颈椎MRI 
• 多学科发展评估 
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师 
  

治疗表现

Noonan综合征的并发症的治疗通常是标准的方案，并且与一般人群中的治疗没有区别。

欧洲协会Noonan Syndrome Guideline Development Group 2010]（(full text)Dyscerne制定了管理指南;美国协会与Noonan综合症支持小组[Romano et al 2010] (full text) 和Lancet [Roberts et al 2013]一起发表了一套单独的文章。

心血管异常的治疗通常与一般人群相同。经皮球囊肺动脉瓣成形术治疗的肺动脉瓣狭窄与无NS的肺动脉瓣狭窄相比具有更高的再次干预率[Prendiville et al 2014]。肥厚性心肌病相关的早期死亡率很高;在充血性心力衰竭前6个月出现的婴儿预后最差（2年生存率为30％）[Hickey et al 2011, Wilkinson et al 2012]。

应通过早期干预计划和个性化教育战略来解决发育障碍问题。

Noonan综合征的出血倾向可能有多种原因。对于严重出血的具体治疗可以通过对因子缺乏或血小板聚集异常的了解来指导。因子VIIa已成功用于控制由血友病，血管性血友病，血小板减少症和血小板功能不全引起的出血。它也被用于Noonan综合征的婴儿，其血小板计数和凝血酶原和部分促凝血酶原激酶时间正常，以控制由胃炎引起的严重的术后失血[Tofil et al 2005]。

生长激素（GH）治疗的研究已在英国，日本 [Ogawa et al 2004], 荷兰 [Noordam 2007, Noordam et al 2008], 瑞士 [Osio et al 2005], 美国发表   [Romano et al 2009].

• GH治疗Noonan综合征患者的理由包括:
  • 与普通同龄人相比，身材矮小;
  • GH-胰岛素样生长因子I型（GH-IGF-I）轴可能受损;   
  • 研究中记录对GH治疗的反应。
• 在欧洲，GH治疗是GH-IGF-I轴异常儿童的标准治疗，可在GH生理正常时使用.
• 没有建立标准剂量; 使用的剂量与最终高度之间没有相关性 
• 由Noonan综合征引起的身材矮小是FDA批准的生长激素治疗指征。

短期和长期研究表明，已经治疗的Noonan综合征患儿的身高速度持续且显着增加[Osio et al 2005, Noordam et al 2008, Romano et al 2009]。

身高SD的增加从0.6到1.8 SD不等，可能取决于治疗开始时的年龄，研究持续时间，青春期发病年龄和/或GH敏感性[Osio et al 2005, Noordam et al 2008, Dahlgren 2009]。

随后的研究表明，青春期前NS生长激素缺乏的儿童生长激素治疗的增长速度与特纳综合征女孩相当，但低于特发性生长激素缺乏症[Lee et al 2015, Zavras et al 2015]。

监控

如果在任何系统中发现异常（参见Evaluations Following Initial Diagnosis），应计划定期跟进，并且可能需要终身监测; 例如，如果发现屈光不正或斜视，则进行定期眼睛检查，如果泌尿系统存在结构异常则进行尿液检查。 尽管血液学和实体瘤恶性肿瘤的发病率明显增加，但尚无评估或推荐任何监测策略。

要避免的药物/情况
应避免使用阿司匹林治疗，因为它可能会加剧出血素质。

风险亲属的评估
有关为 遗传咨询目的测试有风险亲属的相关问题，请参阅Genetic Counseling。

正在调查的疗法
在ClinicalTrials.gov 中搜索有关各种疾病和病症的临床研究信息。 注意：这种疾病可能没有临床试验。

Noonan综合征（NS） 遗传模式是常染色体显性遗传 .

家庭成员风险

 先证者的父母

• 被诊断患有NS的人中有30％-75％有父母 受累的 .
• 一位NS 先证者 可能有NS相关基因的de novo 致病性变异 。
  在单发的病例（即那些没有已知家族史的病例）中，迄今为止普遍发现了de novo 致病性变异的父系起源 [Tartaglia et al 2004a]。 在这个队列中，观察到大龄父亲以及明显的性别比偏倚有利于向男性传播，这一发现至今无法解释。 
• 评估父母双方都是合适的，包括彻底的身体检查，特别注意NS的特征; 超声和心电图; 凝血筛查; 并审查所有年龄的面部照片，寻找NS的特征。 如果 先证者中的致病性变异是已知的，则进行父母的分子遗传学测试。 

 先证者的同胞. 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况 :

• 如果父母是受累的或在先证者中发现了 致病性变异，则同胞的风险为50％。 
• 当父母临床未受影响且先证者中发现的NS相关 致病性变异 无法在任何一方的白细胞DNA中检测到时，先证者同胞的风险似乎较低（<1％）但由于 胚系嵌合的可能性，大于一般种群的比例（PTPN11 c.922A>G 致病变异的胚系嵌合体由Yoon et al [2013]综述;点击here查看文献）  。

 先证者的后代. 患有NS的个体的每个孩子有50％的机会遗传NS相关的致病性变异.

其他家庭成员  其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状态：如果父母是受累的，他或她的家人可能会面临风险。 

相关基因咨询相关问题

家庭计划

• 确定遗传风险的最佳时间和产前检测可用性的讨论是在怀孕前。 
• 向 受累的或有风险的年轻人提供遗传咨询 （包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）是适当的。 

de novo 致病性变异的家庭的考虑  当具有NS的先证者的亲本既不具有NS相关致病变异或该病症的临床证据时，致病变异可能是新发的。 但是，也可以探讨非医学解释，如非生物学父亲或母亲（例如辅助生育）和未公开的领养。

DNA库  是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备将来使用。 因为测试方法和我们对基因，等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善，所以应该考虑受累的个体的银行DNA。

产前检查和植入前遗传学诊断 

高危妊娠 

• 分子遗传学测试。 一旦在 受累的 家庭成员中发现了与NS相关的 致病性变异，就可以进行产前检测以增加风险的妊娠和NS的植入前遗传诊断。 
• 超声检查  对于50％风险的怀孕，也可以进行高分辨率超声检查。产前特征是非特异性的，但可能包括羊水过多，肾积水，胸腔积液，水肿，心脏缺陷，扩张的颈静脉淋巴囊，囊性水肿和增加的颈部透明带Nisbet et al 1999, Schlüter et al 2005, Houweling et al 2010]。囊性水肿可伴有头皮水肿，羊水过多，胸膜和心包积液，腹水和/或胎儿水肿。这些发现的存在应该提示NS的诊断。此外，应该寻找心脏缺陷，尽管Menashe et al [2002] 已经指出在产前很少检测到这种缺陷。在具有正常染色体的胎儿中，妊娠早期检测到颈部水肿大约5％-15％的最后诊断 [Reynders et al 1997, Adekunle et al 1999, Nisbet et al 1999, Hiippala et al 2001, Bakker et al 2014] ，Bakker等2014]和10％的中期胎儿囊性水肿[Lee et al 2009]。这些并发症的治疗与一般人群相同。 

低危妊娠  虽然所描述的超声检查结果提示NS在高危妊娠中的诊断，但它们是非特异性的，可能与心血管缺陷或其他 染色体 和非染色体综合征有关。

• 白血病和实体瘤。幼年型骨髓单核细胞白血病（JMML）占骨髓增生异常综合征（MDS）的三分之一，约占白血病的2％。 NRAS，KRAS和NF1中的致病变异已经显示出在约40％的受累个体中扰乱RAS-MAPK途径导致JMML。在一个研究群组，34％的具有JMML的个体中证实了PTPN11的外显子3和13中的体细胞致病变异[Tartaglia et al 2003b, Tartaglia et al 2004b, Hasle 2009]。
  外显子 3的致病变异也在19％患有MDS且原始细胞增多的儿童中发现，其通常演变为急性髓性白血病（AML）并且与预后不良相关。非综合征性AML，尤其是单核细胞亚型FAB-MD，已证实由PTPN11致病变异引起。所有这些致病变异都会导致酪氨酸蛋白磷酸酶非受体II型（SHP-2）的功能获得，可能导致JMML肿瘤发生的早期起始病变，细胞增殖增加，也可能是RAS-MAPK激活的部分原因。 
  与PTPN11致病变异相关的白血病发生的范围已经扩展到包括儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）。在8％的具有B细胞前体ALL的个体中观察到致病变异，但在具有T细胞ALL的儿童中未观察到 [Tartaglia et al 2004b]。另外，Bentires-Alj et al [2004] 描述了在实体瘤中包括乳腺癌，肺癌和胃肿瘤以及神经母细胞瘤的SHP-2活化PTPN11致病变异。 
• 体细胞RAF1核苷酸变异在癌症中很少发现; 大多数这些致癌变异不会聚集在Noonan综合症中胚系突变热点的区域。 
• NRAS变异通常在体细胞癌中观察到; 它们发生在不同区域，而胚系NRAS变异导致Noonan综合征。 
• 已经报道了卵巢癌[Estep et al 2007]和肺癌[Marks et al 2008]中的MAP2K1体细胞变异。 
• 在癌症中尚未发现体细胞SOS1致病变异。 
• 最近的研究已经确定了肺腺癌，以及骨髓增生性或混合性骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤的体细胞RIT1致病变异 [Berger et al 2014, Cancer Genome Atlas Research Network 2014].

Published Guidelines/Consensus Statements

• Noonan Syndrome Guideline Development Group. Management of Noonan syndrome – a clinical guideline (pdf). University of Manchester: DYSCERNE. Available online. 2010. Accessed 12-8-16.
• Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Available online. Accessed 12-8-16.
• Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W, Takemoto CM, Noonan JA. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines (pdf). Available online. 2010. Accessed 12-8-16.

Literature Cited

• Adekunle O, Gopee A, el-Sayed M, Thilaganathan B. Increased first trimester nuchal translucency: pregnancy and infant outcomes after routine screening for Down's syndrome in an unselected antenatal population. Br J Radiol. 1999;72:457 - 60. [PubMed: 10505009]
• Allanson JE, Upadhyaya M, Watson GH, Partington M, MacKenzie A, Lahey D, MacLeod H, Sarfarazi M, Broadhead W, Harper PS, Huson SM. Watson syndrome: is it a subtype of type 1 neurofibromatosis? J Med Genet. 1991;28:752 - 6. [PMC free article: PMC1017110] [PubMed: 1770531]
• Allanson JE, Bohring A, Dörr HG, Dufke A, Gillessen-Kaesbach G, Horn D, König R, Kratz CP, Kutsche K, Pauli S, Raskin S, Rauch A, Turner A, Wieczorek D, Zenker M. The face of Noonan syndrome: Does phenotype predict genotype. Am J Med Genet. 2010;152A:1960 - 6. [PMC free article: PMC3115585] [PubMed: 20602484]
• Armour CM, Allanson JE. Further delineation of cardio-facio-cutaneous syndrome: clinical features of 38 individuals with proven mutations. J Med Genet. 2008;45:249 - 54. [PubMed: 18039946]
• Aoki Y, Niihori T, Banjo T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K, Ogata T, Takada F, Yano M, Ando T, Hoshika T, Barnett C, Ohashi H, Kawame H, Hasegawa T, Okutani T, Nagashima T, Hasegawa S, Funayama R, Nagashima T, Nakayama K, Inoue S, Watanabe Y, Ogura T, Matsubara Y. Gain-of-function mutations in RIT1 cause Noonan syndrome, a RAS/MAPK pathway syndrome. Am J Hum Genet. 2013;93:173 - 80. [PMC free article: PMC3710767] [PubMed: 23791108]
• Aoki Y, Niihori T, Inoue SI, Matsubara Y. Recent advances in RASopathies. J Hum Genet. 2016;61:33 - 9. [PubMed: 26446362]
• Aoki Y, Niihori H, Kurosawa K, Ohashi H, Tanaka Y, Filocamo M, Kato K, Suzuki Y, Kure S, Matsubara Y. Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome. Nat Genet. 2005;37:1038 - 40. [PubMed: 16170316]
• Bakker M, Pajkrt E, Bilardo CM. Increased nuchal translucency with normal karyotype and anomaly scan: what next? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014;28:355 - 66. [PubMed: 24332983]
• Beneteau C, Cavé H, Moncla A, Dorison N, Munnich A, Verloes A, Leheup B. SOS1 and PTPN11 mutations in five cases of Noonan syndrome with multiple giant cell lesions. Eur J Hum Genet. 2009;17:1216 - 21. [PMC free article: PMC2986637] [PubMed: 19352411]
• Bentires-Alj M, Paez JG, David FS, Keilhack H, Halmos B, Naoki K, Maris JM, Richardson A, Bardelli A, Sugarbaker DJ, Richards WG, Du J, Girard L, Minna JD, Loh ML, Fisher DE, Velculescu VE, Vogelstein B, Meyerson M, Sellers WR, Neel BG. Activating mutations of the noonan syndrome-associated SHP2/PTPN11 gene in human solid tumors and adult acute myelogenous leukemia. Cancer Res. 2004;64:8816 - 20. [PubMed: 15604238]
• Berger AH, Imielinski M, Duke F, Wala J, Kaplan N, Shi GX, Andres DA, Meyerson M. Oncogenic RIT1 mutations in lung adenocarcinoma. Oncogene. 2014;33:4418 - 23. [PMC free article: PMC4150988] [PubMed: 24469055]
• Bertola DR, Yamamoto GL, Almeida TF, Buscarilli M, Jorge AA, Malaquias AC, Kim CA, Takahashi VN, Passos-Bueno MR, Pereira AC. Further evidence of the importance of RIT1 in Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A:2952 - 7. [PubMed: 25124994]
• Bertola DR, Pereira AC, Passetti F, de Oliveira PS, Messiaen L, Gelb BD, Kim CA, Krieger JE. Neurofibromatosis-Noonan syndrome: molecular evidence of the concurrence of both disorders in a patient. Am J Med Genet A. 2005;136:242 - 5. [PubMed: 15948193]
• Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. PTPN11 mutations are associated with mild growth hormone resistance in individuals with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5377 - 81. [PubMed: 15985475]
• Brasil AS, Pereira AC, Wanderley LT, Kim CA, Malaquias AC, Jorge AA, Krieger JE, Bertola DR. PTPN11 and KRAS gene analysis in patients with Noonan and Noonan-like syndromes. Genet Test Mol Biomarkers. 2010;14:425 - 32. [PubMed: 20578946]
• Briggs BJ, Dickerman JD. Bleeding disorders in Noonan syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2012;58:167 - 72. [PubMed: 22012616]
• Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature. 2014;511:543 - 50. [PMC free article: PMC4231481] [PubMed: 25079552]
• Chen JL, Zhu X, Zhao TL, Wang J, Yang YF, Tan ZP. Rare copy number variations containing genes involved in RASopathies: deletion of SHOC2 and duplication of PTPN11. Mol Cytogenet. 2014a;7:28. [PMC free article: PMC4031927] [PubMed: 24739123]
• Chen PC, Yin J, Yu HW, Yuan T, Fernandez M, Yung CK, Trinh QM, Peltekova VD, Reid JG, Tworog-Dube E, Morgan MB. Muzny DM6, Stein L, McPherson JD, Roberts AE, Gibbs RA, Neel BG, Kucherlapati R. Next-generation sequencing identifies rare variants associated with Noonan syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014b;111:11473 - 8. [PMC free article: PMC4128129] [PubMed: 25049390]
• Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, Roberts AE, Lepri F, Merbitz-Zahradnik T, König R, Kratz CP, Pantaleoni F, Dentici ML, Joshi VA, Kucherlapati RS, Mazzanti L, Mundlos S, Patton MA, Silengo MC, Rossi C, Zampino G, Digilio C, Stuppia L, Seemanova E, Pennacchio LA, Gelb BD, Dallapiccola B, Wittinghofer A, Ahmadian MR, Tartaglia M, Zenker M. A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nat Genet. 2010;42:27 - 9. [PMC free article: PMC3118669] [PubMed: 19966803]
• Colley A, Donnai D, Evans DG. Neurofibromatosis/Noonan phenotype: a variable feature of type 1 neurofibromatosis. Clin Genet. 1996;49:59 - 64. [PubMed: 8740913]
• Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma'ayan A, Sarkozy A, Fodale V, Cecchetti S, Cardinale A, Martin J, Schackwitz W, Lipzen A, Zampino G, Mazzanti L, Digilio MC, Martinelli S, Flex E, Lepri F, Bartholdi D, Kutsche K, Ferrero GB, Anichini C, Selicorni A, Rossi C, Tenconi R, Zenker M, Merlo D, Dallapiccola B, Iyengar R, Bazzicalupo P, Gelb BD, Tartaglia M. Mutation of SHOC2 promotes aberrant protein N-myristoylation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nat Genet. 2009;41:1022 - 6. [PMC free article: PMC2765465] [PubMed: 19684605]
• Cordeddu V, Yin JC, Gunnarsson C, Virtanen C, Drunat S, Lepri F, De Luca A, Rossi C, Ciolfi A, Pugh TJ, Bruselles A, Priest JR, Pennacchio LA, Lu Z, Danesh A, Quevedo R, Hamid A, Martinelli S, Pantaleoni F, Gnazzo M, Daniele P, Lissewski C, Bocchinfuso G, Stella L, Odent S, Philip N, Faivre L, Vlckova M, Seemanova E, Digilio C, Zenker M, Zampino G, Verloes A, Dallapiccola B, Roberts AE, Cavé H, Gelb BD, Neel BG, Tartaglia M. Activating Mutations Affecting the Dbl Homology Domain of SOS2 Cause Noonan Syndrome. Hum Mutat. 2015;36:1080 - 7. [PMC free article: PMC4604019] [PubMed: 26173643]
• Dahlgren J. GH therapy in Noonan syndrome: Review of final height data. Horm Res. 2009;72:46 - 8. [PubMed: 20029237]
• De Filippi P, Zecca M, Lisini D, Rosti V, Cagioni C, Carlo-Stella C, Radi O, Veggiotti P, Mastronuzzi A, Acquaviva A, D'Ambrosio A, Locatelli F, Danesino C. Germline mutation of the NRAS gene may be responsible for the development of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2009;147:706 - 9. [PubMed: 19775298]
• Denayer E, Devriendt K, de Ravel T, Van Buggenhout G, Smeets E, Francois I, Sznajer Y, Craen M, Leventopoulos G, Mutesa L, Vandecasseye W, Massa G, Kayserili H, Sciot R, Fryns JP, Legius E. Tumor spectrum in children with Noonan syndrome and SOS1 or RAF1 mutations. Genes Chromosomes Cancer. 2010;49:242 - 52. [PubMed: 19953625]
• Denayer E, Peeters H, Sevenants L, Derbent M, Fryns JP, Legius E. NRAS Mutations in Noonan Syndrome. Mol Syndromol. 2012;3:34 - 8. [PMC free article: PMC3398822] [PubMed: 22855653]
• Derbent M, Oncel Y, Tokel K, Varan B, Haberal A, Yazici AC, Legius E, Ozbek N. Clinical and hematological findings in Noonan syndrome patients with PTPN11 mutations. Am J Med Genet. 2010;152A:2768 - 74. [PubMed: 20954246]
• Ejarque I, Millán-Salvador JM, Oltra S, Pesudo-Martínez JV, Beneyto M, Pérez-Aytés A. Arnold-Chiari malformation in Noonan syndrome and other syndromes of the RAS/MAPK pathway. Rev Neurol. 2015;60:408 - 12. [PubMed: 25912702]
• Ekvall S, Wilbe M, Dahlgren J, Legius E, van Haeringen A, Westphal O, Annerén G, Bondeson ML. Mutation in NRAS in familial Noonan syndrome - case report and review of the literature. BMC Med Genet. 2015;16:95. [PMC free article: PMC4607013] [PubMed: 26467218]
• Estep AL, Palmer C, McCormick F, Rauen KA. Mutation analysis of BRAF, MEK1 and MEK2 in 15 ovarian cancer cell lines: implications for therapy. PLoS One. 2007;2:e1279. [PMC free article: PMC2093994] [PubMed: 18060073]
• Ferreira LV, Souza SA, Arnhold IJ, Mendonca BB, Jorge AA. PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 11) mutations and response to growth hormone therapy in children with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5156 - 60. [PubMed: 15956085]
• Flex E, Jaiswal M, Pantaleoni F, Martinelli S, Strullu M, Fansa EK, Caye A, De Luca A, Lepri F, Dvorsky R, Pannone L, Paolacci S, Zhang SC, Fodale V, Bocchinfuso G, Rossi C, Burkitt-Wright EM, Farrotti A, Stellacci E, Cecchetti S, Ferese R, Bottero L, Castro S, Fenneteau O, Brethon B, Sanchez M, Roberts AE, Yntema HG, Van Der Burgt I, Cianci P, Bondeson ML, Cristina Digilio M, Zampino G, Kerr B, Aoki Y, Loh ML, Palleschi A, Di Schiavi E, Carè A, Selicorni A, Dallapiccola B, Cirstea IC, Stella L, Zenker M, Gelb BD, Cavé H, Ahmadian MR, Tartaglia M. Activating mutations in RRAS underlie a phenotype within the RASopathy spectrum and contribute to leukaemogenesis. Hum Mol Genet. 2014;23:4315 - 27. [PMC free article: PMC4103678] [PubMed: 24705357]
• Fragale A, Tartaglia M, Wu J, Gelb BD. Noonan syndrome-associated SHP2/PTPN11 mutants cause EGF-dependent prolonged GAB1 binding and sustained ERK2/MAPK1 activation. Hum Mutat. 2004;23:267 - 77. [PubMed: 14974085]
• Gandhi SV, Howarth ES, Krarup KC, Konje JC. Noonan syndrome presenting with transient cystic hygroma. J Obstet Gynaecol. 2004;24:183 - 4. [PubMed: 14766467]
• Graham JM Jr, Kramer N, Bejjani BA, Thiel CT, Carta C, Neri G, Tartaglia M, Zenker M. Genomic duplication of PTPN11 is an uncommon cause of Noonan syndrome. Am J Med Genet. 2009;149A:2122 - 8. [PMC free article: PMC2768228] [PubMed: 19760651]
• Gripp KW, Lin AE, Stabley DL, Nicholson L, Scott CI Jr, Doyle D, Aoki Y, Matsubara Y, Zackai EH, Lapunzina P, Gonzalez-Meneses A, Holbrook J, Agresta CA, Gonzalez IL, Sol-Church K. HRAS mutation analysis in Costello syndrome: genotype and phenotype correlation. Am J Med Genet A. 2006;140:1 - 7. [PubMed: 16329078]
• Guerin A, So J, Mireskandari K, Jougeh-Doust S, Chisholm C, Klatt R, Richer J. Expanding the clinical spectrum of ocular anomalies in Noonan syndrome: Axenfeld-anomaly in a child with PTPN11 mutation. Am J Med Genet A. 2015;167A:403 - 6. [PubMed: 25425531]
• Hart TC, Zhang Y, Gorry MC, Hart PS, Cooper M, Marazita ML, Marks JM, Cortelli JR, Pallos D. A mutation in the SOS1 gene causes hereditary gingival fibromatosis type 1. Am J Hum Genet. 2002;70:943 - 54. [PMC free article: PMC379122] [PubMed: 11868160]
• Hasle H. Malignant diseases in Noonan syndrome and related disorders. Horm Res. 2009;72:8 - 14. [PubMed: 20029231]
• Hastings R, Newbury-Ecob R, Ng A, Taylor R. A further patient with Noonan syndrome due to a SOS1 mutation and rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer. 2010;49:967 - 8. [PubMed: 20607846]
• Hennekam RC. Costello syndrome: an overview. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;117C:42 - 8. [PubMed: 12561057]
• Hiippala A, Eronen M, Taipale P, Salonen R, Hiilesmaa V. Fetal nuchal translucency and normal chromosomes: a long-term follow-up study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18:18 - 22. [PubMed: 11489219]
• Hickey EJ, Mehta R, Elmi M, Asoh K, McCrindle BW, Williams WG, Manlhiot C, Benson L. Survival implications: hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome. Congenit Heart Dis. 2011;6:41 - 7. [PubMed: 21269411]
• Houweling AC, de Mooij YM, van der Burgt I, Yntema HG, Lachmeijer AM, Go AT. Prenatal detection of Noonan syndrome by mutation analysis of the PTPN11 and the KRAS genes. Prenat Diagn. 2010;30:284 - 6. [PubMed: 20112233]
• Jafarov T, Ferimazova N, Reichenberger E. Noonan-like syndrome mutations in PTPN11 in patients diagnosed with cherubism. Clin Genet. 2005;68:190 - 1. [PubMed: 15996221]
• Jongmans M, Otten B, Noordam K, van der Burgt I. Genetics and variation in phenotype in Noonan syndrome. Horm Res. 2004;62 Suppl 3:56 - 9. [PubMed: 15539800]
• Jongmans MC, Hoogerbrugge PM, Hilkens L, Flucke U, van der Burgt I, Noordam K, Ruiterkamp-Versteeg M, Yntema HG, Nillesen WM, Ligtenberg MJ, van Kessel AG, Kuiper RP, Hoogerbrugge N. Noonan syndrome, the SOS1 gene and embryonal rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer. 2010;49:635 - 41. [PubMed: 20461756]
• Jongmans MC, van der Burgt I, Hoogerbrugge PM, Noordam K, Yntema HG, Nillesen WM, Kuiper RP, Ligtenberg MJ, van Kessel AG, van Krieken JH, Kiemeney LA, Hoogerbrugge N. Cancer risk in patients with Noonan syndrome carrying a PTPN11 mutation. Eur J Hum Genet. 2011;19:870 - 4. [PMC free article: PMC3172922] [PubMed: 21407260]
• Joó JG, Beke A, Tóth-Pál E, Csaba A, Papp C. Successful pregnancy in a Noonan syndrome patient after 3 unsuccessful pregnancies from severe fetal hydrops: a case report. J Reprod Med. 2005;50:373 - 6. [PubMed: 15971489]
• Jung A, Bechthold S, Pfluger T, Renner C, Ehrt O. Orbital rhabdomyosarcoma in Noonan syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2003;25:330 - 2. [PubMed: 12679651]
• Keh YS, Abernethy L, Pettorini B. Association between Noonan syndrome and Chiari I malformation: a case-based update. Childs Nerv Syst. 2013;29:749 - 52. [PubMed: 23239255]
• Kerr B, Delrue MA, Sigaudy S, Perveen R, Marche M, Burgelin I, Stef M, Tang B, Eden OB, O'Sullivan J, De Sandre-Giovannoli A, Reardon W, Brewer C, Bennett C, Quarell O, M'Cann E, Donnai D, Stewart F, Hennekam R, Cavé H, Verloes A, Philip N, Lacombe D, Levy N, Arveiler B, Black G. Genotype-phenotype correlation in Costello syndrome: HRAS mutation analysis in 43 cases. J Med Genet. 2006;43:401 - 5. [PMC free article: PMC2564514] [PubMed: 16443854]
• Khan S, McDowell H, Upadhyaya M, Fryer A. Vaginal rhabdomyosarcoma in a patient with Noonan syndrome. J Med Genet. 1995;32:743 - 5. [PMC free article: PMC1051679] [PubMed: 8544198]
• Koudova M, Seemanova E, Zenker M. Novel BRAF mutation in a patient with LEOPARD syndrome and normal intelligence. Eur J Med Genet. 2009;52:337 - 40. [PubMed: 19416762]
• Kraoua L, Journel H, Bonnet P, Amiel J, Pouvreau N, Baumann C, Verloes A, Cavé H. Constitutional NRAS mutations are rare among patients with Noonan syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia. Am J Med Genet A. 2012;158A:2407 - 11. [PubMed: 22887781]
• Kratz CP, Franke L, Peters H, Kohlschmidt N, Kazmierczak B, Finckh U, Bier A, Eichhorn B, Blank C, Kraus C, Kohlhase J, Pauli S, Wildhardt G, Kutsche K, Auber B, Christmann A, Bachmann N, Mitter D, Cremer FW, Mayer K, Daumer-Haas C, Nevinny-Stickel-Hinzpeter C, Oeffner F, Schlüter G, Gencik M, Überlacker B, Lissewski C, Schanze I, Greene MH, Spix C, Zenker M. Cancer spectrum and frequency among children with Noonan, Costello, and cardio-facio-cutaneous syndromes. Br J Cancer. 2015;112:1392 - 7. [PMC free article: PMC4402457] [PubMed: 25742478]
• Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP, Cetin M, Bergsträsser E, Emanuel PD, Hasle H, Kardos G, Klein C, Kojima S, Stary J, Trebo M, Zecca M, Gelb BD, Tartaglia M, Loh ML. The mutational spectrum of PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/myeloproliferative disease. Blood. 2005;106:2183 - 5. [PMC free article: PMC1895140] [PubMed: 15928039]
• Kratz CP, Niemeyer CM, Zenker M. An unexpected new role of mutant Ras: perturbation of human embryonic development. J Mol Med (Berl) 2007;85:227 - 35. [PMC free article: PMC1820751] [PubMed: 17211612]
• Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F, Oudesluys-Murphy AM, Di Rocco C, Kloska SP, Tartaglia M, Zenker M. Craniosynostosis in patients with Noonan syndrome caused by germline KRAS mutations. Am J Med Genet A. 2009;149A:1036 - 40. [PubMed: 19396835]
• Lee A, Sakhalkar MV. Ocular manifestations of Noonan syndrome in twin siblings: a case report of keratoconus with acute corneal hydrops. Indian J Ophthalmol. 2014;62:1171 - 3. [PMC free article: PMC4313503] [PubMed: 25579364]
• Lee CH, Della NG, Chew CE, Zack DJ. Rin, a neuron-specific and calmodulin-binding small G-protein, and Rit define a novel subfamily of ras proteins. J Neurosci. 1996;16:6784 - 94. [PubMed: 8824319]
• Lee DA, Portnoy S, Hill P, Gillberg C, Patton MA. Psychological profile of children with Noonan syndrome. Dev Med Child Neurol. 2005a;47:35 - 8. [PubMed: 15686287]
• Lee KA, Williams B, Roza K, Ferguson H, David K, Eddleman K, Stone J, Edelmann L, Richard G, Gelb BD, Kornreich R. PTPN11 analysis for the prenatal diagnosis of Noonan syndrome in fetuses with abnormal ultrasound findings. Clin Genet. 2009;75:190 - 4. [PubMed: 18759865]
• Lee PA, Ross JL, Pedersen BT, Kotnik P, Germak JA, Christesen HT. Noonan syndrome and Turner syndrome patients respond similarly to 4 years' growth-hormone therapy: longitudinal analysis of growth-hormone-naïve patients enrolled in the NordiNet® International Outcome Study and the ANSWER Program. Int J Pediatr Endocrinol. 2015;2015:17. [PMC free article: PMC4562101] [PubMed: 26351466]
• Lee WH, Raas-Rotschild A, Miteva MA, Bolasco G, Rein A, Gillis D, Vidaud D, Vidaud M, Villoutreix BO, Parfait B. Noonan syndrome type I with PTPN11 3 bp deletion: structure-function implications. Proteins. 2005b;58:7 - 13. [PubMed: 15521065]
• Limal JM, Parfait B, Cabrol S, Bonnet D, Leheup B, Lyonnet S, Vidaud M, Le Bouc Y. Noonan syndrome: Relationships between genotype, growth, and growth factors. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:300 - 6. [PubMed: 16263833]
• Lissewski C, Kant SG, Stark Z, Schanze I, Zenker M. Copy number variants including RAS pathway genes-How much RASopathy is in the phenotype? Am J Med Genet A. 2015;167:2685 - 90. [PubMed: 25974318]
• Luo C, Yang YF, Yin BL, Chen JL, Huang C, Zhang WZ, Wang J, Zhang H, Yang JF, Tan ZP. Microduplication of 3p25.2 encompassing RAF1 associated with congenital heart disease suggestive of Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2012;158A:1918 - 23. [PubMed: 22786616]
• Marcus KA, Sweep CG, van der Burgt I, Noordam C. Impaired Sertoli cell function in males diagnosed with Noonan syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21:1079 - 84. [PubMed: 19189703]
• Marks JL, Gong Y, Chitale D, Golas B, McLellan MD, Kasai Y, Ding L, Mardis ER, Wilson RK, Solit D, Levine R, Michel K, Thomas RK, Rusch VW, Ladanyi M, Pao W. Novel MEK1 mutation identified by mutational analysis of epidermal growth factor receptor signaling pathway genes in lung adenocarcinoma. Cancer Res. 2008;68:5524 - 8. [PMC free article: PMC2586155] [PubMed: 18632602]
• Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F, Caputo V, Silvano M, Buscherini F, Consoli F, Ferrara G, Digilio MC, Cavaliere ML, van Hagen JM, Zampino G, van der Burgt I, Ferrero GB, Mazzanti L, Screpanti I, Yntema HG, Nillesen WM, Savarirayan R, Zenker M, Dallapiccola B, Gelb BD, Tartaglia M. Heterozygous germline mutations in the CBL tumor-suppressor gene cause a Noonan syndrome-like phenotype. Am J Hum Genet. 2010;87:250 - 7. [PMC free article: PMC2917705] [PubMed: 20619386]
• Martinelli S, Stellacci E, Pannone L, D'Agostino D, Consoli F, Lissewski C, Silvano M, Cencelli G, Lepri F, Maitz S, Pauli S, Rauch A, Zampino G, Selicorni A, Melançon S, Digilio MC, Gelb BD, De Luca A, Dallapiccola B, Zenker M, Tartaglia M. Molecular Diversity and Associated Phenotypic Spectrum of Germline CBL Mutations. Hum Mutat. 2015;36:787 - 96. [PubMed: 25952305]
• Menashe M, Arbel R, Raveh D, Achiron R, Yagel S. Poor prenatal detection rate of cardiac anomalies in Noonan syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;19:51 - 5. [PubMed: 11851968]
• Mitsuhara T, Yamaguchi S, Takeda M, Kurisu K. Gowers' intrasyringeal hemorrhage associated with Chiari type I malformation in Noonan syndrome. Surg Neurol Int. 2014;5:6. [PMC free article: PMC3927095] [PubMed: 24575321]
• Moschovi M, Touliatou V, Papadopoulou A, Mayakou MA, Nikolaidou-Karpathiou P, Kitsiou-Tzeli S. Rhabdomyosarcoma in a patient with Noonan syndrome phenotype and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29:341 - 4. [PubMed: 17483716]
• Myers A, Bernstein JA, Brennan ML, Curry C, Esplin ED, Fisher J, Homeyer M, Manning MA, Muller EA, Niemi AK, Seaver LH, Hintz SR, Hudgins L. Perinatal features of the RASopathies: Noonan syndrome, cardiofaciocutaneous syndrome and Costello syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A:2814 - 21. [PubMed: 25250515]
• Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Sakurai M, Cavé H, Verloes A, Nishio K, Ohashi H, Kurosawa K, Okamoto N, Kawame H, Mizuno S, Kondoh T, Addor MC, Coeslier-Dieux A, Vincent-Delorme C, Tabayashi K, Aoki M, Kobayashi T, Guliyeva A, Kure S, Matsubara Y. Clinical manifestations in patients with SOS1 mutations range from Noonan syndrome to CFC syndrome. J Hum Genet. 2008;53:834 - 41. [PubMed: 18651097]
• Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, Aoki Y, Matsubara Y, Arveiler B, Lacombe D, Pasmant E, Parfait B, Baumann C, Heron D, Sigaudy S, Toutain A, Rio M, Goldenberg A, Leheup B, Verloes A, Cave H. CFC and Noonan syndromes due to mutations in RAS/MAPK signaling pathway: genotype/phenotype relationships and overlap with Costello syndrome. J Med Genet. 2007;44:763 - 71. [PMC free article: PMC2652823] [PubMed: 17704260]
• Neumann TE, Allanson J, Kavamura I, Kerr B, Neri G, Noonan J, Cordeddu V, Gibson K, Tzschach A, Krüger G, Hoeltzenbein M, Goecke TO, Kehl HG, Albrecht B, Luczak K, Sasiadek MM, Musante L, Laurie R, Peters H, Tartaglia M, Zenker M, Kalscheuer V. Multiple giant cell lesions in patients with Noonan syndrome and cardio-facio-cutaneous syndrome. Eur J Hum Genet. 2009;17:420 - 5. [PMC free article: PMC2986220] [PubMed: 18854871]
• Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, Bunda S, Finklestein JZ, Sakamoto KM, Gorr TA, Mehta P, Schmid I, Kropshofer G, Corbacioglu S, Lang PJ, Klein C, Schlegel PG, Heinzmann A, Schneider M, Starý J, van den Heuvel-Eibrink MM, Hasle H, Locatelli F, Sakai D, Archambeault S, Chen L, Russell RC, Sybingco SS, Ohh M, Braun BS, Flotho C, Loh ML. Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet. 2010;42:794 - 800. [PMC free article: PMC4297285] [PubMed: 20694012]
• Niihori T, Aoki Y, Ohashi H, Kurosawa K, Kondoh T, Ishikiriyama S, Kawame H, Kamasaki H, Yamanaka T, Takada F, Nishio K, Sakurai M, Tamai H, Nagashima T, Suzuki Y, Kure S, Fujii K, Imaizumi M, Matsubara Y. Functional analysis of PTPN11/SHP-2 mutants identified in Noonan syndrome and childhood leukemia. J Hum Genet. 2005;50:192 - 202. [PubMed: 15834506]
• Nisbet DL, Griffin DR, Chitty LS. Prenatal features of Noonan syndrome. Prenat Diagn. 1999;19:642 - 7. [PubMed: 10419612]
• Noonan JA (2001) Cardiac findings in cardio-facio-cutaneous syndrome: similarities to Noonan and Costello syndromes. Proc Greenwood Gen Ctr.
• Noonan JA. Noonan syndrome. In: Goldstein S, Reynolds CR, eds. Handbook of Neurodevelopmental and Genetic Disorders in Adults. New York: Guilford Press; 2005a:308-19.
• Noonan JA. Noonan syndrome and related disorders. Prog Pediatr Cardiol. 2005b;20:177 - 85.
• Noonan JA, Raaijmakers R, Hall BD. Adult height in Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2003;123A:68 - 71. [PubMed: 14556249]
• Noonan Syndrome Guideline Development Group. Management of Noonan Syndrome – A Clinical Guideline. University of Manchester: DYSCERNE. Available online. 2010. Accessed 12-8-16.
• Noordam K. Expanding the genetic spectrum of Noonan syndrome. Horm Res. 2007;68:24 - 7. [PubMed: 18174700]
• Noordam C, Peer PG, Francois I, De Schepper J, van den Burgt I, Otten BJ. Long-term GH treatment improves adult height in children with Noonan syndrome with and without mutations in protein tyrosine phosphatase, non-receptor-type 11. Eur J Endocrinol. 2008;159:203 - 8. [PubMed: 18562489]
• Nyström A-M, Ekvall S, Berglund E, Björkvist M, Braathen G, Duchen K, Enell H, Holmberg E, Holmlund U, Olsson-Engman M, Annerén G, Bondeson M-L. Noonan and cardio-facio-cutaneous syndromes: two clinically and genetically overlapping disorders. J Med Genet. 2008;45:500 - 6. [PubMed: 18456719]
• Nyström AM, Ekvall S, Allanson J, Edeby C, Elinder M, Holmström G, Bondeson ML, Annerén G. Noonan syndrome and neurofibromatosis type I in a family with a novel mutation in NF1. Clin Genet. 2009;76:524 - 34. [PubMed: 19845691]
• Ogawa M, Moriya N, Ikeda H, Tanae A, Tanaka T, Ohyama K, Mori O, Yazawa T, Fujita K, Seino Y, Kubo T, Tanaka H, Nishi Y, Yoshimoto M. Clinical evaluation of recombinant human growth hormone in Noonan syndrome. Endocr J. 2004;51:61 - 8. [PubMed: 15004410]
• Osio D, Dahlgren J, Wikland KA, Westphal O. Improved final height with long-term growth hormone treatment in Noonan syndrome. Acta Paediatr. 2005;94:1232 - 7. [PubMed: 16203673]
• Otten BJ, Noordam C. Growth in Noonan syndrome. Horm Res. 2009;72:31 - 5. [PubMed: 20029234]
• Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, Pogna EA, Schackwitz W, Ustaszewska A, Landstrom A, Bos JM, Ommen SR, Esposito G, Lepri F, Faul C, Mundel P, López Siguero JP, Tenconi R, Selicorni A, Rossi C, Mazzanti L, Torrente I, Marino B, Digilio MC, Zampino G, Ackerman MJ, Dallapiccola B, Tartaglia M, Gelb BD. Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet. 2007;39:1007 - 12. [PubMed: 17603483]
• Pierpont EI. Neuropsychological functioning in individuals with Noonan syndrome: a systematic literature review with educational and treatment recommendations. J Pediatr Neuropsychol. 2015:1-20. Available online. Accessed 12-8-16.
• Pierpont EI, Pierpont ME, Mendelsohn NJ, Roberts AE, Tworog-Dube E, Seidenberg MS. Genotype differences in cognitive functioning in Noonan syndrome. Genes Brain Behav. 2009;8:275 - 82. [PMC free article: PMC2760992] [PubMed: 19077116]
• Pierpont EI, Pierpont ME, Mendelsohn NJ, Roberts AE, Tworog-Dube E, Rauen KA, Seidenberg MS. Effects of germline mutations in the Ras/MAPK signaling pathway on adaptive behavior: cardiofaciocutaneous syndrome and Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2010a;152A:591 - 600. [PMC free article: PMC3085983] [PubMed: 20186801]
• Pierpont EI, Tworog-Dube E, Roberts AE. Attention skills and executive functioning in children with Noonan syndrome and their unaffected siblings. Dev Med Child Neurol. 2015;57:385 - 92. [PubMed: 25366258]
• Pierpont EI, Weismer SE, Roberts AE, Tworog-Dube E, Pierpont ME, Mendelsohn NJ, Seidenberg MS. The language phenotype of children and adolescents with Noonan syndrome. J Speech Lang Hear Res. 2010b;53:917 - 32. [PMC free article: PMC3086511] [PubMed: 20543023]
• Prendiville TW, Gauvreau K, Tworog-Dube E, Patkin L, Kucherlapati RS, Roberts AE, Lacro RV. Cardiovascular disease in Noonan syndrome. Arch Dis Child. 2014;99:629 - 34. [PubMed: 24534818]
• Reynders CS, Pauker SP, Benacerraf BR. First trimester isolated fetal nuchal lucency: significance and outcome. J Ultrasound Med. 1997;16:101 - 5. [PubMed: 9166801]
• Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381:333 - 42. [PMC free article: PMC4267483] [PubMed: 23312968]
• Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, Li L, Yassin Y, Tamburino AM, Neel BG, Kucherlapati RS. Germline gain-of-function mutations in SOS1 cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2007;39:70 - 4. [PubMed: 17143285]
• Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W, Takemoto CM, Noonan JA. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126:746 - 59. [PubMed: 20876176]
• Romano AA, Dana K, Bakker B, Davis DA, Hunold JJ, Jacobs J, Lippe B. Growth response, near-adult height, and patterns of growth and puberty in patients with Noonan syndrome treated with growth hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2338 - 44. [PubMed: 19401366]
• Runtuwene V, van Eekelen M, Overvoorde J, Rehmann H, Yntema HG, Nillesen WM, et al. Noonan syndrome gain-of-function mutations in NRAS cause zebrafish gastrulation defects. Dis Model Mech. 2011;4:393 - 9. [PMC free article: PMC3097460] [PubMed: 21263000]
• Sana ME, Spitaleri A, Spiliotopoulos D, Pezzoli L, Preda L, Musco G, Ferrazzi P, Iascone M. Identification of a novel de novo deletion in RAF1 associated with biventricular hypertrophy in Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A:2069 - 73. [PubMed: 24782337]
• Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, Scioletti AP, Esposito G, Cordeddu V, Lepri F, Petrangeli V, Dentici ML, Mancini GM, Selicorni A, Rossi C, Mazzanti L, Marino B, Ferrero GB, Silengo MC, Memo L, Stanzial F, Faravelli F, Stuppia L, Puxeddu E, Gelb BD, Dallapiccola B, Tartaglia M. Germline BRAF mutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Hum Mutat. 2009;30:695 - 702. [PMC free article: PMC4028130] [PubMed: 19206169]
• Schlüter G, Steckel M, Schiffmann H, Harms K, Viereck V, Emons G, Burfeind P, Pauer HU. Prenatal DNA diagnosis of Noonan syndrome in a fetus with massive hygroma colli, pleural effusion and ascites. Prenat Diagn. 2005;25:574 - 6. [PubMed: 16032767]
• Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Böll S, Klein C, Bollag G, van der Burgt I, Musante L, Kalscheuer V, Wehner LE, Nguyen H, West B, Zhang KY, Sistermans E, Rauch A, Niemeyer CM, Shannon K, Kratz CP. Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2006;38:331 - 6. [PubMed: 16474405]
• Sharland M, Burch M, McKenna WM, Paton MA. A clinical study of Noonan syndrome. Arch Dis Child. 1992;67:178 - 83. [PMC free article: PMC1793396] [PubMed: 1543375]
• Shchelochkov OA, Patel A, Weissenberger GM, Chinault AC, Wiszniewska J, Fernandes PH, Eng C, Kukolich MK, Sutton VR. Duplication of chromosome band 12q24.11q24.23 results in apparent Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2008;146A:1042 - 8. [PubMed: 18348260]
• Shaw AC, Kalidas K, Crosby AH, Jeffery S, Patton MA. The natural history of Noonan syndrome: a long-term follow-up study. Arch Dis Child. 2007;92:128 - 32. [PMC free article: PMC2083343] [PubMed: 16990350]
• Sithanandam G, Kolch W, Duh FM, Rapp UR. Complete coding sequence of a human B-raf cDNA and detection of B-raf protein kinase with isozyme specific antibodies. Oncogene. 1990;5:1775 - 80. [PubMed: 2284096]
• Smpokou P, Tworog-Dube E, Kucherlapati RS, Roberts AE. Medical complications, clinical findings, and educational outcomes in adults with Noonan syndrome. Am J Med Genet A. 2012;158A:3106 - 11. [PubMed: 23165751]
• Soisson SM, Nimnual AS, Uy M, Bar-Sagi D, Kuriyan J. Crystal structure of the Dbl and pleckstrin homology domains from the human Son of sevenless protein. Cell. 1998;95:259 - 68. [PubMed: 9790532]
• Solit DB, Garraway LA, Pratilas CA, Sawai A, Getz G, Basso A, Ye Q, Lobo JM, She Y, Osman I, Golub TR, Sebolt-Leopold J, Sellers WR, Rosen N. BRAF mutation predicts sensitivity to MEK inhibition. Nature. 2006;439:358 - 62. [PMC free article: PMC3306236] [PubMed: 16273091]
• Stevenson DA, Viskochil DH, Rope AF, Carey JC. Clinical and molecular aspects of an informative family with neurofibromatosis type 1 and Noonan phenotype. Clin Genet. 2006;69:246 - 53. [PMC free article: PMC3243644] [PubMed: 16542390]
• Tartaglia M, Cordeddu V, Chang H, Shaw A, Kalidas K, Crosby A, Patton MA, Sorcini M, van der Burgt I, Jeffery S, Gelb BD. Paternal germline origin and sex-ratio distortion in transmission of PTPN11 mutations in Noonan syndrome. Am J Hum Genet. 2004a;75:492 - 7. [PMC free article: PMC1182027] [PubMed: 15248152]
• Tartaglia M, Cotter PD, Zampino G, Gelb BD, Rauen KA. Exclusion of PTPN11 mutations in Costello syndrome: further evidence for distinct genetic etiologies for Noonan, cardio-facio-cutaneous and Costello syndromes. Clin Genet. 2003a;63:423 - 6. [PubMed: 12752577]
• Tartaglia M, Kalidas K, Shaw A, Song X, Musat DL, van der Burgt I, Brunner HG, Bertola DR, Crosby A, Ion A, Kucherlapati RS, Jeffery S, Patton MA, Gelb BD. PTPN11 mutations in Noonan syndrome: molecular spectrum, genotype-phenotype correlation, and phenotypic heterogeneity. Am J Hum Genet. 2002;70:1555 - 63. [PMC free article: PMC379142] [PubMed: 11992261]
• Tartaglia M, Martinelli S, Cazzaniga G, Cordeddu V, Iavarone I, Spinelli M, Palmi C, Carta C, Pession A, Aricò M, Masera G, Basso G, Sorcini M, Gelb BD, Biondi A. Genetic evidence for lineage-related and differentiation stage-related contribution of somatic PTPN11 mutations to leukemogenesis in childhood acute leukemia. Blood. 2004b;104:307 - 13. [PubMed: 14982869]
• Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, van der Burgt I, Crosby AH, Ion A, Jeffery S, Kalidas K, Patton MA, Kucherlapati RS, Gelb BD. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet. 2001;29:465 - 8. [PubMed: 11704759]
• Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, Song X, Buechner J, Jung A, Hählen K, Hasle H, Licht JD, Gelb BD. Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet. 2003b;34:148 - 50. [PubMed: 12717436]
• Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, Pandit B, Oishi K, Martinelli S, Schackwitz W, Ustaszewska A, Martin J, Bristow J, Carta C, Lepri F, Neri C, Vasta I, Gibson K, Curry CJ, Siguero JP, Digilio MC, Zampino G, Dallapiccola B, Bar-Sagi D, Gelb BD. Gain-of-function SOS1 mutations cause a distinctive form of Noonan syndrome. Nat Genet. 2007;39:75 - 9. [PubMed: 17143282]
• Tofil NM, Winkler MK, Watts RG, Noonan J. The use of recombinant factor VIIa in a patient with Noonan syndrome and life-threatening bleeding. Pediatr Crit Care Med. 2005;6:352 - 4. [PubMed: 15857538]
• Tröger B, Kutsche K, Bolz H, Lüttgen S, Gal A, Almassy Z, Caliebe A, Freisinger P, Hobbiebrunken E, Morlot M, Stefanova M, Streubel B, Wieczorek D, Meinecke P. No mutation in the gene for Noonan syndrome, PTPN11, in 18 patients with Costello syndrome. Am J Med Genet A. 2003;121A:82 - 4. [PubMed: 12900909]
• van der Burgt I, Thoonen G, Roosenboom N, Assman-Hulsmans C, Gabreels F, Otten B, Brunner HG. Patterns of cognitive functioning in school-aged children with Noonan syndrome associated with variability in phenotypic expression. J Pediatr. 1999;135:707 - 13. [PubMed: 10586173]
• van der Burgt I. Noonan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:4. [PMC free article: PMC1781428] [PubMed: 17222357]
• Verhoeven W, Wingbermühle E, Egger J, Van der Burgt I, Tuinier S. Noonan syndrome: psychological and psychiatric aspects. Am J Med Genet A. 2008;146A:191 - 6. [PubMed: 18080322]
• Vissers LE, Bonetti M, Paardekooper Overman J, Nillesen WM, Frints SG, de Ligt J, Zampino G, Justino A, Machado JC, Schepens M, Brunner HG, Veltman JA, Scheffer H, Gros P, Costa JL, Tartaglia M, van der Burgt I, Yntema HG, den Hertog J. Heterozygous germline mutations in A2ML1 are associated with a disorder clinically related to Noonan syndrome. Eur J Hum Genet. 2015;23:317 - 24. [PMC free article: PMC4326711] [PubMed: 24939586]
• Wes PD, Yu M, Montell C. RIC, a calmodulin-binding Ras-like GTPase. EMBO J. 1996;15:5839 - 48. [PMC free article: PMC452332] [PubMed: 8918462]
• Wilkinson J.D., Lowe A.M., Salbert B.A., et al. Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: a study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J. 2012;164:442 - 8. [PubMed: 22980313]
• Wingbermuehle E, Egger J, van der Burgt I, Verhoeven W. Neuropsychological and behavioral aspects of Noonan syndrome. Horm Res. 2009;72 Suppl 2:15 - 23. [PubMed: 20029232]
• Wolvius EB, de Lange J, Smeets EE, van der Wal KG, van den Akker HP. Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome: report of a case and review of the literature. J Oral Maxillofac Surg. 2006;64:1289 - 92. [PubMed: 16860226]
• Yamamoto GL, Aguena M, Gos M, Hung C, Pilch J, Fahiminiya S, Abramowicz A, Cristian I, Buscarilli M, Naslavsky MS, Malaquias AC, Zatz M, Bodamer O, Majewski J, Jorge AA, Pereira AC, Kim CA, Passos-Bueno MR, Bertola DR. Rare variants in SOS2 and LZTR1 are associated with Noonan syndrome. J Med Genet. 2015;52:413 - 21. [PubMed: 25795793]
• Yaoita M, Niihori T, Mizuno S, Okamoto N, Hayashi S, Watanabe A, Yokozawa M, Suzumura H, Nakahara A, Nakano Y, Hokosaki T, Ohmori A, Sawada H, Migita O, Mima A, Lapunzina P, Santos-Simarro F, García-Miñaúr S, Ogata T, Kawame H, Kurosawa K, Ohashi H, Inoue S, Matsubara Y, Kure S, Aoki Y. Spectrum of mutations and genotype-phenotype analysis in Noonan syndrome patients with RIT1 mutations. Hum Genet. 2016;135:209 - 22. [PubMed: 26714497]
• Yoon SR, Choi SK, Eboreime J, Gelb BD, Calabrese P, Arnheim N. Age-dependent germline mosaicism of the most common noonan syndrome mutation shows the signature of germline selection. Am J Hum Genet. 2013;92:917 - 26. [PMC free article: PMC3682763] [PubMed: 23726368]
• Yoshida R, Hasegawa T, Hasegawa Y, Nagai T, Kinoshita E, Tanaka Y, Kanegane H, Ohyama K, Onishi T, Hanew K, Okuyama T, Horikawa R, Tanaka T, Ogata T. Protein-tyrosine phosphatase, nonreceptor type 11 mutation analysis and clinical assessment in 45 patients with Noonan syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2004a;89:3359 - 64. [PubMed: 15240615]
• Yoshida R, Miyata M, Nagai T, Yamazaki T, Ogata T. A 3-bp deletion mutation of PTPN11 in an infant with severe Noonan syndrome including hydrops fetalis and juvenile myelomonocytic leukemia. Am J Med Genet A. 2004b;128A:63 - 6. [PubMed: 15211660]
• Zarate YA, Lichty AW, Champion KJ, Clarkson LK, Holden KR, Matheus MG. Unique cerebrovascular anomalies in Noonan syndrome with RAF1 mutation. J Child Neurol. 2014;29:NP13 - 7. [PubMed: 23877478]
• Zavras N, Meazza C, Pilotta A, Gertosio C, Pagani S, Tinelli C, Bozzola M. Five-year response to growth hormone in children with Noonan syndrome and growth hormone deficiency. Ital J Pediatr. 2015;41:71. [PMC free article: PMC4595189] [PubMed: 26444854]
• Zenker M, Buheitel G, Rauch R, Koenig R, Bosse K, Kress W, Tietze HU, Doerr HG, Hofbeck M, Singer H, Reis A, Rauch A. Genotype-phenotype correlations in Noonan syndrome. J Pediatr. 2004;144:368 - 74. [PubMed: 15001945]
• Zenker M, Lehmann K, Schulz AL, Barth H, Hansmann D, Koenig R, Korinthenberg R, Kreiss-Nachtsheim M, Meinecke P, Morlot S, Mundlos S, Quante AS, Raskin S, Schnabel D, Wehner LE, Kratz CP, Horn D, Kutsche K. Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum in patients with KRAS germline mutations. J Med Genet. 2007;44:131 - 5. [PMC free article: PMC2598066] [PubMed: 17056636]

Suggested Reading

• Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Atlas of Genetics and Cytogenetics Oncology and Haematology. Available online. 2005. Accessed 12-8-16.

更新历史

• 25 February 2016 (ha) 系统性更新发布到公开网页上 
• 4 August 2011 (me) 系统性更新发布到公开网页上 
• 7 October 2008 (me) 系统性更新发布到公开网页上 
• 6 September 2007 (cd)修订: RAF1 变异相关 Noonan syndrome
• 22 December 2006 (cd) 修订: 部分Noonan syndrome由SOS1 变异引起 ; 临床可用
• 22 May 2006 (cd)修订: Noonan syndrome的KRAS 产前测试临床可用 
• 16 May 2006 (cd) 修订: KRAS 测试临床可用
• 1 May 2006 (ja) 修订:   KRAS变异 导致Noonan syndrome
• 9 March 2006 (me) 系统性更新发布到公开网页上
• 17 December 2003 (me) 系统性更新发布到公开网页上
• 15 November 2001 (me) 内容发布到公开网页上
• 2 August 2001 (ja) 最早稿件