临床特征：

枫糖尿病(maple syrup urine disease，MSUD) 分为经典型和轻型。未治疗的经典型MSUD患儿生后12个小时耳垢即出现枫糖样味道。生后12-24小时，血浆中支链氨基酸 (branched-chain amino acids，BCAAs) 包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸均升高；同时期还伴随着别异亮氨酸升高和血浆多种氨基酸紊乱。血 浆支链氨基酸浓度增高（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸），别异亮氨酸，血浆氨基酸浓度比普遍失衡。2-3天龄新生儿患者，会出现酮尿症、易激惹、喂养困难等症 状。 4-5天龄患儿会进一步出现脑病症状：嗜睡、间歇性呼吸暂停、角弓反张、刻板运动（如击剑样、骑自行车样动作）。7-10天龄时会出现昏迷和中枢性呼吸衰 竭。轻型MSUD患者仅仅是部分BCKAD酶活性缺乏，临床可以表现为间歇性发作或者口服维生素B1有效。轻型患者可以耐受较严重的代谢毒性作用及由于大 量分解代谢产物刺激所致的脑病。

诊断/检测：

MSUD 是依据临床表现诊断的，主要依据血浆支链氨基酸、别异亮氨酸水平升高，及尿中支链羟酸和支链酮酸排泄增加诊断。 新生儿疾病筛查（newborn screening ，NBS）项目应用串联质谱测定血中亮氨酸、异亮氨酸浓度，并计算相对于其他氨基酸比率（如丙氨酸、苯丙氨酸）来检出MSUD。以下三条基因突变会导致 MSUD： BCKDHA基因,编码 BCKA 脱羧酶 (E1)α亚单位，该条基因突变所致疾病称为MSUD 1A型；BCKDHB基因 ，编码 BCKA 脱羧酶 (E1)β亚单位，该条基因突变所致疾病称为MSUD 1B型； DBT基因，编码二氢硫辛酸转酰基酶 (E2)，该条基因突变所致疾病称为MSUD 2型。

疾病管理：

针对临床症状的治疗措施: 治疗方法主要包括限制饮食中亮氨酸摄入量，给予不含支链氨基酸的医学食品，精确补充异亮氨酸和缬氨酸，定期监测临床症状及生化指标。 患者通过补充足够的热量、胰岛素、游离氨基酸、异亮氨酸和缬氨酸可以维持机体组织内蛋白质净合成，与此同时也纠正了代谢失衡情况。有些医学中心通过血液透 析/血液滤过清除细胞外液内的支链氨基酸，但是仅通过血滤治疗并不能促进蛋白质净合成增加。 脑水肿是代谢失代偿常见的并发症，需要在重症监护室密切治疗与管理。青春期和成人MSUD患者极易罹患ADHD、抑郁、焦虑，但他们接受精神兴奋剂与抗抑 郁药物规范治疗后可以治愈。原位肝移植是目前治疗经典型MSUD的有效措施。  

预防主要临床表现: 饮食管理需要满足与患者年龄相符的亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸耐受量，并且可以维持血浆支链氨基酸浓度及其氨基酸比率。应用“病假”模式食谱配方（避免摄入 亮氨酸，强化能量、异亮氨酸、缬氨酸和其他不含支链氨基酸），结合快速和定期氨基酸测定的方式，代谢病患者可以在门诊随访治疗。

亲属患病风险评估: 可以通过以下方法 确定新出生同胞（未进行产前诊断）是否罹患MSUD ：（1）通过测定父母或者先证者基因已经确定家族致病基因突变位点，就可以利用脐带血进行基因检测来明确；（2）生后约24小时进行血浆氨基酸分析。早期诊断后早期给予经验性治疗使得无症状婴儿免于住院治疗。

孕期管理:  MSUD女性患者，在孕前及整个孕期需要严格代谢控制，定期监测血浆氨基酸浓度，及时调整饮食，以避免孕期血浆亮氨酸增高导致胎儿畸形。 监测胎儿生长发育情况，及时发现任何必需氨基酸缺乏的征兆。 

遗传咨询.

MSUD 是常染色体隐性遗传。从概念上来说，一名先证者 的 每一位同胞均有25%的概率为MSUD患者， 50%的概率非患者但是为携带者，另有25%的概率为正常且非携带者。如果先证者致病基因突变已经确定，就可以为有患病风险的亲属行携带基因检测，及在高风险孕妇进行产前诊断。

检测

枫糖尿病是由于支链α-酮酸脱氢酶 （branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex ，BCKAD）酶活性减低导致的，而支链α-酮酸脱氢酶催化BCAAs降解过程中的第二步反应。

BCKAD 由四个亚单位构成：E1a、 E1b、 E2、 E3。编码其中任一个亚单位的等位基因上的致病突变均会导致该酶复合体酶活性下降，引起BCAAs蓄积；进而相应出现组织和血浆中支链酮酸蓄积 [Nellis et al 2003, Chuang et al 2004]。

从生化结果来看，并不能区分以下三种基因型：编码BCKA脱羧酶（E1）α亚单位的基因突变所致MSUD 1A型，编码BCKA 脱羧酶 (E1)β亚单位的基因突变所致MSUD 1B型及编码二氢硫辛酸转酰酶(E2)亚单位基因突变所致MSUD 2型。

注意：BCKAD的E3亚单位（DLD基因编码的硫辛酰胺脱氢酶）与丙酮酸和α-酮戊二酸脱氢酶复合体共享，所以MSUD 3型生化特征有尿中BCKA和α-酮戊二酸增高，伴血浆中乳酸、丙酮酸和丙氨酸增高(Table 2)。尽管如此，E3酶活性缺乏所致的MSUD临床表型与经典型和中间型区别很大，在此就不再进一步探究。

生化指标检测

可以通过以下检测方法来判定经典型MSUD的生化特点：

有MSUD检测经验的实验室进行血浆氨基酸定量。

• 血中亮氨酸浓度升高。 异亮氨酸和缬氨酸也会增高，但是也可能出现正常或降低的情况。亮氨酸增高的同时伴有其他必需氨基酸和非必需氨基酸水平减低，由此引起亮氨酸与其他氨基酸（丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、蛋氨酸、组氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸）量比值（mol:mol）升高 (Figure 1) [Strauss & Morton 2003, Strauss et al 2010]。
• 血浆别异亮氨酸浓度 (>5 µmol/L)， 所有类型MSUD中均会出现的特异性的代谢物[Schadewaldt et al 1999a]。
  
  注意：在某些色谱检测系统中，如果用异亮氨酸洗脱，别异亮氨酸可能无法检出。

图1.

一名经典型MSUD患者4-26个月龄血浆氨基酸水平曲线图，图中反应出亮氨酸（灰色菱形表示）和丙氨酸（白色圆圈表示）存在明显负相关关系（Spearman相关系数=-0.86，p<0.0001）。 来源于 Strauss (更多...)

用串联质谱方法对生后24-48小时所采的新生儿疾病筛查的干血滤纸片进行氨基酸分析可以计算全血中氨基酸之间比率：（亮氨酸+异亮氨酸）/丙氨酸和（亮氨酸+异亮氨酸）/苯丙氨酸比值。

注意：关于新生儿疾病筛查：(1) MS/MS，对于MSUD筛查敏感性和特异性高； 由此细菌抑制法进行 新生儿疾病筛查 被淘汰[Chace et al 2003, Chace & Kalas 2005]。 (2)看看全国新生儿疾病筛查现状报告 (氨基酸代谢紊乱疾病)中目前开展MSUD筛查的州列表。

注意关于检测结果的解释：(1) 不同的州设置了不同的阳性标准或者可疑阳性区间；(2) 因为亮氨酸-异亮氨酸和羟脯氨酸用质谱分析法不能区分，所以单纯羟脯氨酸血症的新生儿可能检测结果疑似MSUD阳性，但是氨基酸精确定量发现仅仅羟脯氨酸增高（新生儿疾病筛查假阳性结果）。详情见  ACMG ACT Sheet。

患者生后48-72小时（此时血中亮氨酸浓度>1000umol/L）在尿中可以检测出支链α-羟酸和α-酮酸(BCKAs)。通过气相色谱-质谱方法可以对尿中排的有机酸定量分析或者通过二硝基苯肼非定量分析。

• 气相色谱-质谱可以检测出尿中大量支链酮酸(BCKAs)和支链羟酸（branched-chain hydroxyacids ，BCHA）。
• 二硝基苯肼法（The dinitrophenylhydrazine ，DNPH）是通过将等量的尿和DNPH试剂(0.1 g DNPH 加入100 ml 2N HCl制成)混合十分钟后观察黄-白沉淀物。临床医生、病人或者父母可以对DNPH进行评分：0分（尿清澈透明，无沉淀物）至4分（尿液浑浊不透明，沉淀物多）。
• 酮尿， 通过标准尿检试纸可以检测，该方法是MSUD患者代谢失衡时的备选方法，当患者无法进行DNPH检测或者为了及早检测的时候可用。对于代谢障碍疾病的新生儿，我们需要尽早发现酮尿并干预治疗。
  注意：所有类型的MSUD均不常见低血糖和高血氨。 

BCKAD 酶活性：可以利用淋巴细胞等多种细胞测定。

• 临床表型为经典型MSUD的患者其残留酶活性均不足对照组3%。
• 中间型MSUD其成纤维细胞酶活性从3%至40%不等。

注： (1) 尽管通过皮肤成纤维细胞、淋巴细胞或者肝活检可以测定BCKAD酶活性，但是测定酶活性通常并不精确，而且没有必要 [Schadewaldt et al 1998, Schadewaldt et al 2001]。 (2) 有6例中间型MSUD患者，年龄在6-34岁， Schadewaldt 等[2001]发现体内测定¹³C –亮氨酸氧化程度（19%-86%）与体外平谷酶活性完全不同（10%-25%），由此对MSUD体外酶活性测定的准确性和实用性表示怀疑。

检查方案

临床类型

按惯例来说，在残留BCKAD酶活性的基础上，MSUD的代谢表型被称为经典型或中间型。 比较少见的是，具有部分BCKAD酶缺乏的患者 ，其仅表现为间歇型或对硫胺素饮食疗法有效(表 2)。临床表型区别不是绝对的：如果生理应激足以压倒残留的BCKAD活性或者该活性由于酶复合物的磷酸化状态的瞬时变化而降低，具有MSUD的中间或间歇型的个体可以经历严重的代谢中毒和脑病。即使在具有相对高的残留BCKAD酶活性的人中，代谢中毒的发作也是致命的[Chuang & Shih 2001]。

建立MSUD临床表型的代谢问题： 

• 饮食亮氨酸不耐受： 膳食亮氨酸耐受性定义为正常生长且将血浆亮氨酸浓度维持在正常范围内的亮氨酸稳定摄入量。
  • 在经典型MSUD的患者中，亮氨酸氧化率接近零，并且BCAAs的尿损失可忽略[Schadewaldt et al 1999b, Levy 2001]。 因此，亮氨酸耐受性反映了未测量的蛋白质损失（例如脱皮的皮肤、毛发和指甲）和身体蛋白质的净增加率的总和，其依赖于生长速率（参见图2和预防主要表现、膳食管理）。
  • 当患者仍有部分残留的BCKAD酶活性时（即中间型MSUD）时，亮氨酸耐受性较高，BCKAD酶活性受到调节，因此BCAA血浆浓度在健康和疾病中都趋于更稳定。中间型MSUD的患者较少出现像经典型MSUD患者那样BCAA浓度的波动性变化，并且很少出现必需氨基酸缺乏。
• 疾病期间失代偿的进展快慢和严重程度。 任何患有MSUD的患者的代谢危险的风险取决于残余体内BCKAD酶活性，其与蛋白质分解代谢产生的游离亮氨酸的净释放相关。因此，具有残余BCKAD酶活性的个体在未发病时具有更高的亮氨酸耐受性，并且在疾病期间血浆亮氨酸浓度升高也倾向于更缓和、程度更轻。

图 2.

A.表格记录了15名Mennonite 族MSUD患者从出生到4岁的数据，表格里看出卡路里摄入和亮氨酸耐受性紧密相关（Spearman相关系数= 0.9; p <0.0001）。 这表明能量需求和生长之间的密切相关（更多...）

经典型枫糖尿病临床表型。 枫糖浆气味在出生后很快就会在耳垢出现，生后5-7天在尿中出现。 在未治疗的新生儿中，在48小时内出现酮尿、易激惹和喂养困难。昏睡，间歇性呼吸暂停，角弓反张和刻板运动如“击剑”样和“骑自行车”样动作在生后4-5天逐渐明显，紧接着会出现昏迷和中枢性呼吸衰竭。 患病新生儿的先发性检测，在他们表现出MSUD的神经学体征之前，降低了精神疾病和全身功能障碍的终身风险 [Strauss et al 2012, Muelly et al 2013]。

在新生儿期后，由于感染、手术、损伤或心理应激所致的净蛋白降解，任何年龄段，急性亮氨酸中毒（亮氨酸中毒）和神经系统退化可快速进展（图 3）。 在婴儿和幼儿中，亮氨酸中毒引起恶心、厌食、意识水平改变、急性肌张力障碍和共济失调。 年长儿童中毒的神经学体征多变，包括认知损伤、多动症、睡眠障碍、幻觉、情绪波动、局灶性肌张力障碍、胆道疼痛和共济失调。 随着亮氨酸和α-酮异己酸（alpha-ketoisocaproic acid，aKIC）的血浆浓度的增加，患者木僵逐渐加重，并可能进展到昏迷。 在所有年龄的MSUD患者中，恶心和呕吐在代谢危象期是常见的，通常需要住院治疗[Morton et al 2002]。

图 3.

一例合并21三体和经典MSUD的Mennonite族新生儿，其62天NICU病程中的血浆亮氨酸测量记录。由于各种生理应激引起的净蛋白分解代谢而血浆亮氨酸水平可预测地上升，包括（更多..）。

每次发作的亮氨酸中毒都与脑水肿的风险相关（图 4) [Levin et al 1993]。 MSUD患者脑水肿的机制尚未完全明了。血浆亮氨酸浓度仅间接地与肿胀程度相关；严重脑水肿和神经损伤与血浆亮氨酸的变化速率和血液渗透压的伴行降低更直接相关。当患有MSUD患者至医院就诊时，尿通常最大程度地浓缩，并且血浆加压素水平升高（55 +/- 29pg / mL;正常<7pg / mL）。在亮氨酸中毒期间，脑血管加压素释放可能由急性高渗性（来自BCAAs，酮酸，酮体和循环中的游离脂肪酸的积累）和呕吐两者引起。BCKAs的肾排泄伴随有被动尿钠损失，当这与肾脏水滁留（抗利尿）一致时，施用低渗或甚至等渗的流体可导致低钠血症和严重的脑水肿 [Strauss & Morton 2003]。

图 4.

A. 一例5岁Mennonite男孩急性代谢危象期冠状位 T₂-相头颅 MRI 。皮质层、基底神经节核、海马和脑弥漫性灰质肿胀和信号高信号（在T2和FLAIR图像上）(更多...)

只要没有发生全脑性或局灶性局部缺血性脑损伤，MSUD脑病的过渡期完全可逆。相比之下，长期的氨基酸失衡，特别是如果发生在大脑发育的早期，导致结构和功能的神经系统异常，会导致长期病态的精神运动后果[Carecchio et al 2011, Shellmer et al 2011, Muelly et al 2013]。

• 智力和脑功能。 与年龄相当的同胞们相比（IQ均值在106±15），饮食疗法（81±19）或肝移植治疗（90±15） [Muelly et al 2013]的MSUD患者，年龄在5-35岁（N = 36），他们的IQ均值低于其同胞。 新生儿脑病没有影响智力障碍的风险，但与脑功能障碍的风险高出四倍有关 [Muelly et al 2013]。智力评估与血浆亮氨酸的平均寿命及其与缬氨酸的浓度比（脑缬氨酸摄取的间接指数）成反比关系（图 5），并与氨基酸监测的频率直接相关。
• 情绪和焦虑。 相对于年龄匹配的对照组，36名MSUD患者有更多情绪问题，如抑郁、焦虑、注意力不集中和冲动行为[Muelly et al 2013]。这些疾病截止到36岁时累计发生率为83％（图 6）。 当与在整个新生儿期中无临床症状的MSUD的患者相比时，发现在新生儿期诊断脑病的患者在后期罹患焦虑和抑郁症的概率可能相应高达5-10倍（表 3）。
• 注意力和多动。注意力缺陷和多动障碍（ADHD）的累积发生率，在应用饮食疗法的MSUD患者中为54％，在用肝移植治疗的患者中为82％，诊断时与患者的状况无关。 年轻患者具有更高的ADHD症状评级，如可以预期的展现ADHD的自然过程。
• 运动障碍。 在17名MSUD患者中（平均年龄27.5岁），12例（70.6％）在临床检查中发生运动障碍（主要是震颤，肌张力障碍或两者的组合）[Carecchio et al 2011]。 还观察到帕金森综合征和简单运动抽搐。11例患者（64.7％）有金字塔形征，6例（35.2％）有痉挛性张力障碍。 在作者的经验中，从新生儿期开始即得到妥善管理的MSUD患者中这种运动性残疾是罕见的。

图 5.

经典型MSUD患者的与临床和神经化学相关的智商测定，在过去二十年的饮食管理的改进之一是更加注意MSUD患者缬氨酸补充，A图示 (更多...)

图 6.

A. 精神疾病（抑郁、焦虑、ADHD）的累计发生率： 截止到36岁MSUD患者达83%。 B. 新生儿脑病是强有力的发生情绪障碍的预测因素，但是与智力缺陷无关(更多...)

新生儿筛查和复杂的肠内和肠外治疗方案显着改善了经典MSUD患者的神经发展结局 [Strauss et al 2010, Muelly et al 2013]，但是急性脑损伤或死亡的风险总是存在，并且神经精神长期预后相对保守。

一个36例经典MSUD 患者的纵向研究[Muelly et al 2013]证明无症状的新生儿病程和严格的纵向生化控制对优化长期心理健康非常重要。

神经精神病的发病率和神经化学接受和没有接受移植的MSUD患者中是相似的[Muelly et al 2013]。 然而，肝移植似乎阻止了神经认知障碍的发展[Shellmer et al 2011] ，并有效预防代谢中毒期间可能发生的毁灭性脑损伤[Mazariegos et al 2012]。

MSUD患者涉及到非中枢神经系统的包括：

• 医源性必需氨基酸缺乏。贫血、头皮炎、脱发、生长失调、脑生长受限、厌食和疲劳是亮氨酸，异亮氨酸或缬氨酸的慢性缺乏的并发症[Puzenat et al 2004]。 在资源贫乏的环境中，必需氨基酸（特别是缬氨酸）的脑缺乏是MSUD患者的神经系统发病的重要原因[Strauss et al 2010; Strauss，Puffenberger，Morton，未发表的言论]。 
• 医源性营养缺乏。 一些市售的MSUD合成配方提供某些矿物质和微量营养素的最低摄入量，并且利用含有很少或不含ω-3脂肪酸（亚麻酸，EPA，DHA）的植物油。 作者发现，锌，硒和ω-3脂肪酸缺乏症在他们的经典MSUD患者中是常见的[Strauss & Morton 2003]。 其他研究已经证明用MSUD配方治疗的患者出现叶酸和硒的缺陷 [Levy et al 1970, Lombeck et al 1980]。 较新的医疗食品，富含维生素，微量营养素和必需脂肪酸，可以预防MSUD患者的营养素缺乏[Strauss et al 2010]。
• 骨质疏松症。 在90％的经典MSUD（n = 10）的青少年中，与未患病的年龄匹配的同胞相比，桡骨和股骨颈，（而不是腰椎）骨密度较低[Strauss，Puffenberger，Morton，未发表的言论]。 骨折通常引起短暂性亮氨酸病。 在应用现代配方饮食的时间里，没有进行MSUD患者的骨密度测定。
• 复发性食管念珠菌病。牙龈感染在MSUD的住院患者中是常见的，可能是由于血浆亮氨酸升高致T细胞抑制作用[Hidayat et al 2003] 或由于BCAA摄入不足所致的医源性免疫缺陷导致。
• 急性胰腺炎。 在治疗亮氨酸中毒的过程中，随着血浆亮氨酸浓度恢复正常，可在住院的第二或三天发生急性胰腺炎。 然而，基于作者未发表的言论，引入新的微量营养素和必需脂肪酸丰富的医疗食品，MSUD患者的胰腺炎发病率明显下降[Strauss，Puffenberger，Morton，未发表的言论]。

中间型MSUD。具有残留BCKAD活性（即体外酶活性3％-30％）的患者，在新生儿期可能身体状况良好，但是在耳垢中具有枫糖浆气味和持续异常的血浆氨基酸谱(表 2)。中间型MSUD患者在婴儿期期间可能出现喂养问题、生长不良和发育迟缓，或在日后生活中表现出更多非综合征型智力障碍[Chuang & Shih 2001]。大多数MSUD中间型的患者诊断年龄为5个月至7岁。他们易患上与经典型MSUD相同的急性和慢性神经系统后遗症。如果中间型MSUD患者经受足够的分解代谢应激，则可能发生严重的亮氨酸病、脑水肿和死亡。这些人的基本管理原则与经典MSUD没有区别，经典和中间型之间的区别不是绝对的(见 基因型-表型关系)。

间歇型MSUD。 间歇型MSUD的儿童在婴儿期和儿童早期正常生长和智力发育正常。 当身体健康良好时，他们通常可以耐受正常的亮氨酸摄入，血浆氨基酸和尿有机酸谱是正常的或仅显示BCAA的轻度升高。 在感染或其他生理应激期间，他们可以出现经典MSUD的临床和生化特征，在少数的情况下出现昏迷甚至死亡 [Chuang & Shih 2001]。

硫胺素反应型MSUD。不确定是否存在真正的硫胺素反应型MSUD患者。 一般来说，这种推定的患者具有高达40％正常的残留BCKAD酶活性，在新生儿期不生病，但在生命中后期出现类似于中间型MSUD的临床过程。 到目前为止，尚没有“硫胺素反应型”MSUD的人仅用硫胺素治疗。 相反，它们用硫胺素（剂量范围10-1000mg/d）和BCAA饮食限制的组合治疗，使得无法辨别硫胺素的体内作用[Chuang et al 2004]。 基于体外数据，Chuang等 [2006]提供了与BCKAD的E2亚基中的特异性致病突变相关的硫胺素反应性的生物化学模型。因此，在已经验证存在BCKDHB基因致病突变的MSUD患者中尝试补充硫胺素是合理的。

病理生理

亮氨酸和aKIC引起复杂的神经化学综合征，其扰乱脑蛋白质积累、神经递质合成、细胞体积调节、神经元生长和髓鞘合成（图 7）。亮氨酸的神经毒性部分源自其干扰其他大中性氨基酸穿过血脑屏障的运输的能力，减少了脑中色氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸和苏氨酸的供应[Gjedde & Crone 1983, Smith & Takasato 1986, Boado et al 1999, Killian & Chikhale 2001]。 脑氨基酸缺乏对脑生长和神经递质的合成如多巴胺，5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺具有不利后果Kamei et al 1992, Araújo et al 2001, Zinnanti et al 2009]。 

Figure 7.

枫糖尿病的神经毒理机制的理论。 在血脑屏障，亮氨酸——具有用于大分子氨基酸转运蛋白1（LAT1）的低Km - 饱和转运蛋白并阻断其拮抗剂的吸收，酪氨酸 (更多...)

α-酮异己酸和其他BCKAs可通过干扰肌肉和脑中的转氨反应而发挥毒性（图 7）。在组织培养和灌注脑中，细胞外aKIC浓度大于60μmol/ L可逆转星形胶质细胞转氨反应，导致谷氨酸和谷氨酰胺消耗50％，并使天冬氨酸和丙酮酸减少[Yudkoff et al 2005, Zinnanti et al 2009]。在具有先天BCKAD酶缺陷的犊牛的大脑中和MSUD婴儿的死后脑中均观察到脑谷氨酸、GABA和天冬氨酸的严重缺乏[Prensky & Moser 1966, Dodd et al 1992]。在MSUD的鼠模型中[Zinnanti et al 2009]，脑组织中的亮氨酸和aKIC积累伴随着谷氨酸、GABA、丙酮酸和多巴胺的降低，而α-酮戊二酸、丙氨酸和乳酸增加。在经典型MSUD患者，定量质子核磁共振波谱（MRS）显示与血浆亮氨酸浓度和计算的脑亮氨酸摄取呈负相关的脑谷氨酸水平69％-79％(图 8) [Muelly et al 2013]。

图 8.

皮质谷氨酸和血浆亮氨酸水平。 前额叶和前扣带皮层（紫色）和基底神经节区域（黑色）中的谷氨酸水平（以mmol / kg净体重，ww表示）与环境血浆亮氨酸（A）和计算的大脑水平相反 (更多...)

急性MSUD脑病的患者中脑乳酸升高 [Heindel et al 1995, Jan et al 2003]，并且可能与通过升高的脑α-酮异己酸引起的呼吸链的可逆抑制有关 [Sgaravatti et al 2003]。在小鼠模型中，大脑ATP和磷酸肌酸低，并且组织中乳酸盐与丙酮酸的比例增加40倍，这表明减少的电子流通过呼吸链，因为减少的当量在线粒体和细胞质中累积[Zinnanti et al 2009]。与MSUD脑病相关的脑乳酸性酸中毒没有永久性后遗症，并且不具有与由缺血引起的脑乳酸蓄积相同的预后意义[Strauss，Puffenberger，Morton，未发表的言论]。临床和代谢稳定的MSUD患者的MRS显示脑N-乙酰天冬氨酸的统计学意义上显著的10％-15％的减少[Muelly et al 2013]，表明由BCKAD缺陷引起的生化紊乱可能长期干扰神经元能量代谢。

基因型-表型相关性

MSUD代谢表型的严重性，在膳食BCAA过量和由于空腹、疾病或其它分解代谢应激时对BCAA氧化的大需求相比较情况下，由BCKAD残留酶活性而定[Felig et al 1969, Morton et al 2002, Strauss & Morton 2003, Strauss et al 2010]。 经典型和中间型MSUD之间的区别提供了一个例子。 对于具有低限酶活性（例如，3％-10％）的患者，疾病表达受除了基因型之外的大量因素的影响，包括生长速率（和净蛋白质合成）、热量摄入、膳食蛋白质质量和数量、各种急性疾病的发生频率和严重程度，以及代谢紊乱的进展时间。

与许多孟德尔疾病一样，对MSUD来说，不容易定义严格的基因型-表型相关性 [Childs 1999]。 具有相同MSUD基因型的个体在其对代谢危象的大脑反应中可能变化很大，一些比其他人更易于发生亮氨酸脑病、脑水肿和并发精神疾病。

患病率

枫糖浆尿病在大多数人群中是罕见病，发病率估计为1:185,000 [Chuang & Shih 2001, Nellis et al 2003]。

作为BCKDHA（E1a）中的开创突变 (c.1312T>A)的结果，宾夕法尼亚州、肯塔基州、纽约州、印第安纳州、威斯康星州、密歇根州、爱荷华州和密苏里州的某些Mennonite人群，经典MSUD突变携带者的概率高达十分之一，发病率约1:380[Puffenberger 2003]。

初步诊断后评估

确定诊断为枫糖尿病（MSUD）的患者的疾病严重程度。 为了确定患者是经典型或中间型MSUD，关注BCAA之间以及亮氨酸和其他必需和非必需氨基酸之间的浓度比是有用的。循环氨基酸的全体中调节的浓度比是体内残留BCKAD酶活性的一个指标。通常通过支链和其他必需氨基酸在共同载体（LAT1 / 2）转运、细胞内转氨平衡和多种分解代谢途径的协调下，保持在小范围内调节这些比率[Boado et al 1999, Matsuo et al 2000, Killian & Chikhale 2001, Umeki et al 2002, Brosnan 2003]。

以下血浆浓度比是氨基酸调节的最有代表性：亮氨酸：异亮氨酸，亮氨酸：缬氨酸，亮氨酸：酪氨酸，亮氨酸：苯丙氨酸，亮氨酸：谷氨酸，亮氨酸：丙氨酸（mol：mol）[Strauss et al 2006, Strauss et al 2010, Mazariegos et al 2012]。 在MSUD中，血浆亮氨酸浓度与血浆丙氨酸和谷氨酰胺浓度具有最强的反向关系（Spearman相关系数分别为-0.86和-0.62; p <0.0001;参见图 1）[Strauss et al 2010]。

• 严重BCKAD酶活性缺乏（经典型MSUD）在多个水平影响氨基酸内稳态，并且引起血浆氨基酸浓度比的频繁多变的失调。
• 在较温和的中间型MSUD中，血浆BCAAs可以缓慢升高，但是血浆氨基酸浓度维持稳定。

注意：（1）作者关注的大多数MSUD患者已知携带“Mennonite”族群突变BCKDHA（c.1312T> A）。因此，新诊断的儿童不常规测定残余BCKAD酶活性 [Strauss et al 2010]。（2）确定患者体内是否有临床至关重要的残留BCKAD酶活性通常是困难或不可能的，即使已明确基因突变。

临床表现的相关治疗

以下治疗注意事项适用于在BCKAD复合物的E1a，E1b或E2亚基中具有致病性突变的MSUD。注意：治疗建议不适用于那些由共同E3亚基中致病突变引起的疾病。

家庭治疗。 二硝基苯肼（DNPH）试剂允许在代谢失代偿期间高尿BCKAs的家庭检测。 通过及时检测轻度或中度疾病，通过经验丰富的供应商使用亮氨酸饮食限制、高卡路里的无氨基酸“病日”配方、以及频繁的门诊监测许多患者可以在家里安全地进行管理。呕吐是生病的新生儿或儿童无法进行家庭治疗的主要原因。

急性代谢失代偿。 饮食无节度导致血浆BCAAs增加，但很少导致急性失代偿和脑病。相比之下，感染和损伤触发肌肉蛋白的大量内源性动员，可以导致代谢危象和住院治疗。一个MSUD（N = 15）儿童住院的主要原因的队列研究，总结可见 表 4 [Strauss et al 2010]。

纠正代谢失代偿基于建立净蛋白质增加值。这通过治疗急性应激（例如感染、脱水、疼痛、发热）同时提供足够的热量、胰岛素、游离氨基酸、异亮氨酸和缬氨酸以刺激肌肉和肝脏中的净蛋白质合成来实现。 在年长的儿童和成年人中亮氨酸中毒的快速营养校正比在低龄快速增长的婴儿中更具挑战性（参见例如 图 2和图 9），但是尽管如此，可能需要更高的与体重匹配的热量摄入（参见实现这些目标） [Strauss，Puffenberger，Morton，未发表的言论]。

图 9.

从Strauss等人[2010]研究来看，15个病情稳定的MSUD经典型Mennonite婴儿的饮食管理中亮氨酸（A）、能量（B）和总蛋白（C）摄入量； 经Elsevier许可重新出版

同时院内管理代谢中毒和脑水肿是复杂的，应由有经验的代谢专门医师指导。 当施用药物如胰岛素、高渗盐水和甘露醇时，代谢医生可以从特护医生者的专业知识中受益。 接受危急MSUD患者的转诊中心应该能够在医院药房提供胃肠外不含BCAA的氨基酸和1％异亮氨酸和缬氨酸溶液，并可以24小时监测血浆氨基酸浓度。

住院治疗的首要目标

• 每24小时降低血浆亮氨酸浓度大于750μmol/ L。
• 提供足量的异亮氨酸和缬氨酸补充剂，在疾病的急性期维持血浆浓度为400-600μmol/ L。
• 保持血清钠浓度138-145 mEq / L，波动最小
• 避免渗透压变化大于每天5 mosm / L或每小时0.25 mosm / L。
• 维持尿量为2-4 mL / kg / hr，尿渗透压为300-400 mosm / L。
• 尽量不用低渗液体。
• 提前预见并防止与静脉内葡萄糖和胰岛素治疗相关的医源性电解质异常； 最常遇到的是低钾血症和低磷血症。

实现这些目标的方法

• 识别和治疗急性病（例如感染、炎症、发热）
• 应用止吐剂（例如昂丹司琼0.15mg / kg /剂）以控制恶心和呕吐。
• 提供按体重或身体表面积计算的预计能量需求（EER）基础上至少1.25倍的热量，脂质提供40％-50％的卡路里。 EER，以kcal / m ² / 天计，对于新生儿为约1700，对于幼儿为1500，对于成人为1200。 在年龄较大的儿童和具有代谢病的成年人中，通常需要高达三倍EER（即每天6000卡路里）的卡路里摄取量来建立净蛋白合成代谢。
  注意：高热量喂养通常需要≥10mg / kg / min的总（肠内+胃肠外）糖速，并且可导致高血糖。 常规胰岛素通常以0.05-0.10单位/ kg /小时的连续速率输注以维持正常血糖。严重疾病的患者可能需要更高的胰岛素输注速率以抵消循环胰高血糖素、皮质醇和肾上腺素的升血糖作用[Strauss，Puffenberger，Morton，未发表的言论]。
• 提供不含BCAA的必需和非必需氨基酸补充剂：2.0-3.5 g / kg /d。
• 在代谢危象期间提供特定的氨基酸补充剂：
  • 异亮氨酸和缬氨酸。 20-120mg / kg /天；根据需要以12至24小时间隔调整摄入以实现异亮氨酸和缬氨酸血浆浓度（400-600μmol/ L）的目标，并优化纠正血浆亮氨酸的与其他氨基酸的浓度比。
  • 谷氨酰胺和丙氨酸。 总摄入量：根据年龄和临床情况，150-400 mg / kg /天（表 5）。 较新的MSUD医疗食品用谷氨酰胺和丙氨酸强化[Strauss et al 2010]；使用这样的产品避免了分别供应谷氨酰胺和丙氨酸的问题。
  • 酪氨酸。 在急性代谢危象期间，由于血浆亮氨酸:酪氨酸浓度比增加、酪氨酸脑摄入量降低及多巴胺合成减少，新生儿、婴儿和MSUD儿童可以进展为急性局灶性或全身性肌张力障碍 [Morton et al 2002, Zinnanti et al 2009]。 酪氨酸在水溶液中溶解不良，但当肠道供应（100-400 mg / kg /天）可以快速逆转与代谢危象相关的肌张力障碍[Strauss et al 2010; Strauss＆Morton，未发表的言论]。

总的营养目标可以通过组合的肠内外营养来达成。生病的新生儿或其他能够耐受肠内配方的儿童，定期喂养（每小时30-60毫升）或连续鼻胃输送一种不含BCAA的1 kcal/mL补充有异亮氨酸和缬氨酸的MSUD配方，是管理代谢危象的有效途径 [Nyhan et al 1998, Morton et al 2002]。

控制脑水肿。 每天血液渗透压降低超过8 mosm / L可能会在患有MSUD的婴儿或儿童中造成致命的脑疝（图 4）。 需要密切监测（最好在重症监护病房）。

经常进行神经系统评估可用于监测脑水肿，包括：

• 测量新生儿的头围和囟门大小。
• 注意颅内压增加的迹象，包括以下内容：
  • 视神经乳头水肿
  • 定向障碍，好斗
  • 意识低迷
  • 难治性呕吐
  • 生理反射极度亢进
  • 心动过缓性高血
• 观察即将发生的脑疝的征兆，包括：
  • 严重窒息
  • 瞳孔不等大
  • 眼肌麻痹
  • 去皮质强直

尽量降低脑水肿可能的方法:

• 在适宜的临床环境中，作者建议在MSUD脑病患者中使用中心静脉导管（PICC）。 这保证足够的营养支持，而避免有过多的液体体积，并降低脑水肿的风险。
• 抬高头位。
• 每间隔12小时总体评估钠、钾和水平衡。以下临床配方可用于平衡血清钠浓度 [Rose & Post 1994]。
  • 血清Na浓度等于〜（[总体Na +总体K] /总体水）
  • 假设全身水分等于体重的70％，其中2/3是细胞内液的，钠和钾的浓度分别为14mEq / L和140mEq / L [Guyton & Hall 1996]。
• 通过每12小时评估体重趋势、尿量和血尿和尿液电解质，相应调整电解质和水摄入量，最大限度地减少住院患者细胞外液的渗透变化[Strauss，Puffenberger，Morton，未发表的言论]。

注意：每6-12小时按需要给予呋塞米（0.5-1.0 mg / kg /剂量），以拮抗加压素的尿浓缩作用，维持尿渗透压，最高值为300-400 mosm / L。这允许等渗尿液的快速排出来弥补与超热量喂养相关的大量液体输入。

脑水肿的管理措施：

• 对于体重增加、低钠血症或脑病加重，作者实行以下措施[Strauss, Puffenberger, Morton,未发表的言论]：
  • 呋塞米：0.5-1.0 mg/kg，然后
  • 甘露醇：0.5-1.0 g/kg输注>60分钟，然后
  • 高渗盐水(3%-5%)：2.5 mEq/kg 输注>60分钟

神经影像。在急性脑病发作期间，MSUD患者磁共振成像通常太不稳定。 头颅CT扫描用于寻找脑水肿的主要指标，例如脑室和基底空间的缩小，或灰白色界限缩减（图4）。

如果出现脑疝的临床证据，抬高头位，通过面罩或气管插管使其通气过度，给予甘露醇1-2g / kg和高渗盐水3mEq / kg，并将个体紧急转移到儿科或神经科重症监护室。

血液透析/血液滤过。 单独的营养治疗可以有效降低任何年龄和各种临床情况下MSUD患者甚至极高的亮氨酸血浆浓度 [Morton et al 2002, Strauss & Morton 2003]。 然而，许多论文指出，在MSUD危象的急性期期间，肾脏替代方法可以快速降低BCAAs和BCKAs [Jouvet et al 1997, Schaefer et al 1999, Yoshino et al 1999, Jouvet et al 2001, Puliyanda et al 2002]。

作为创伤性减低亮氨酸的方法，腹膜透析和静脉血液滤过不如短期连续血液透析疗效显著，但是更危险[Schaefer et al 1999]。 当血液透析用于治疗MSUD时，必须结合有效的营养管理来限制分解代谢反应并防止临床中毒复发。在一例经典型MSUD的新生儿身上，使用血液透析同时进行合成代谢营养治疗的综合治疗方法是非常有效的 [Puliyanda et al 2002]。 没有同时管理蛋白质转换的基础紊乱的透析，类似于治疗糖尿病酮症酸中毒，使用创伤性疗法去除葡萄糖和酮而不是输注胰岛素。在这两种情况下，有效治疗不仅取决于降低病理代谢物的浓度，还取决于控制潜在的代谢紊乱状况。

MSUD住院患者其他潜在并发症：

• 急性胰腺炎。 治疗代谢失代偿时如果胰腺炎（上腹部或中后背疼痛，厌食，呕吐）的临床症状进展两到三天，停止所有肠内喂养并测量脂肪酶和淀粉酶的血清浓度[Kahler et al 1994]。 治疗是支持的，胰腺炎的MSUD患者需要用特殊的肠外营养液治疗，直到病情减轻。
• 感染。 监测并及时治疗医院获得性感染。 表面和侵入性念珠菌感染是常见的。 MSUD患者容易受到中心静脉导管的细菌或真菌感染。

预防主要表现

膳食管理。 新诊断婴儿的膳食管理目标：

• 体重增长正常、线性增长和头部生长。
• 通过连续考试和有效的发展筛选工具（例如丹佛发展筛选测试II，标准化智力测试，经验证的行为清单）评估的正常心理运动发展 [Muelly et al 2013]。
• 亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的年龄适宜耐受性，具有稳定的血浆BCAA浓度和BCAA浓度比。
• 避免必需氨基酸、脂肪酸和微量营养素缺乏

家用配方用品包括不含BCAA的粉末，母乳或普通婴儿配方奶粉作为天然蛋白质来源， 和10-mg / mL异亮氨酸、缬氨酸和亮氨酸的蒸馏水溶液。 如果不含BCAA的粉末还没有用谷氨酰胺和丙氨酸加强 [Strauss et al 2010]，这些粉末可以分别作为组合粉末（重量比为3：2）供给。 父母坚持记录摄入热量、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，并通过连夜邮寄发送干血斑，以监测氨基酸浓度。

氨基酸监测的频率因年龄、代谢稳定性、依从性和区域临床经验而异。 对于快速增长的婴儿，建议每周一次或每周两次监测。 值得注意的是，氨基酸监测的频率与长期的智力测量直接相关 [Muelly et al 2013]。

无症状婴儿或幼儿的建议临床参数包括以下内容：

• 与年龄和体重匹配的正常能量摄入量
• 蛋白质提供必需和非必需氨基酸：2-3 g / kg /天
• 适当的亮氨酸耐受性。 BCAAs的饮食要求随着年龄、生长速度、卡路里摄入量，疾病和残留的体内BCKAD酶活性而变化。 在经典型MSUD（0％-2％酶活性）的患者中，对于新生儿，亮氨酸耐量（mg / kg /天）为65-85mg /kg，儿童为20-40mg/kg，成年人为10-15mg/kg (图 9) [Strauss et al 2010]。
• 必要时使用异亮氨酸和缬氨酸补充剂，以维持血浆亮氨酸与缬氨酸浓度比（mol：mol）0.5或更低，亮氨酸与异亮氨酸的比例约为2.0。 异亮氨酸补充剂可以基于血浆氨基酸监测定期暂停，但连续补充缬氨酸是谨慎的，因为其对血脑屏障LAT1转运蛋白的低亲和力使其特别容易受到亮氨酸的竞争性抑制[Smith & Takasato 1986] 及其适当的强化添加与长期随访的智力结果相关[Strauss et al 2010, Muelly et al 2013]。
• 作者最近针对他们治疗的Mennonite经典型MSUD儿童编制了分年龄段（4岁以下）的营养摄取量。这些数据呈在表 5中，其中显示不同年龄间隔所需的能量、总蛋白、补充氨基酸、ω-3脂肪酸和选择矿物质的平均值（和第25至第75百分位数范围）。
• 实验室监测目标：
  • 血浆亮氨酸浓度：150-300μmol/ L，与年龄相适应
  • 血浆异亮氨酸浓度约等于血浆亮氨酸浓度
  • 血浆缬氨酸浓度至少有两倍血浆亮氨酸浓度
  • 钙、镁、锌、叶酸、硒和ω-3必需脂肪酸充足的指标

神经精神病发病率通过症状前诊断得到最有效的解决，其次是严格和坚持不懈的代谢控制 [Muelly et al 2013]。 患有MSUD和ADHD、抑郁症或焦虑症的青少年和成年人对标准精神兴奋剂和抗抑郁药物有良好的反应。.

硫胺素治疗。 存在“硫胺素反应性”BCKAD变异的个体是有争议的。 然而，对于 致病突变功能未知的任何MSUD患者，口服硫胺素（50-100mg /天，每天分成2次）的为期四周的试验是合理的。 然而，应该指出的是，治疗期间膳食治疗（例如BCAA或卡路里摄入量）的显著变化会混淆硫胺素特定效应。

原位肝移植（OLT）是经典型MSUD的有效治疗方法，消除了饮食限制，并在疾病期间保证避免代谢失代偿[Wendel et al 1999, Bodner-Leidecker et al 2000]。通过匹兹堡大学儿童医院和特殊儿童诊所的合作[Strauss et al 2006]，2004年至2013年间共有52名经典MSUD（年龄1.9-20.5岁）患者接受了原位肝移植。所有患者的血浆亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在移植后6小时内浓度正常，并能在不严格限制饮食基础上维持正常。代谢治愈反映在体重相匹配的亮氨酸耐量从10-40 mg / kg /天持续增加到140 mg / kg /天以上，支链与其他必需和非必需氨基酸之间的血浆浓度关系正常，以及蛋白质负荷和间发疾病期间的代谢和临床保持稳定 [Strauss et al 2006, Mazariegos et al 2012]。

与手术和免疫抑制相关的风险与其他儿科肝移植人群相似，一人患有EBV相关的移植后淋巴增殖性疾病。 目前，研究中的52例患者的无病生存率和移植肝存活率均为100％ [Mazariegos et al 2012]； 然而，已经有报道在同一时期其他地方接受移植的患者死亡和受体肝衰竭[Mazariegos，未发表的言论]。

尽管肝脏移植并不能逆转MSUD患者的认知功能障碍或精神疾病[Muelly et al 2013]，但似乎阻止了神经认知障碍的进展[Shellmer et al 2011] ，并预防与代谢危象相关的危及生命的脑水肿 [Mazariegos et al 2012]。

预防次要并发症

任何创伤护理或外科手术应咨询代谢专家。

监督

作者建议，每月一次由儿科医生和代谢专家评估MSUD的婴儿，每周至少测量一次全血氨基酸（不论是血浆还是滤纸）。 在作者所在治疗中心，由2005年至2008年期间管理的15名Mennonite婴儿严格遵守这些指南，总体住院率降低了64％，每位病人每年仅0.14次入院[Strauss et al 2010]。

儿童、青少年和成年人也需要密切关注，理想情况下每周应监测一次氨基水平。 如果没有“递送”滤纸方法，通常不实用。

丹佛发育筛选测试II或类似方法可用于监测MSUD婴儿和幼儿的发展。

学龄儿童、青少年和成年人如果出现学校表现或行为问题，则意味着应进行神经认知测试[Shellmer et al 2011, Muelly et al 2013]。 出现ADHD、焦虑或抑郁症征兆的患者应转诊给精神科医生。

风险亲属评估

患病先证者的高危同胞早期诊断，可使无症状的婴儿仅由有经验的医师提供门诊治疗。

尚未进行产前检测的新生儿高患病风险同胞可以通过以下两种方法之一进行测试：

• 在生后大约24小时内，进行血浆氨基酸分析。在一些实验室，早于24小时获得的样品可能会产生假阴性结果。
• 如果家族中鉴定出致病突变，则可以使用脐带血样品进行分子遗传学检测。

有关高风险亲属检测遗传咨询的相关问题，请参阅遗传咨询。

孕期管理

伴随着新生儿疾病筛查和预防保健以来，更多的MSUD女性患者正到生育年龄。对于经典MSUD的女性患者来说，成功分娩健康宝宝是有可能的。 报告包括 Van Calcar et al [1992] 和 Grünewald et al [1998]。

母体亮氨酸血浆浓度升高，如升高的母体苯丙氨酸血浆浓度，可能是致畸的。 如果MSUD的女性正在计划怀孕，则应在妊娠前后全面保持代谢控制。 保持支链氨基酸的母体血浆水平在100和300μmol/ L之间，与普通婴儿的输送相一致 [Grünewald et al 1998]。

在胎盘和胎儿的发育过程中，母体BCAA和蛋白质需求增加，血浆氨基酸浓度和胎儿生长的频繁监测可能是避免必需氨基酸缺乏所必需的 [Grünewald et al 1998]。

产后期对母亲来说是危险的。体力消耗的分解压力，子宫的逐渐变化和血液的内部隔离是代谢失代偿的潜在原因[Chuang & Shih 2001]。 在分娩时建议在代谢转诊中心适当监测。

研究中的治疗方法

搜索ClinicalTrials.gov获取关于各种疾病和病症的临床研究的信息。注意：“这种疾病可能没有临床试验

遗传方式

枫糖尿病是常染色体隐性遗传。

家庭成员患病风险

先证者 父母

• 患病儿童的父母是杂合子（即一个突变等位基因的携带者）。
• 杂合子（携带者）通常无症状。

先证者 的同胞

• 在受孕时，患者的胎儿同胞有25％的机会是病人，50％可能性是无症状携带者，25％的机会为正常人，而且不是携带者。
• 一旦高风险同胞确定未患病，那么他/她为 携带者概率为2/3。
• 杂合子（携带者）是无症状的。

 先证者的后代。枫糖尿病患者的后代是肯定携带一个致病突变的杂合子（携带者）。

先证者的其他家庭成员。 先证者父母的每一个同胞均有50%的风险为携带者。

携带者检测

分子基因检测。 一旦在家族中鉴定出致病突变，就可以进行携带检测。

生物化学检测。定量血浆氨基酸和成纤维细胞酶活性分析并没有用于检测杂合子。

相关遗传咨询问题

详见管理、风险亲属评估评估章节了解有关高风险亲属评估细节，以便早期诊断和治疗。

家庭计划

• 怀孕前是明确遗传风险、携带状态、产前诊断的可行性的最佳时机。
• 给予患者、携带者、有携带风险的年轻人提供 遗传咨询（包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论）。

DNA银行是DNA的存储（通常从白细胞中提取），以备日后使用。 因为测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来可能会有所改善，所以我们应该考虑将患者DNA存入基因银行。

产前检测和植入前遗传学诊断

分子遗传学检测。一旦在患病家庭成员中检出 BCKDHA、 BCKDHB或 DBT 基因上的致病突变，对于孕妇来说，产前诊断 和 植入前遗传学诊断 MSUD的患病风险是可能的。

生化检测。如果家族内只有一种或没有发现致病突变，可以通过培养羊膜穿刺术获取的羊水细胞（通常在妊娠〜15-18周进行）或CVS获得的绒毛膜绒毛细胞测量（通常在妊娠10天〜12周）BCKAD酶活性。

注意：妊娠年龄表示为从上次正常月经的第一天或超声测量计算的月经周数。

分子遗传病理学

枫糖尿病由人类支链α-酮酸脱氢酶复合体（branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase，BCKAD）活性降低引起，BCKAD是线粒体中发现的多酶复合物。 在支链氨基酸的降解途径（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）的第二步中，其催化支链酮酸（α-酮异己酸，α-酮基-β-甲基戊酸酯和α-酮异戊酸）的氧化脱羧。

BCKAD有四个亚基组分（E1a，E1b，E2和E3）。 编码任何亚单位的四个未连接基因之一中的双等位基因突变可导致酶复合物的活性降低，以及组织和血浆中BCAAs和相应的支链酮酸（BCKAs）的蓄积[Nellis et al 2003, Chuang et al 2004]。

分别由编码BCKA脱羧酶（E1）α亚基（MSUD 1A型）、编码BCKA脱羧酶（E1）β亚基（MSUD 1B型）和二氢胆脂酰基转酰酶（E2）亚基（MSUD 2型）的基因上的致病突变引起的生化失衡，从生化水平上是不可区分的。

注意：BCKAD的E3亚单位（由DLD编码的脂酰胺脱氢酶）与丙酮酸和α-酮戊二酸脱氢酶复合体共享，并且MSUD 3型的特征在于BCKA和α-酮戊二酸的尿排泄增加，伴随着血中乳酸盐、丙酮酸和丙氨酸的升高（表 2）。 然而，E3亚基缺陷的临床表型与MSUD的经典型和中间型有很大不同，在这篇GeneReview中没有进一步讨论。

BCKAD 复合体由三个催化组分组成：

• E1脱羧酶，它是α和β亚单位的异四聚体（α2，β2）
• E2转酰基酶，它是同源24聚体
• E3脱氢酶，是同二聚体

完整的功能性BCKAD复合体包含立方体E2核心，而核心由以下组分包围：

• 12个 E1 组件
• 6个 E3 组件
• 一个单独的激酶

BCKAD与不同组织的线粒体中的支链氨基酸转氨酶共定位，并由激酶 - 磷酸酶调节。 在人类中，骨骼肌是BCAAs转氨酶和氧化酶的主要部位。 肝和肾各自介导全身BCAA转氨酶氧化作用的估计10％-15％[Suryawan et al 1998]。 BCKAD在脑中表达，其中BCAA转氨-氧化可能有助于脑谷氨酸和GABA产生 [Yudkoff et al 2005]。

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Revision History

• 9 May 2013 (me) Comprehensive update posted live
• 15 December 2009 (me) Comprehensive update posted live
• 30 January 2006 (me) Review posted to live Web site
• 22 November 2004 (ep) Original submission