【初稿】 弗里德赖希共济失调

Friedreich Ataxia

FRDA
英文原文链接

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Author Information

翻译者：李吉学

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-10-18 03:33:15.

概要

临床特征

弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia, FRDA） 是一种渐进性共济失调疾病，病人一般在25岁之前发病，诊断年龄通常为10-15岁。典型症状有构音障碍，主要累害下肢的肌肉无力、痉挛，脊柱侧弯，膀胱功能障碍，下肢反射丧失，位置及震动感觉丧失。大约三分之二的病人有心肌疾病，近30%的人有糖尿病，约25%的不典型病人发病较晚或者具备肌腱反射功能。

诊断检验

诊断FRDA是通过检查 FXN基因的 变异情况进行的。最常见的变异，即大约96%病人的FXN基因，在两条等位基因的第一区域同时存在GAA重复序列异常增加。其余的病人则是在一条的病灶区域上存在GAA重复序列异常增加，在另一条等位基因上存在（pathogenic variant）。

临床管理.

 病情与治疗：本疾病的临床管理指南已经出版。可通过假肢、拐杖和轮椅改善病人活动能力；可对病人进行语言训练、专业康复疗法和物理疗法；药物对症治疗痉挛；矫形外科治疗脊柱侧弯和足畸形；助听设备改善患者听力 ；吞咽障碍患者可通过调整饮食、放置鼻胃管或胃造瘘术治疗；使用抗心律失常药、抗心力衰竭药物、抗凝剂、起搏器等治疗心脏病患者；通过饮食，口服降糖药或胰岛素治疗糖尿病患者；膀胱障碍时可使用解痉药；阻塞性睡眠呼吸暂停时可用持续性正压治疗；以及对病人的心理支持治疗、药物治疗和心理辅导。

预防继发性病情:  积极治疗痉挛以防止永久性挛缩痉挛；积极治疗脊柱侧弯以预防心肺并发症；治疗糖尿病以免出现并发症与治疗不足；治疗心脏并发症以免引起心律失常；治疗睡眠呼吸暂停以免出现因睡眠呼吸暂停而引起的神经系统和心肺并发症。

病情监控：每年至少进行总体状况评估；检查并发症如肌肉痉挛、脊柱侧弯、足畸形；每年对糖尿病病情的心电图、超声心动图及空腹血糖监测；每两至三年进行听力评估；使用调低标准后的方案评估阻塞性睡眠呼吸暂停。

环境及药物禁忌：潜在危害病人的环境因素，例如坑洼表面对行动病人有导致摔倒的风险；过量使用酒精可加重共济失调；药物如异烟肼、呋喃妥因是已知的神经损伤药。

在研疗法：Idebenone，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，EPI-743，PPAR-γ激动剂，白藜芦醇，烟酰胺，维生素B1等。

遗传咨询.

FRDA是的疾病。每一个 兄弟姊妹有25%的机率患病，50%的机率为无症状，25%的机率没有。如果确诊病人是双等位基因病变者，则可以对高危亲属、高危妊娠的产前、胚胎。

诊断

可疑症状

下列临床症状结合家族史情况应怀疑FRDA：

临床特点

  • 神经系统表现， 通常25岁以前发病*
    • 渐进性共济失调步态和肢体
    • 构音障碍
    • 下肢位觉和/或振动感觉损害
    • 下肢金字塔型弱态（Pyramidal weakness）、足底伸肌反应
    *注意：某些非典型病例发病年龄可能会延迟；参见非典型表现，晚发型FRDA和重度晚发型FRDA。
  • 肌肉骨骼表现
    • 肌肉无力
    • 脊柱侧弯
    • 高弓足
  • 非梗阻性肥厚型心肌病
  • 内分泌表现
    • 葡萄糖不耐受
    • 糖尿病
  • 视神经萎缩和/或耳聋

家族史 符合  

注意：无家族病史的情况并不能排除诊断。

诊断确立

弗里德赖希共济失调的确诊：基因检测结果显示FXN存在致病突变则确诊（见表1）。

等位基因大小. 根据FXN基因 内含子1中的GAA重复序列数目分为四级 [Cossée et al 1997, Montermini et al 1997a, Sharma et al 2004]; note that an individual with a 56 GAA repeat has been reported by 注意有报道Tai et al [2015]发现一个56 GAA重复序列的病患，这使得正常参考的上限范围不明确。

  • 正常等位基因. 5-33个GAA重复序列。超过80～85%的等位基因包含少于12个重复序列（称为短正常），约15%有12-33个重复序列（称为长正常）。超过27个GAA重复序列的正常等位基因是罕见的。
  • 等位基因. 含34-65个GAA重复序列。虽然这些等位基因的精确频率尚未正式确定，估计少于1%。
  • 全（致病性的扩展）的等位基因. 含66-1300个GAA重复序列。扩展的大多数等位基因包含600-1200个GAA重复序列。[Campuzano et al 1996, Dürr et al 1996, Filla et al 1996, Epplen et al 1997].
  • 临界等位基因. 含44-66个 GAA重复序列。致病性最短的重复长度（即正常和全外显之间的确切界限）尚未明确（见外显率）。

罕见异结构等位基因. 与上面所述的GAA三核苷酸重复序列不同，某些GAA重复序列里不完全为GAA，而是含有一些其它核苷酸。这种“参杂FXN等位基因”含有不同长度和类型的核苷酸参入，通常接近GAA重复序列的3'末端（参见分子遗传学）。 

注：（一）分子遗传学检测不能确定GAA重复序列参杂情况。（二）这些罕见的参杂等位基因可能与LOFT或VLOFT相关。 [Stolle et al 2008] (see Genotype-Phenotype Correlations).

测试结果的解释. 等位基因正常和全（致病）之间的确切界限尚不明确。虽然不可能提供精确的风险预测，但临界等位基因的致病风险是增加的。因此，当检测结果显示一个GAA很大为全外显致病型，而另一条染色体上的等位基因少于100 GAA重复序列，此时对病情的预测则可能是困难的。

分子遗传学检测方法包括单基因测试和。

单基因测试

  • 测试是针对FXN 内含子1异常扩展的GAA重复序列。
  • 如果只有一个不正常扩展的是确定的，则进行，若序列分析没有发现致病性突变，则进行缺失/重复分析。

） 包括FXN和其它感兴趣的基因（见鉴别诊断）。对于具有典型症状的病人不推荐该方法作为首选，该方法可以帮助确定一些非典型表现的病例。到目前为止，下一代测序方法不能确定重复序列扩展，因此不能确诊大多数的FRDA患者。注：（1）多基因测试板可能因实验室的不同，时间的不同而包含不同种类的基因，具有不同的。（2）某些基因面板可能包括了本篇不相关的基因；因此，临床医生需要确定哪些基因面板是最易识别遗传原因的，是以最合理的成本鉴定基因致病变体、不确定变体变种与表型的关联性。（3）在一些实验室，医生可能根据自己或病人的需要定制多基因检测板。（4）用在检测板上的方法可包括：，缺失/重复分析，和/或其它基于非测序的测试。

对于表型靶向检测介绍请点击这里

Table 1.

弗里德赖希共济失调(FRDA)的分子遗传学检测

基因 1检测方法本法的病患致病性变体2 检出率
FXNGAA重复序列扩展分析96% 3
序列分析 4, 54% 3
靶基因缺失/重复分析 6参见注 7
未知 8未知
1.

参见 表A：基因与数据库  和蛋白质。

2.

参见分子遗传学 有关本基因的等位基因变体信息。

3.

约96%的FRDA患者在两个等位FXN基因内含子1内含有异常的GAA重复序列扩展 [Campuzano et al 1996, Monrós et al 1997, Galea et al 2016]. 其余患者一条等位基因含有异常GAA重复序列扩展，另一条则含有致病性变异。

4.

序列分析用于发现良性的，可能良性的，，可能致病的，致病的序列。致病性变体可能包括小片段的缺失/插入和突变，无义突变，变体，一般不能检测或全基因缺失/重复。更多详情请点击这里。

5.

外显子及其侧翼区序列分析将确定FXN位于GAA重复区域外的致病变体。已确定无义突变，突变，移码突变，缺陷的变体（见分子遗传学）。

6.

靶基因缺失/重复分析检测可检测基因缺失或重复。可以使用的方法包括：定量PCR，长片段PCR、基于多重连接的探针扩增（MLPA），和靶基因芯片用于检测单—缺失或重复。

7.

罕见 病例有一个含有大片段或全基因缺失，第二个等位基因全的GAA重复序列扩展 [Zühlke et al 2004, Anheim et al 2012, Hoffman-Zacharska et al 2016]。参看到分子遗传学。

8.

那些具有正常维生素E水平，满足FRDA临床诊断标准病人中，只有不到1%的人没有任何GAA扩展。这可能是这些病人的致病基因并不是FXN而是其它 。[Dürr et al 1996, McCabe et al 2000, Christodoulou et al 2001, Marzouki et al 2001]. 但目前没有其它公认的位点与FRDA相关。




临床特点

临床描述

弗里德赖希共济失调典型 病例约为75%，非典型病例（晚发病或保留腱反射）约为25%。

典型的弗里德赖希共济失调

神经系统表现. 典型的弗里德赖希共济失调病例（FRDA）在儿童早期或成年早期发病，出现进行性共济失调，开始时行走平衡失调，其次是言语不清及上肢共济失调。平均发病年龄是10-15岁 [Delatycki et al 1999b]; 发病年龄可早到两岁，晚到80多岁。步态共济失调，由脊髓小脑变性和关节位置感觉（本体感觉）损害共同导致，是绝大多数病人的最早期症状。视觉不佳时不平衡现象加剧，如在黑暗中或当闭上眼睛（Romberg征）。一般无踝膝抖动，具有足底反应。

发病五年时，大多数FRDA病例出现“扫描式”构音障碍、下肢无力、远端关节的位置和振动感觉减弱或消失。神经病学方面，表现为逐步退化的脊髓和小脑的背根神经节、后柱、皮质脊髓束、脊髓小脑束，外周感觉和运动神经元的轴突末梢神经也有病变波及。

常见肌肉无力，最突出的是臀部肌和外展肌；随着疾病进展，肢体远端肌无力和萎缩明显。

常见下肢痉挛，重要的是，足跖屈肌和反置受累从而影响足背曲和外翻。因此，在疾病后期，常见马蹄内翻足畸形 [Delatycki et al 2005] 甚至可能导致挛缩，这更常见于一些缺乏活动病例[Milne et al 2016] 。 约55%的病人出现弓形足，但一般对病人影响不大。有两个研究表明32% - 50%的Friedreich ataxia病人有腿不安综合征[Frauscher et al 2011]。

对FRDA病人进行临床评估时约2/3的为脊柱侧弯，进一步的放射学评定则达到100%。一研究发现，77病人中有49例有脊柱侧弯；10例进行了支架治疗，16例则需要脊柱外科治疗[Milbrandt et al 2008]。

随疾病进展常见植物神经紊乱。最常见的表现是脚冷呈绀色，但并非心动过缓。

电生理研究结果. 神经传导研究普遍显示运动神经传导速度大于40米/秒，感觉神经动作电位降低或丧失，缺少的H反射。

经颅电磁刺激发现中枢运动神经传导时间异常[Brighina et al 2005]。

语言能力. 大多数FRDA病例有构音障碍，一般为3类：轻度构音障碍，患者腭咽闭合投入增加表现为鼻音加重，喉功能障碍表现为紧张窒息的声音型[Folker et al 2010]。 随着疾病的进展，构音障碍变得更糟，表现为语速和发声时间的推移 [Rosen et al 2012]。

中度构音障碍，声音嘶哑为特征，表现为声音粗糙并带有喘息声，也常见出声紧及音高变化  [Vogel et al 2017]。

吞咽. 约92%的病人有吞咽困难。吞咽困难主要是因为患者口咽不协调、无力、痉挛[Vogel et al 2014]。

心肌肥厚症  大约2/3的FRDA的病人有心室间隔厚度增加症状 [Delatycki et al 1999a] 。超声心动图显示左心室肥厚，多数为非对称型而不是同心型 [Dutka et al 2000, Bit-Avragim et al 2001, Koc et al 2005]。用多普勒超声心动图等更精细的方法评估时，异常百分比更多 [Dutka et al 2000, Bit-Avragim et al 2001, Koc et al 2005]。12 %-20%的病例射血分数降低[Regner et al 2012a, Weidemann et al 2012]，纵向应变减少[St John Sutton et al 2014]。

在病程后期，可能成为扩张性心肌病。进行性收缩功能障碍是常见的[Kipps et al 2009] 左室壁厚度的减少往往被视为疾病进展  [Rajagopalan et al 2010].纵向研究发现病人可分为两组；“低风险”组（约80%）射血分数正常，下降缓慢并保持在正常范围，“高风险”组（约20%人）射血分数低于正常范围，相关死亡率增高[Pousset et al 2015]. 那些在“高风险”组的病例，其较短位点有更高的GAA数目。神经功能缺损程度并不能预测是否影响病人心肌症状会保持稳定还是会快速进展。

绝大多数病例的心电图（ECG）异常，最常见的是T波倒置，心电轴左偏和复极异常[Dutka et al 1999].

相关的心肌病症状通常发生在疾病的后期阶段 [Dutka et al 1999] 在罕见的情况下，可先于共济失调出现 [Alikaşifoglu et al 1999, Leonard & Forsyth 2001]. Quercia et al [2010] 报道了一个4岁心肌猝死的孩子经基因诊断确诊为FRDA病例。疾病中晚期可发生主观性的症状，包括劳累性呼吸困难（40%），心悸（11%），和心绞痛。在疾病的后期阶段常发生心律失常（特别是心房颤动）和充血性心脏衰竭，这是最常见的死因 [Tsou et al 2011]. 若心功能突然恶化或有心绞痛时应考虑冠状动脉疾病[Giugliano & Sethi 2007].

泌尿系统问题. 一研究报道有41%的病例有膀胱症状如尿频尿急 [Delatycki et al 1999a].另一项158例的FRDA的研究显示，82%有下尿道症状，22%的病人生活质量受到影响 [Musegante et al 2013]. 28例尿动力学研究显示所有病例血清肌酐正常，4例患者上尿路扩张。

睡眠呼吸紊乱. FRDA病人比健康人群更易发生睡眠呼吸紊乱和睡眠呼吸暂停。正常人群睡眠呼吸暂停发病率约5 %，而FRDA患者中发病率为21% [Corben et al 2013].

糖尿病 FRDA病人的糖尿病发生率高达30% [Cnop et al 2013]. 葡萄糖耐量受损发生率可达49 %[Ristow 2004, Cnop et al 2012]. FRDA病人中非糖尿病患者的口服葡萄糖试验表现出胰岛素反应升高和胰岛素敏感性降低[Isaacs et al 2016].

眼部表现. 大约25%的FRDA病人发生无症状的视神经萎缩，约13%的视力下降 [Dürr et al 1996]. 前后视野测试及光学干涉断层扫描研究FRDA病人视觉通路，发现所有病例的图形视觉诱发电位，弥散加权成像显示都有视神经异常，但只有5/26（19%）的病例有相关症状 [Fortuna et al 2009]. 疾病典型的进展是视觉对比分辨能力逐步缩减 [Seyer et al 2013].

异常眼运动包括不规则的眼追寻，不规则的跳视，扫视延迟，方波反射，眼球颤动，明显的前庭眼反射增益降低和延迟增加 [Fahey et al 2008]. 不发生水平和垂直凝视麻痹。

听力损失. 13%的FRDA病人发生听神经性听力损失[Dürr et al 1996]. 常见听神经病变，噪声背景时出现在听力障碍 [Rance et al 2008].

认知技能. FRDA病人的认知能力一般不受损，运动和心理反应时间可显著延缓  [Wollmann et al 2002, Corben et al 2006]. 运动规划明显受损 [Corben et al 2010, Corben et al 2011]. TFRDA病人的智力特点是多具体思维，概念形成迟缓，视觉空间推理能力差，信息处理速度减慢[Mantovan et al 2006]. 也证明有注意力、工作记忆的问题 [Klopper et al 2011].FRDA病人的运动超溢也多于正常对照组 [Low et al 2013]. 发病越早、FXN 内含子1 GAA重复序列越长则往往有更严重的认知困难 [Nachbauer et al 2014]. FRDA病人的海灵句子完形测试（HSCT）研究发现病人认知抑制及认知灵活性降低 [Corben et al 2017].

骨密度. 一项28例FRDA研究发现21.4%的患者有骨密度降低 [Eigentler et al 2014]. 疾病的严重程度和股骨颈骨密度呈负相关。女性比男性更易发生临床骨折，但没有发现骨密度和骨折之间的关联性。实际上，发生骨折病例的Z-评分大于-2。

其它. FRDA病人比常人更易患肠炎与生长激素缺乏症[Shinnick et al 2016].

进行性. FRDA的进行性速率是可变的。从症状出现到依赖轮椅的平均时间为十年[Dürr et al 1996, Delatycki et al 1999a]. 大量的研究发现，早发的病例发病进展更快 [Reetz et al 2015, Tai et al 2015, Patel et al 2016].

在20世纪80年代初进行的大型研究显示死亡的平均年龄为37岁 [Harding 1981]. 在最近的研究中，平均死亡年龄为36.5岁，中位数为30岁[Tsou et al 2011]. 有的病例可生存至60-70岁。最常见的死亡原因是心脏病（38/61），其余（17/61）为心脏病（最常见的肺炎）或原因不明（6/61） [Tsou et al 2011].

妊娠. 在一项研究发现，31位FRDA产妇共65次妊娠，其自发性流产率、先兆子痫、早产、剖宫产没有增加 [Friedman et al 2010]. 约三分之一的FRDA孕妇在怀孕期间分别出现症状恶化，改善或不变的报道。

神经影像学. 在FRDA的早期阶段MRI往往是正常的。在疾病晚期可能观察到颈脊髓和小脑萎缩[Bhidayasiri et al 2005]. 也可以看到小脑上脚的萎缩、齿状核的主要流出道[Akhlaghi et al 2011]. 颈脊髓的大小与疾病严重程度相关性可由Friedreich共济失调评估表进行 [Chevis et al 2013].

一篇基于体素的形态研究显示FRDA病人的延髓背侧、小脑的下方内侧、延髓蚓部和齿状回区部分呈对称性的容量损失[Della Nave et al 2008]. 大脑半球容量无损失。一篇关于FRDA大脑白质变化研究报道，与对照组相比病人大脑白质部分的齿状红核，齿状丘脑和丘脑皮质束表现出更低的分数各向异性，更高的平均扩散率和增加的径向扩散性。[Akhlaghi et al 2014].

已经有1H-MRS的证明发现病人小脑N-乙酰天冬氨酸减少[Iltis et al 2010]，扩散加权影像显示大脑白质纤维束可能增加 [Rizzo et al 2011].

非典型表现

约25%的具有全GAA扩展的 FXN的患者有不典型的表现[Dürr et al 1996]，包括以下内容。

迟发型（LOFA）与严重迟发型FRDA（VLOFA）. 约15%的FRDA病人，发病时超过25岁。迟发型病人发病年龄为26-39岁，重迟发性病人发病年龄在40岁以后[Bidichandani et al 2000, Bhidayasiri et al 2005]. 报道发病年龄最大的病人是80岁，病人具有GAA扩展 [Alvarez et al 2013].

项包含44例迟发型与30例重迟发型的研究发现，病人的构音障碍、腱反射消失、跖反射、无力、肌肉萎缩、神经节病变、小脑萎缩、脊柱侧凸、心肌病、肌体失能等状况均较轻，与典型FRDA病例相比，迟发病人的短GAA扩展的较短[Lecocq et al 2016]。另一项研究18例迟发型病例研究报告了类似的结果 [Martinez et al 2017].

  • 反射留存型FRDA（FARR） 约有12%的GAA扩展的 病人肌腱反射可长期存在[Coppola et al 1999]. 有些病人出现腱反射活跃，可伴有阵挛。发病后腱反射可保留十多年。通常这些病人发病年龄较晚，继发骨骼受累和心肌病几率较低 [Coppola et al 1999].
  • 阿卡迪亚（加拿大魁北克）FRDA. Montermini et al [1997b] 研究表明阿卡迪亚FRDA的病例发病年龄较晚（比那些典型FRDA平均晚3.0年），轮椅依赖较晚，并心肌病发生率大大降低（48% vs 82 %）。

无共济失调型痉挛性截瘫. I全的GAA扩展病例极少数可能出现痉挛性步态障碍，而没有步态或肢体共济失调。这些人通常反射亢进、发病年龄晚（平均比那些典型FRDA晚5.8年） [Montermini et al 1997b, Gates et al 1998, Castelnovo et al 2000, Lhatoo et al 2001, Badhwar et al 2004].

其他罕见的FRDA症状

基因型与表型相关性

下面描述一般情况下的 - 之间的关系，具体病例的临床结果不可基于基因型精确地预测。造成差异的因素可能是FRDA病例的遗传背景造成的（例如，阿卡迪亚人HFE存在p.cys282tyr的变异[Delatycki et al 2014]), 病人体细胞GAA重复序列的扩展不同 [Montermini et al 1997b, Sharma et al 2004, De Biase et al 2007]，以及其它不明因素。

双等位基因GAA重复序列扩展

GAA重复序列大小. 发病年龄、腿部肌肉无力无用、至使用轮椅时间、心肌病出现、弓形足、脊柱侧弯这些都与GAA重复序列的大小显著负相关 [Dürr et al 1996, Filla et al 1996, Monrós et al 1997, Montermini et al 1997b]. 两条GAA病理性重复等位基因中较短的那条与疾病相关性更强，大概能提供50%的发病年龄改变量 [Filla et al 1996].

La Pean et al [2008]发现，诊断时的年龄是一个很好的指标，可预测疾病的严重程度，包括相关的脊柱侧弯、心肌疾病进展。这表明，重复序列长度之外的其他因素，例如其它遗传，表观遗传和环境变量，在确定疾病的严重程度中起着重要的作用。

一项大型的杂合子队列分层研究表明，短等位基因少于300 GAA重复序列的病例与较长的重复序列病例相比，病情进展更慢[Regner et al 2012b]. 同样， Metz et al [2013] 发现当含有少于600的GAA重复序列等位基因时，疾病进展速率与较短的等位基因重复序列长度相关性最为显著。

迟发型FRDA (LOFA) 与重迟发型 FRDA (VLOFA)

  • LOFA病例 (即，发病年龄> 25岁）在至少一个等位基因经常少于500 GAA重复序列 [Bhidayasiri et al 2005]。
  • VLOFT病例 （即，发病年龄> 40岁）通常GAA有不少于300次的重复[Bidichandani et al 2000, Berciano et al 2005]. However, Bidichandani et al [2000]道一个VLOFT病例，其都大于800个GAA重复序列，这意味着扩展情况无法准确预测病人的临床结果。
  • 在全范围内，一种罕见的情况是，GAA重复序列内部参入了其它核苷酸从而破坏串联的GAA序列(见 Molecular Genetics). 如果仅仅计算在不间断部分GAA的重复数，往往长度较短，其等效长度约为100-300重复序列，这种情况往往与LOFT/VLOFT相关。 Stolle et al [2008] 报道了6例含有中断等位基因的病人，这些病人另外一条含 600以上重复序列，其发病年龄从34岁到75岁。目前还不清楚温和的FRDA是由于基因GAA重复序列中断的结果，还是由于中断的基因往往都比较短造成的，或者两者都起了作用。

阿卡迪亚FRDA​. 尽管这一群人的比较温和，但与典型FRDA病人相比，其GAA扩展程度或致病基因的序列变异并无显著差异 [Montermini et al 1997b]. 这个发现支持了疾病的严重程度还存在其它遗传因素。

无共济失调型痉挛截瘫 该类型病例可能出现在那些较小的重复序列患者中 [Berciano et al 2002], p.Gly130Val突变患者也有可能此类型  [McCabe et al 2002].

心肌病 经常在长GAA重复患者中出现 [Dürr et al 1996, Filla et al 1996, Monrós et al 1997]:

糖尿病或糖耐量异常 与GAA重复序列大小没有清晰的相关关系。 Filla et al [1996]发现糖尿病患者往往有较长的重复长度；然而一项更大的队列研究，Dürr et al [1996]并没有发现明显的相关性，无论是GAA的大小还是与疾病的持续时间。尽管糖尿病与GAA扩展规模缺乏相关性，Delatycki et al [1999b] 发现糖尿病发病率和早发病有相关性。一项FRDA病人的糖代谢研究发现短GAA长度与高血糖、血红蛋白A1C浓度有相关性 [Greeley et al 2014].

杂合子研究 一条等位基因为GAA重复序列扩展，另外一条等位基因为致病性变异或缺失

一项111例杂合子研究将病人按其非GAA扩展的等位基因情况分为三组：(1)缺失组，无frataxin蛋白产生，(2) 中/重影响组，frataxin功能影响大， (3)轻影响组， frataxin功能影响小 [Galea et al 2016]. 这些组与扩展病例群相比，缺失组发病年龄较小，糖尿病发病率较高；双等位基因扩展病例心肌病发病率高于三个组。另一项研究发现与双等位基因GAA扩展相比，杂合子病人组糖尿病发病率高10倍[Greeley et al 2014].

一条等位基因为全外显GAA扩展，另外一条为临界型GAA扩展

I病人体细胞GAA重复序列大小不稳定，一般是迟发型/重迟发型，病情温、进展缓慢，一般有正常的反射功能 [Sharma et al 2004].

全外显

全外显有两种情况，一种情况病人的FXN GAA重复序列都扩展至患病所需的全长度，另一种情况是病人FXN基因一条GAA重复序列扩展至患病长度，另外一条等位基因为。但是由于患病长度范围很宽，加上一些不明原因，致使发病年龄可以早到5岁，晚到50岁之后。 发病早晚的差异有可能发生在亲属病例之间。

FRDA疾病的致病性 的长度下限并不清晰。不完全外显的病例有可能是扩展等位基因上GAA重复序列小于100个，而另外一条等位基因GAA数目为临界长度。一条及一条临界等位基因的患者可能会是迟发型及重迟发型病例。 Sharma et al [2004]研究表明临床FRDA病患的体细胞若有临界等位基因，则表现出不稳定性，小于37个GAA时，个体不会发病。临界长度的等位基因在人群中的比例虽然没有确定，但估计不超过1%。

疾病预期

FRDA是疾病，因此很少见到有的病例。

流行性

FRDA的流行性为2:100,000-4:100,000，人群里 的几率为 1:60-1:100。流行地区为欧洲，中东，南亚（印度次大陆）和北非。没有研究资料发现东南亚、撒哈拉以南非洲、美洲土著人的FRDA疾病。墨西哥人的FRDA流行性较低。




遗传相关（等位）疾病

除了在该GeneReview中讨论的FRDA的典型和非典型临床表现之外，没有表型与FXN中的致病变体相关。

鉴别诊断

周围神经病变

共济失调

其它早发型的共济失调可通过其临床特点可与FRDA进行区分（参见Ataxia Overview):

痉挛. 一般不复杂的()的FRDA病人很少有痉挛性下肢瘫痪的[Wilkinson et al 2001, Badhwar et al 2004] (参见 Hereditary Spastic Paraplegia Overview). 但是， Charlevoix-Saguenay常染色体隐性遗传痉挛共济失调 (ARSACS)也可能没有痉挛症状，却存在有早发性共济失调、反射消失、巴宾斯基征，振动感觉丧失，高足弓等症状 [Shimazaki et al 2005].

多系统萎缩. 短GAA扩展 的VLOFT病人可能与小脑型多系统萎缩有类似症状 [Berciano et al 2005].

亨廷顿病  很少见的情况，FRDA可表现为一型亨廷顿病[Wild et al 2008].

管理

协助管理FRDA的准则已经公布[Corben et al 2014, www.curefa.org].

初步诊断后的评估

为建立FRDA疾病进展和患者需求，如果诊断时下列评估没有做，则建议做以下评估：

  • 神经功能评估
  • 物理治疗和职业治疗二者的强度和平衡，适应性帮助的需要，家庭和工作环境
  • 言语和吞咽功能评估
  • 明显的脊柱侧弯评估，需要时会诊矫形外科医生
  • 心电图和超声心动图检查有无心肌病；如果异常会诊心脏病专家
  • 膀胱功能，如果症状严重会诊泌尿科医生
  • 评估阻塞性睡眠呼吸暂停，如果存在则转为正式评估和管理
  • 随机血糖浓度评估糖尿病
  • 如果眼部症状的存在则进行眼科评估
  • 听力评估，如果需要则使用助听器
  • 心理评估
  • 临床遗传学家或（和）遗传咨询师的咨询

治疗的表现

FRDA的治疗很难有明确的目标，因为FRDA影响多个器官系统，需要一个综合的方法评价FRDA病人的治疗收益：

  • 康复医学的医师方案，使用假肢、拐杖、轮椅、物理疗法等保持一种积极的生活方式
  • 住院病人的康复，这可用独立测量表来检查身体功能改善情况[Milne et al 2012]
  • 职业性治疗评估，确保一个安全的家居环境和工作环境
  • 痉挛管理：包括物理治疗的延伸锻炼，站架和夹板，药物治疗如巴氯芬和肉毒杆菌毒素。口服巴氯芬如果无效或者副作用大，则可用鞘内注射，也许有改善[Berntsson et al 2013]。脊柱侧弯 [Milbrandt et al 2008]和足畸形[Delatycki et al 2005]使用手术和非手术的矫形外科治疗可能是必要的。
  • 言语治疗，最大限度的沟通技巧
  • 吞咽困难的管理，可能包括饮食，在疾病的晚期阶段，使用鼻胃管或胃造口喂养
  • 心脏病治疗，降低发病率和死亡率，包括抗心律失常药物，抗心脏衰竭的药物、抗凝剂、起搏器、植入心律转复除颤器[Lynch et al 2012a]。心脏移植是有争议的，但已应用在心脏病严重但神经症状较轻的稳定的病人[Sedlak et al 2004, Yoon et al 2012, McCormick et al 2017].
  • 膀胱功能障碍解痉剂，一些人需要膀胱肉毒毒素，一些需要临时或永久性导尿管
  • 持续气道正压通气治疗睡眠呼吸暂停
  • 饮食治疗糖尿病，必要时口服降糖药或胰岛素
  • 有时需要助听器，麦克风，和接收机[Rance et al 2010] (参见遗传性耳聋耳聋概述）
  • 病人及其家庭的心理（咨询和/或药物）支持

预防继发症状

措施包括：

  • 以理疗及肉毒毒素积极主动干预痉挛，以防止永久性挛缩及需要手术的情况发生
  • 物理、肉毒毒素治疗、手术等方法治疗脊柱侧弯，预防导致严重的脊柱侧弯心肺并发症
  • 治疗糖尿病，预防出现未处理/处理不当糖尿病引起的并发症
  • 治疗FRDA心脏并发症，预防可导致死亡心律失常
  • 治疗睡眠呼吸暂停，预防可由未经治疗的睡眠呼吸暂停引起的神经系统和心肺并发症

观察监测

发表的临床管理指南，提供经详细讨论的观察建议 [Corben et al 2014, www.curefa.org].

以下是适当的

  • 如果在初诊时心电图和超声心动图是正常的，则建议每年进行重复测试
  • 每年进行空腹血糖的糖尿病监测
  • 每两到三年进行听力评估，如果出现症状则增加次数。这应包括噪声背景听力测试，因为它比普通的在安静环境中进行的听力测试更容易发生异常[Rance et al 2008]
  • 通过临床病史或者筛选试验（如Epworth睡眠评估表）如果发现有必要则研究睡眠，评估阻塞性睡眠呼吸暂停

规避药剂与环境

酒精可以加剧共济失调，应该节制消费。非法违禁药物可能影响神经元的功态，可能加剧FRDA，应避免使用。应注意病人在不好环境跌倒的风险（例如，粗糙的路面）。
根据药物对FRDA有毒或潜在有毒的风险性，分成高风险到近无风险。点击这里查看最新列表。

评估亲戚的风险

参看查询高危亲属测试的相关问题。

妊娠管理

推荐FRDA病人孕期严密监测心脏。

还在尝试的方法

尝试疗法的概览可以参看这里.

因frataxin缺乏，导致线粒体内铁异常，积累不足，造成线粒体呼吸缺陷、细胞内氧自由基过量、氧化剂诱导的细胞损害等（见分子遗传学)。

自由基清除剂的抗氧化治疗（辅酶Q10、维生素E、辅酶Q和艾地苯醌，一短链辅酶Q10类似物）和螯合疗法等被认为可以减缓FRDA发展。A

抗氧化治疗

辅酶Q10、维生素E

  • 历经3-6个月的辅酶Q10和维生素E抗氧化治疗，Lodi et al [2001]发现FRDA病人心肌和骨骼肌的ATP生成有所改善。一个开放标签试验显示，10个病人服用这些药物47个月致使生物能持续改进并有心功能改善，此结果是通过增加失能分数评估得到的 [Hart et al 2005].
  • 另外一项研究对比了低剂量的辅酶Q10（30毫克/天）与大剂量辅酶Q10（600毫克/天）加维生素E（2100 IU /天）服用超过两年的效果，根据国际合作共济失调量表（ICARS）评估，发现两组间变化无差异[Cooper et al 2008]. 多数FRDA病人辅酶Q10血清水平明显降低。

艾地苯醌（Idebenone）有希望成为一种治疗FRDA的药物:

  • 一些研究发现可减少左室肥厚 [Hausse et al 2002, Buyse et al 2003, Mariotti et al 2003] ，但有些研究结论不同[Lagedrost et al 2011].
  • 三个剂量的艾地苯醌（5, 15, 45mg/kg）II期临床试验发现，与安慰剂组相比，神经系统的获益呈剂量相关性，试验依据ICARS评价[Di Prospero et al 2007]。然而，根据对70例8-18岁的FRDA病人进行的III期临床研究， 艾地苯醌没有表出显著的神经系统的获益[Lynch et al 2010].
  • 一个来自欧洲的III期研究结果预计将很快发布。

A0001（α-生育醌）是一个抗氧剂，比艾地苯醌有更好的生物利用度。一个与安慰剂对照的小研究表明有效[Lynch et al 2012b].

EPI-743. A0001不再继续研究，但其相关化合物EPI-743，正在进行安慰剂对照研究，评估其对成人和儿童FRDA病例的疗效。这项研究的结果尚未公布。

螯合疗法

铁螯合剂已被提出作为降低线粒体内铁超载可能的治疗方案。非特异性的铁螯合剂（如去铁胺）对线粒体铁过载的具体减排未必有效；一项临床试验因缺乏疗效而被终止。

在一个开放标签研究发现口服铁螯合剂去铁酮显示出对FRDA有效[Boddaert et al 2007]。MRI测量发现小脑齿状核铁减少；提示神经系统可能获益。然而，一项II期安慰剂对照研究发现，去铁酮剂量为20和40mg/kg/d显示左心室重量指数降低，40mg/kg/d显示共济失调加重[Pandolfo et al 2014].

一项历时11个月的开放标签研究发现，联合小剂量去铁酮和低剂量的艾地苯醌（均在20mg/kg/d），发现室间隔厚度，左室质量指数显著降低[Velasco-Sánchez et al 2011]。虽然用国际合作共济失调量表评价没有显著变化，但是一些分量表显示得分有明显增加和明显减少。

去铁胺联用吡哆醛异烟腙，一种线粒体渗透剂，限制了FXN 基因敲除小鼠模型的心肌增厚[Whitnall et al 2008].

增加frataxin水平

因为异常的GAA重复序列扩展造成了FXN转录与frataxin蛋白数量的减少，所以已经进行了大量的研究，探讨如何增加化合物水平。这主要是通过增加FXN表达，稳定FXN转录体和frataxin蛋白。一些情况下frataxin水平增加的确切机制尚不清楚。细胞模型研究发现血红素、丁酸[Sarsero et al 2003]，促红细胞生成素[Sturm et al 2005]可以增加frataxin水平。

  • 一项开放标签研究发现，促红细胞生成素可导致frataxin水平增加，且显著降低尿中8-羟基脱氧鸟苷和血清过氧化物，这些是氧化应激的标记[Boesch et al 2007].
  • 一项体外研究表明，氨甲酰促红细胞生成素，它不与促红细胞生成素受体结合，因此不能促红细胞生成，其增加frataxin水平的能力类似于天然促红细胞生成素[Sturm et al 2010]。但是，氨甲酰促红细胞生成素II期临床研究发现，经43天治疗病人没有临床获益，frataxin水平也没有增加[Boesch et al 2014].
  • 一个近半年的安慰剂对照研究没有发现促红细胞生成素有任何生化或临床获益 [Mariotti et al 2012].
  • 一个安慰剂对照研究发现，epoetin alfa不能提升摄氧峰值，frataxin水平，也没有神经系统改善 [Saccà et al 2016].

通过上调FXN表达，一些组蛋白去乙酰化酶（HDAC）特定抑制剂表现出很大的疗效潜力[Herman et al 2006, Libri et al 2014, Soragni et al 2014]。RG2833，一种I类HDAC抑制剂分子，已知可以逆转FRDA病人基因的表观遗传沉默[Soragni et al 2014, Chutake et al 2016]，一期临床试验发现有很好的耐受性，且可增加体内FXN转录体[Soragni et al 2014]。烟酰胺（维生素B3），一种III类HDAC抑制剂，能增加FRDA细胞和小鼠模型的frataxin表达水平[Chan et al 2013]。一个开放标签研究发现，FRDA病人FXN转录和蛋白水平与烟酰胺呈剂量依赖性，可以达到无症状携带者的水平[Libri et al 2014]。然而，在短短的八周试验中没有观察到病人的临床变化。

FRDA的细胞和小鼠模型研究发现γ-干扰素可以上调[Tomassini et al 2012]。FRDA的小鼠模型研究还发现可以防止背根神经节的病理改变，提高运动能力。开放标签研究显示，根据FARS 评分表评估，γ-干扰素可以在不增加frataxin水平前提下改善神经功能[Seyer et al 2015]。但进行安慰剂对照研究时未能验证初步试验结果。[作者个人通信]

体外和体内试验证明白藜芦醇也能上调frataxin表达Li et al 2013]。一项3个月的开放标签研究发现，1 g/d和5 g/d 白藜芦醇没有增加淋巴细胞的frataxin水平[Yiu et al 2015]。许多神经系统的测试指标和氧化应激标记F2-isoprostanes在5g/d试验组有显着的改善。不久将开始一个安慰剂对照研究。

其他疗法

戒烟协助药物Varenicline曾被认为可能用于共济失调治疗[Zesiewicz et al 2009]；然而由于药物的安全性和耐受性问题，提前结束相关II期临床研究。

因为可增加frataxin体外水平[Marmolino et al 2009] ，提高抗氧化反应 [Marmolino et al 2010]，PPAR γ激动剂被建议作为治疗FRDA候选药物，一个PPAR γ激动剂吡格列酮，II期临床正在进行中。

一项关于硫胺素（维生素B1）的开放标签研究，对34例FRDA病人进行每周两次，一次100mg的肌肉注射，治疗80到930天，SARA评估结果显示神经症状的改善，57%病例深腱反射再现，心室间隔厚度减少。[Costantini et al 2016].

基因治疗 补充缺失功能的frataxin也在考虑中。一项条件心脏FXN 小鼠模型发现，静脉注射FXN腺相关病毒载体可以预防和逆转心肌病 [Perdomini et al 2014].

更多的临床研究信息请访问ClinicalTrials.gov。



遗传咨询

遗传咨询是为病人及其家庭提供疾病的性质、遗传性和影响等信息的过程，帮助他们作出医学和个人决定。以下部分使用的家族史和遗传测试进行遗传风险评估，阐明家庭成员的遗传状况。本节并不意味着解决病人可能面临的所有个人、文化或伦理的问题，不能替代专业的遗传咨询。 —ED.

遗传模式

弗里德赖希共济失调（FRDA）是 。

家庭成员的风险

 的父母

 的同胞

  • 如果父母双方都携带，或一方携带全外显的等位基因，另一方携带另一种致病FXN变体,
    • 理论上，每一个同胞患病几率为25%，无症状的几率为50%，无症状非携带者几率为25%。
    • 有危险的成年人同胞如果不受影响，则他/她是一个的几率是2 / 3。但是由于发病年龄范围较大，GAA扩展代际的不稳定性决定了仅凭临床症状诊断高危同胞会有风险（即不使用）。  
  • 当一位家长携带 或者另一种致病FXN变异，另一位家长为等位基因时，同胞患病风险要低于25%。

 的后代

携带者（杂合子）的检测

高危亲属的检测需要事先识别家庭的FXN致病变体。

如果配偶是一个已知的FXN 携带者，则有必要进行检测。

注：这种 的FRDA疾病，如果检查出携带有一条FXN突变，则没有患病风险。

相关的遗传咨询问题

计划生育

  • 怀孕前是评估遗传风险的最佳测定时间。
  • 对患病的年轻夫妻或有风险的携带者提供 遗传咨询是适当的，包括对后代的潜在风险。

DNA标本库 是存储通常是从白细胞中提取的DNA，以备未来应用。因为随着我们对基因、基因的变体、疾病了解增加，测试方法可能在未来有所改善，所以可以考虑储存病人的DNA。

产前检查和胚胎植入前遗传学诊断

一旦确诊家庭成员患病者有FXN致病变体，则有必要进行FRDA患病风险的产前检查和胚胎 。

资源

为了帮助病患者及其家庭，GeneReviews工作人员挑选了下列与这种疾病相关的组织机构，GeneReviews对其他组织提供的信息不负责确认。有关机构的选择标准，请点击这里.

  • FARA (Friedreich's Ataxia Research Alliance)
    533 West Uwchlan Avenue
    Downingtown PA 19335
    Phone: 484-879-6160
    Fax: 484-872-1402
    Email: info@CureFA.org
  • Friedreich Ataxia Research Association (Australasia)
    179 Queen Street
    Level 6
    Melbourne Victoria 3000
    Australia
    Phone: 03 9867 1910
    Email: varlli@fara.org.au
  • Medline Plus
  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • NCBI Genes and Disease
  • Ataxia UK
    Lincoln House
    1-3 Brixton Road
    London SW9 6DE
    United Kingdom
    Phone: 0845 644 0606 (helpline); 020 7582 1444 (office); +44 (0) 20 7582 1444 (from abroad)
    Email: helpline@ataxia.org.uk; office@ataxia.org.uk
  • euro-ATAXIA (European Federation of Hereditary Ataxias)
    Ataxia UK
    Lincoln House, Kennington Park, 1-3 Brixton Road
    London SW9 6DE
    United Kingdom
    Phone: +44 (0) 207 582 1444
    Email: smillman@ataxia.org.uk
  • Muscular Dystrophy Association - USA (MDA)
    222 South Riverside Plaza
    Suite 1500
    Chicago IL 60606
    Phone: 800-572-1717
    Email: mda@mdausa.org
  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane
    Suite 119
    Minneapolis MN 55447
    Phone: 763-553-0020
    Email: naf@ataxia.org
  • Spanish Ataxia Federation (FEDAES)
    Spain
    Phone: 34 983 278 029; 34 985 097 152; 34 634 597 503
    Email: sede.valladolid@fedaes.org; sede.gijon@fedaes.org; sede.bilbao@fedaes.org
  • CoRDS Registry
    Sanford Research
    2301 East 60th Street North
    Sioux Falls SD 57104
    Phone: 605-312-6423
    Email: sanfordresearch@sanfordhealth.org
  • European Friedreich's Ataxia Consortium for Translation Studies (EFACTS) Patient Registry
    Germany
  • Friedreich's Ataxia Research Alliance Patient Registry
    Friedreich's Ataxia Research Alliance
    533 West Uwchlan Avenue
    Downingtown PA 19335
    Phone: 484-879-6160
    Fax: 484-872-1402
    Email: info@CureFA.org

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能与其它地方的genereview不同，表中可能包含更多的最新信息. - ED.表A.

表A.
弗里德赖希共济失调：基因和数据库

基因染色体位点蛋白质位点特异性数据库HGMD
FXN9q21 - .11Frataxin, 线粒体FXN databaseFXN

数据是从下面的数据库汇编的：基因是从HGNC，染色体位点是从OMIM ，蛋白是从UniProt。有关数据库的描述信息，如位点特异性，HGMD，ClinVar，请参考 这里。

详情请参看）

表B.
弗里德赖希共济失调在OMIM的条目（详情请参看View All in OMIM）

229300FRIEDREICH ATAXIA 1; FRDA
606829FRATAXIN; FXN

基因结构.FXN通过一个主要转录本编码frataxin(NM_000144.4) ，包含5个编码外显子（1-5a） [Campuzano et al 1996]。已发现其它少见的转录本，通过交替 与其它两个外显子（5b和6）形成，但它们的作用仍然未知。总结基因和蛋白质的详细信息，参见表 A基因。

良性变异. 最相关的变异是FXN1 GAA重复序列的长度（见建立诊断，等位基因的大小）。

致病变体. 失活致病FXN变体基本上是三种类型：GAA重复序列扩展，无义突变或移码突变导致异常或提前终止翻译，和、突变和变体。患者一个等位基因有大片段删除或全基因删除，第二个等位基因的是全的GAA重复序列扩展[Zühlke et al 2004, Anheim et al 2012, Hoffman-Zacharska et al 2016]，这种情况非常罕见。参看建立诊断对GAA重复序列四种分级的解释。

注意等位基因扩展的致病性解释可能是复杂的，白细胞的GAA扩展情况可能与病理相关的组织如背根神经节和心脏组织里情况不一样。有研究发现相关6种不同组织里的GAA长度有明显差异。需要更多的研究来揭示血液与病理组织GAA长度的相关性[De Biase et al 2007].

正常.FXN 编码一个主要位于线粒体的210个氨基酸的蛋白质 (NP_000135.2)frataxin。frataxin的羧基末端区域在进化中高度保守，其突变是一个致病的变体。FRDA患者受累组织通常低水平表达frataxin。frataxin结合铁，是铁硫簇合物合成的必需品，因此在呼吸链复合物I–III和乌头酸酶的合成过程中起重要作用。

异常. 所有导致frataxin功能丧失的致病变异，如GAA重复序列扩展，无义突变或移码突变导致异常或提前终止翻译， 突变变体等。后两类一是导致frataxin表达缺失，二是尽管frataxin表达是正常水平但功能有缺陷。GAA重复序列扩展导致FXN转录沉默至少通过两个机制：

这些致病机制导致FXN转录水平不足，最终导致frataxin蛋白缺乏症。frataxin缺乏导致铁硫簇包含酶的继发性缺乏，细胞铁的分布位置异常，氧化应激的敏感性增加。这导致线粒体呼吸功能受损和氧化应激的增加。实际上，frataxin缺乏与GAA长度成正比[Pianese et al 2004; Chutake et al 2014b]，这是重复序列长度与疾病的严重程度和疾病进展速度相关的分子基础。


参考文献

已出版的指南/公告

  • Corben LA, Lynch D, Pandolfo M, Schulz JB, Delatycki MB, et al. Consensus clinical management guidelines for Friedreich ataxia. Available online. 2014. Accessed 5-26-17.
  • Friedreich’s Ataxia Research Alliance. Consensus Clinical Management Guidelines for Friedreich’s Ataxia. Available online. 2014. Accessed 5-26-17.

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注解

致谢

SI Bidichandani's work is supported by the National Institutes of Health. MB Delatycki is an NHMRC Practitioner Fellow.

作者简介

Tetsuo Ashizawa, MD; University of Texas Medical Branch (1998-2009)
Sanjay I Bidichandani, MBBS, PhD (1998-present)
Martin Delatycki, MBBS, FRACP, PhD (2006-present)
Pragna I Patel, PhD; Baylor College of Medicine (1998-2002)

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  • 20 September 1998 (sb) Original submission