【初稿】 3q29反复发生的缺失

3q29 Recurrent Deletion

3q29 微缺失综合征；3q29 缺失综合征
英文原文链接

, MHS, PhD, , MD, PhD, , MD, , PhD, and , MMSc.

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翻译者：龙盼盼

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-03-17 09:38:37.

摘要

临床特征。

3q29 是以整体的发育迟缓和/或智力障碍、常见的言语发育迟缓、神经系统疾病的高发病率（包括自闭症谱系障碍、焦虑症、精神病和/或精神分裂）。其他共有的症状是发育停滞和婴儿期持续存在的喂养问题、心脏缺陷（尤其是动脉导管开放）、胃肠道疾病（包括胃食管反流病）和牙齿异常。至今这些发现少于50名患者已报道。

诊断/检测。

3q29 的诊断是建立检测的1.6Mb，大致的参考组位置在chr3:195998129-197623129(NCBI Build 38)。

管理。

对症治疗：针对语言发育延迟进行早期发音和语言治疗；针对精细和大运动发育迟缓需要物理治疗；对学龄儿童进行个别化教育规划；精神病患儿需要儿童精神科医生/心理学家的照顾；喂养治疗和需要时可考虑胃造口管；龋齿的常规处理，心脏缺陷，反复的耳部感染。

监测：喂养和营养、发育、认知发育和可能神经精神状态持续的评估。

亲属风险的评估：的父母和年长和年轻的同胞应检测3q29 ，并鼓励对发育情况（儿童）密切的评估/监测，对神经精神症状（儿童和成人）监测。

。

3q29 是。尽管多数是新发的，遗传到的也被报道过。如果鉴定有3q29 ，而父母未检测出，其同胞的风险极低（<1%）但高于普遍人群，由于存在父母的可能性。一旦3q29 在家庭成员已确诊，高危妊娠的孕妇行和是可行的。

 
 

诊断

3q29 的典型临床表现有发育迟缓和/或智力障碍；但没有单一的临床特征可以与其他相似区分。
 

提示性表现

有以下临床应考虑3q29 [Glassford et al 2016]：

  • 总体发育迟缓或智力障碍，包括语言的发育滞后
  • 自闭症谱系障碍（ASD）
  • 颜面部的轻度畸形，包括长、狭窄的面部、短人中、高鼻茎和大耳朵[Ballif et al 2008]
  • 发育停滞、体重未增加、和/或婴儿期持续存在的喂养问题
  • 心脏缺陷，尤其是动脉导管开发
  • 胃肠道疾病，包括胃食管反流疾病(GERD)
  • 牙齿的畸形

注解，在总体的发育迟缓、智力障碍和/或自闭症谱系障碍的背景下，大多数3q29 的患者通过 (CMA) 检测出。

建立诊断

3q29 的诊断建立在3q29上1.6-Mb 的检测，具代表性的是 (CMA)。

GeneReview中，3q29 是指在参考组中大致在 chr3:195998129-197623129的位置有1.6Mb反复(NCBI Build 38)。

，是在区侧翼的片段（低拷贝）间的介导。

注释：典型的显著程度和区域内片段的大小，临床上不同于3q29 （见 Genetically Related Disorders）。

尽管这些候选（）在1.6-Mb的片段内，但没有一个其致病变异已被鉴定（见 Molecular Genetics中区的候选）。

 

组检测方法，序列拷贝数的确定包括(CMA)和目标  分析。注释：3q29 不能用常规的G带分析和其他传统显带分析技术。

 

注释：（1）多数3q29 患者经发育迟缓、智力障碍或自闭症谱系障碍的评估后行CMA检测。（2）在2005年之前，许多CMA平台没有覆盖该区域，因此无法检测到该。早期的BAC陈列可检测到该；至少有14个3q29的患者用该技术检测到[Ballif et al 2008]。

  • 目标分析。FISH分析、定量PCR（qPCR）、多重连接探针扩增(MLPA)和其他目标定量法可用于检测已知的亲属。

注释：（1）在chr3:195998129-197623129区域未被CMA检测到的3q29 的患者，不适合用目标分析。（2）目标方法检测常规片段的大小是不合适的。

 

表1.

3q29 的组检测

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1ClinGen ID 2区域位置 3, 4检测方法检测敏感度
家族高危成员
3q29的1.6-Mb ISCA-37443GRCh37/hg19 chr3:195,756,054-197,344,665CMA 5100%100%
目标分析 6见下标100% 8
1．的细节见分子遗传学。
2．ClinGen组变异的标准化临床注释及解读（原ISCA共识）。
3．3q29 最小组坐标由ClinGen指定。坐标可能随着微阵列的设计有略微的变化。请注意由于断裂点附近存在片段性，可能导致检测的片段与预期片段大小有所不同。该区域内更大或更小患者的临床可能与3q29 有所不同（见遗传相关性疾病）。
4．该区域候选见 分子遗传学。
5．微阵列（CMA）利用寡核苷酸微阵列或SNP 分型微阵列。目前临床应用的CMA涵盖了3q29区域。注意： 3q29 可能通过旧的寡核苷酸或BAC的CMA平台检测不到。
6．目标 分析方法可以包括 FISH分析、 定量PCR(qPCR)、多重连接探针扩增（MLPA）或其他目标定量方法。
7.目标分析不适用于那些已经通过16p11.2区域有探针涵盖的CMA检测但未检测到该的个体。
8.目标分析可用于检测已知是3q29 的亲属。


评估高危亲属。FISH、 qPCR或其他目标 分析定量方法可以用来明确3q29 的高危亲属。父母样本的检测对于明确  很重要（见 ）。

 

临床特征

临床描述。

几乎所有的3q29 患者都有发育滞后和/或智力障碍。除此以外，临床表现也会有所不同。尽管有些面部畸形有显著狭长的脸、短人中、高鼻柱和大耳朵[Ballif et al 2008] –这些面部是不明显的和不具特征性的。
以下总结是基于 Cox & Butler [2015]的所有病历报告和3q29登记中的44个患者的自我报告的全面检查 [Glassford et al 2016]。

 

超过一个患者已报道有以下临床表现。

第一年

  • 喂养问题（64%）和体重不增加（39%）
  • 黄疸（34%）
  • 张力减退（34%）和反射减弱（7%）
  • 呼吸窘迫（25%）（尽管可能是正常的呼吸性疾病比如呼吸道和胞病毒、副流感、流感或鼻病毒，而与无关）
  • 先天性心脏缺损包括动脉导管开放（12%）、室间隔缺损（5%）和肺动脉瓣狭窄（5%）

发育迟滞。发育方面的具体数据是有限的。发育一般平均延迟6到12个月（以里程碑为依据）。例如，走路一般在20个月（12个月），会说单个词语在23个月（12个月）。随后，3q29 的小孩会有一系列的智力障碍，大多数有轻度到中度的ID。少于5%有严重ID。同样，3q29 已报道44个只有一个患者完全不能用语言表达。
 

学习问题

  • 言语发育延迟（60%）
  • 接受语言落后（33%）
  • 言语性失用症（运动性言语障碍）（19%）
  • 短时记忆问题（17%）
  • 视觉处理缺陷（12%）
  • 言语障碍症/失语症（10%）
  • 听觉处理障碍（7%）

神经精神性病症 （见注解）

  • 自闭症谱系障碍（26%）
  • 焦虑症（19%）
  • 惊恐发作（10%）
  • 精神分裂症（5%-40%）
  • 抑郁症（少于5%）
  • 双相情感障碍（5%）

3q29 的患者可能有一个以上的神经精神障碍。比如，大约50%的3q29 患者和ASD也报道了焦虑症。

至少有两个病例报告表明，精神病发病年龄比一般人群的发病年龄小；Sagar et al报道3q29 的5岁男孩有精神病[Sagar et al 2013]，Quintero-Rivera报道3q29 的10岁女孩有精神病[Quintero-Rivera et al 2010]。精神分裂症和精神病在一般人群的发病年龄是20-25岁。

注释：来自44名儿童的神经精神数据，其中许多尚未达到精神病发病风险年龄。成人的研究表明精神分裂症的风险增加了40倍[Mulle 2015, Mulle et al 2010]；双相情感障碍的风险也是增加的[Clayton-Smith et al 2010]。
反复的耳部感染（32%）

胃肠道

  • 幼年的喂养问题（12%），有必要时行胃造口术
  • 胃食管反流疾病（39%）
  • 慢性便秘（22%）
  • 吞咽困难（12%）
  • 食管裂孔疝（5%）
  • 慢性腹泻（5%）

牙齿

  • 龋齿（24%）、弱或软牙釉（19%）、牙釉质发育不全（10%）
  • 牙间距异常：牙齿拥挤（24%）、宽间隔牙齿（17%）、中切牙大间隙（12%）
  • 异常牙齿大小：大的（10%）、小的（7%）
  • 缺牙（5%）

 

 -相关性

在3q29  -相关性未知。
 

3q29 的是未知的。当来自于未受影响的父母时，提示高，但也不是100%。

男性和女性是否不同是未知的。

系统命名法

3q29 也被称为“3q29 ”或“3q29 ”。

患病率

患病率大概是1:30,000-1:40,000，基于冰岛的大样本研究，101,655患者中有3个是3q29  [Stefansson et al 2014]。
其他人群的患病率未知。

遗传相关疾病

3q29反复在文献中已报道的少于10例。至今关于3q29反复描述比较全面的是 Ballif et al [2008]，对8个患者进行了概述，发现至少一半的患者有智力障碍、小头畸形和肥胖。

 

鉴别诊断

3q29 的鉴别诊断范围很宽，由于可变谱和患者相对常见的异常，包括发育迟滞、学习问题和神经精神性疾病。3q29 的所有表现，也出现在其他疾病。

 

管理

首诊后评估

为了明确疾病的程度以及3q29 患者诊断的需要，以下评估应该被考虑：

 

  • 从认知、言语和语言、运动及社交技能的综合发展评估
  • 包括自闭症谱系障碍的神经精神症状患者的精神病评估
  • 喂养问题和营养的评估；必要时咨询儿科喂养专家
  • 尽早咨询儿科牙科医生
  • 婴儿心脏疾病证据的评估
  • 反复的中耳炎必要时咨询儿科耳鼻喉医生
  • 咨询临床遗传学家和/或师

对症治疗

以下是合适的处理方式：

  • 针对语言发育滞后进行早期言语和语言治疗
  • 精细和大动作的滞后必要时行物理治疗
  • 学龄儿童的个别化教育
  • 儿童精神病学家对焦虑症和/或其他神经精神性症状的治疗
  • ASD症状的应用行为分析和其他疗法
  • 儿科喂养专家的喂养治疗(包括营养评估)或儿科行为心理专家的治疗；严重的喂养问题和持续的发育停滞可考虑置胃管
  • 龋齿、心脏缺陷和反复耳部感染的常规治疗

监测

持续的评估：

  • 喂养和营养
  • 发育里程碑
  • 认知发育
  • 可能存在的精神病症状

高危亲属的评估

 
的父母或高危的年长和年轻的同胞应当检测是否存在3q29 。父母或同胞可能存在，但仅仅很轻微或没有发育滞后或智力障碍。精神分裂症的平均发病年龄是20-25岁；而轻度患者仍有神经精神症状的风险，监测和临床评估是有利的。

以为目的的高危亲属检测等相关问题见。

治疗调研

查询ClinicalTrials.gov可以获得大量疾病及临床状况的临床研究信息。

 

遗传咨询

的内容是向患者及其家庭提供该病的性质、遗传方式及其可能造成的影响方面的信息，帮助他们做出基于足够背景知识，以及符合个人情况的决定。接着几个段落是涉及遗传风险评估，根据家族史和遗传学检测来确定家庭成员的遗传状态。这一段的目的并不是为了解决所有患者可能面临的个人、文化或伦理问题，或者企图替代遗传学专业人员的咨询工作。-作者ED
 

遗传方式

3q29 是方式。大多数的是新发的，但也报道过遗传而来的[Cox & Butler 2015]。

家属成员风险

双亲

后代。3q29 患者的后代有50%的机率遗传该。然而，即使在家庭成员中，也千差万别[Digilio et al 2009, Li et al 2009]。

 

其他成员。其他成员的风险取决于 双亲的遗传状态：如果双亲之一存在3q29 ，他或她的成员也可能存在该。

相关问题

为了实现早期诊断及治疗，对高危亲属评估的信息见处置和高危亲属评估。

计划生育

  • 遗传风险确定以及讨论产前检测可行性的最优时间是孕前。同样地，高危无症状家庭成员遗传状况的确定检测的决定最好也在孕前进行。
  • 向可能有怀3q29患儿风险的青壮年提供（包括讨论后代潜在的风险和生殖选择）。

DNA银行用来储存未来可能使用的DNA（主要从白细胞中提取的）。由于方法的测试和我们对、变异以及疾病的理解将可能在未来得到完善，因此应该考虑建立患者DNA银行。

产前检查和胚胎植入前遗传学诊断

3q29 妊娠高风险是已知的。一旦3q29 在家庭成员中确诊，对3q29 的高危妊娠行产前检查和是可行的。

利用明确 3q29 的检测方法进行的产前检查在以下情况下可能被提供：

在医学专业人员和在家庭中，产前检查的使用可能存在差异，尤其是正在考虑终止妊娠而不是早期诊断。尽管大多数中心都认为产前检查是尊重父母的选择，但对这些问题的讨论是合适的。

3q29 妊娠高风险是未知的。在妊娠高风险未知的情况下，CMA分析用于检测3q29 。

注释：无论妊娠是否为3q29 高风险的情况，产前检查结果都不能可靠地预测。

资源

为了该病患者及其家庭成员的方便，GeneReviews的员工已经选择了下述的针对该病的，或者包括其他GeneReviews疾病的患者支持组织和患者注册组织。GeneReviews不为其他组织提供的信息承担责任。选择这些组织的标准，请点击here获取详细信息。

  • Chromosome Disorder Outreach (CDO)
    PO Box 724
    Boca Raton FL 33429-0724
    Phone: 561-395-4252 (Family Helpline)
    Email: info@chromodisorder.org
  • Unique: The Rare Chromosome Disorder Support Group
    G1 The Stables
    Station Road West
    Oxted Surrey RH8 9EE
    United Kingdom
    Phone: +44 (0) 1883 723356
    Email: info@rarechromo.org; rarechromo@aol.com
  • 3q29 Deletion Registry
    Rollins School of Public Health
    Emory University
    1518 Clifton Road
    Atlanta GA 30322
    Phone: 404-727-3042
    Email: jmulle@emory.edu
 

分子遗传学

分子遗传学信息及OMIM表格可能在GeneReview的某些地方有所不同：表格可能包含更多最近信息。—ED

表 A.

3q29 ：及数据库

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蛋白质ClinVar
未知3q29不适用

数据从如下标准参考编译而来： 来自 HGNC ; 座、 座名、、遗传互补群来自 OMIM ；蛋白质来自 UniProt . 对于数据库 (特异性, HGMD)的描述链接被提供了，点击 这里 。

机制。3q29 的断裂点通常发生在低拷贝数（LCRs）的侧翼片段。非同源(NAHR)发生LCRs侧翼区错位减数分裂后的LCRS之间。这个过程可产生复发性或复发性的配子。3q29 的断裂点位于LCRs侧翼区，提示发生在NAHR。

区域内关键。区域内决定的目前未知。然而，一些关键有DLG1, FBXO45, PAK2和RNF168，这些都与神经发育和精神病有关（但未被证实）。

  • DLG1在氨基羟甲基异唑丙酸的转运和神经元细胞膜的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体起重要作用。
  • 在突触形成、轴突路径和神经元迁移中FBXO45 是所需的。
  • PAK2参与介导的分子过程，如神经元的迁移、生长和脊柱的形态，也控制神经元的分化。
  • RNF168 是DNA双链断裂负责修复的一部分。导致了RIDDLE综合征，其特征是免疫缺陷和智力障碍[Stewart et al 2009]。

References

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Chapter Notes

Revision History

  • 19 October 2017 (ma) Revision: additions to Clinical Description, Neuropsychiatric disorders
  • 22 September 2016 (bp) Review posted live
  • 30 November 2015 (jgm) Original submission