临床特点.

先天性耳聋伴有膜迷路发育不全, 小耳畸形, 和小牙畸形 (LAMM 综合征) 有如下特征: 严重的双侧 先天的 感音神经性耳聋伴有内耳畸形 (多为双侧完全膜迷路发育不全); 典型的双侧小耳畸形 (I型)  (虽然有时候会看到单侧小耳畸形和正常外耳); 和小牙畸形 (小牙齿).。患有LAMM综合征的患者通常在婴儿期表现有运动发育迟缓 可能由于内耳 (前庭) 畸形导致的平衡障碍。 生长，机体发育和认知是正常的。

诊断/检测.

LAMM综合征的诊断是建立在对 先证者 的确立之上的，这种确诊是通过分子遗传学检测FGF3基因发现了双等位基因的 致病性突变。

管理.

临床表现的治疗: 对听力损失进行合适的早期干预项目和教育; 考虑使用震动听力装置或者对于那些完全性膜迷路发育不全的患者采用脑干植入的方法; 考虑对那些有一个耳蜗前庭神经和耳蜗残留的患者使用人工耳蜗植入的方法; 常规眼科学斜视管理.

次要并发症的预防: 警惕继发的粗大运动发育迟缓和耳聋事件日益增高的危险因素.

监测: 每年通过对LAMM综合征或者其他类型遗传性耳聋熟悉的专科医生进行评估;常规ENT和牙科评估.

要避免的介质/环境: 有残留耳蜗功能的患者应该避免噪音暴露. 因为在潜入水中的时候有迷失方向的危险, 游泳的时候需要多加小心.

对存在风险的亲属进行评估: 建议亲属进行听力检测以达到听力损伤的早期诊断和治疗.

遗传咨询.

LAMM 综合征是 常染色体隐性遗传 。 理论上,每一个 受累的 患者的同胞都有25%的几率患病,有50%的几率成为一个无症状 携带者, 和25%的机率成为一个既不患病也非携带者的个体。一旦FGF3致病性突变体在一个患病家族成员中被确诊, 高风险亲属的携带者检测 , 高危孕妇的产前诊断, 和 胚胎植入前基因检测是可行的。

提示性发现

有先天耳聋伴有膜迷路发育不全，小耳症，和小牙症（LAMM综合征）的诊断在如下人群中应该被怀疑：

• 极重度 先天的 感音神经性耳聋。
• 通过内耳CT扫描或者MRI诊断有很严重的内耳畸形。最常见的内耳畸形是完全膜迷路发育不全并且在内耳没有任何可以识别的结构（也被称为是Michel 畸形） (Figure 1C)。
• 小耳症伴随耳廓上部缺失（也被称为是I型小耳症）(Figure 1A)。
• 小牙畸形 (小牙齿) 伴随牙齿间隔较宽 (Figure 1B)。

Figure 1.

先天性耳聋伴膜迷路发育不全，小耳症，小牙畸形A.小耳症伴随耳前倾

有些患者也会在婴儿期出现粗大运动发育迟缓 (可能由于缺乏前庭系统) 伴其他的症状包括：

• 通过影像学检查诊断出的中耳解剖学结构发育不全/发育不良。
• 通过影像学检查诊断出的颈静脉孔狭窄伴扩大的导静脉。

建立诊断

LAMM综合征的诊断是建立在对 先证者 的确立之上的，这种确立是通过在FGF3基因上利用分子遗传学检测发现双等位基因致病性变异而实现的(见 Table 1).

分子基因诊断方法可以包括目的 基因检测(单基因检测, 多基因组) 和基于表型的综合的基因包检测(外显子组测序, 基因组测序) 。

基因靶向检测要求医生决定哪个基因可能会被纳入，而 基因包检测并不需要。因为LAMM的 表型十分广泛，有着上述 提示性发现中明显症状的患者可以用基因靶向检测来进行诊断(见 Option 1)，而那些并不考虑是LAMM综合征的患者就可以用基因组检测(见Option 2)。

临床描述

膜迷路发育不全，小耳畸形，小牙畸形（LAMM综合征）首次由 Tekin et al [2007]提出。 此后报道了超过60个伴有纯合性和复合杂合FGF3致病性突变的个体[Sensi et al 2011]，他们来自20个家庭（近亲婚配的和非近亲婚配的）。诊断年龄通常是50岁或者更年轻（范围：1月龄到50岁）

极重度 先天的 感音神经性耳聋 在目前报道的案例中都是双侧的。大多数患者都有双侧完全膜迷路发育不全，有些有单侧膜迷路发育不全并且另一只耳有可见但严重畸形的内耳结构，只有少数的患者在双侧内耳可以看见一部分结构 [Tekin et al 2007, Ramsebner et al 2010, Riazuddin et al 2011].。

I型小耳畸形 伴随对耳轮脚之上的耳廓缺失大多数情况下都是双侧的。单侧小耳畸形和双侧正常外耳的病例在伴有 p.Arg95Trp 致病性变异的患者中被报道。 耳前倾和耳廓上部出现大的皮赘或分叶的情况在一些患者中也能看到 [Tekin et al 2008]。

小牙畸形 在所有报道的病例中都有出现。牙齿畸形包括锥形牙齿和牙齿直径减小从而导致了牙齿间隙增大。 牙齿高度降低和钉形侧切牙也被观察到。冗余的上侧切牙和第一前磨牙的缺失也有出现。轻微小颌畸形和过度龋齿在一个成人中被报道。缺牙症和牙根畸形还没有被报道过[Tekin et al 2007]。

其他

• 婴儿期运动发育迟缓，可能由于损伤的平衡功能；很常见。 
• 由临床影像学诊断出的颈静脉孔狭窄伴随导静脉扩大并且没有临床表现。
• 正常生长和生理发育。 
• 认知在平均水平或者高于平均水平;受累的个体通常由于听力损伤在入学后能够茁壮成长。  
• 不会出现肢体畸形和泪腺受累 (见FGFR相关综合征） 

可能与 LAMM 综合征有关的表现包括: 轻度解剖缺陷，包括单侧输尿管-盆腔连接部狭窄，眼部异常，如斜视-远视; 脑部异常，如桥小脑蛛网膜囊肿; 心血管表现，如奇静脉突出；和轻度面部异常比如脸部过长，眼裂下倾、眼睛深陷、鼻梁过高、鼻翼增生畸形和轻度小颌畸形。

寿命 在LAMM综合征患者中通常并不会改变。有报道称有患者在他们40多和50多岁时没有其他健康问题 [Tekin et al 2007, Alsmadi et al 2009].

基因型与表型的关联

p.Arg95Trp 突变体相较于其他FGF3致病性突变表型较轻。 [Ramsebner et al 2010, Riazuddin et al 2011].

• 纯合性p.Arg95Trp突变的11个人中有8个人没有观察到小耳畸形；相比之下，其他致病性突变的个体均有内耳结构。
• 纯合性p.Arg95Trp突变的20个人中有7个人观察到了内耳结构；相比之下，据报告有其他致病性突变的患者或者是没有内耳结构或者是只有初始囊泡状结构。

流行病学

LAMM 综合征是非常罕见的，无法估计患病率。据报道，来自20多个无血缘关系的家庭的60多人患有此病。

初始诊断之后的检查

为了确定患有 先天的耳聋伴有膜迷路发育不全、小耳畸形、小牙畸形（LAMM综合征）患者的病情程度以及需要，推荐使用Table 3 中的检查（如果不作为诊断性评估的一部分）

临床表现的治疗

理想来说，评估和治疗耳聋患者的团队应该包括专长于儿童早期耳科异常治疗的耳鼻喉科专家，一个在评估儿童听力损失方面很有经验的听力学专家，临床遗传学家，和儿科医生 。 可能也需要专长于耳聋教育的专家、神经学家、和小儿眼科医生

• 对于听力损失患者来说应该进行早期教育和干预。
• 评估的一个很重要的部分就是选择一个合适的设备。可能的设备包括助听器、震动触觉设备、脑干植入和人工耳蜗植入：
  • 对于完全膜迷路未发育的患者可以考虑使用震动触觉设备或者脑干植入。 [Riazuddin et al 2011]
  • 对于仍然有耳蜗前庭神经残留或者耳蜗残留的患者可以考虑使用耳蜗植入。人工耳蜗植入可以考虑在年龄超过12个月且伴有严重到极重度听力损失的儿童中使用。
• 常规斜视的眼科学管理如果有也是需要的。

并发症的预防

不考虑病因，未被纠正的失聪会造成持续的影响：在两岁之前出现听力损失和较差的阅读表现、较差的交流技能、不足的表达能力相关。教育干预对于完全治好这一类缺陷是不足够的。

相比而言，早期听力干预（不论是通过放大还是人工耳蜗植入）是有效的 (见遗传性听力损失和耳聋概述). 然而，如果LAMM综合征患者伴有内耳畸形和Michel 发育不全，这就会限制听力设备的选择。

粗大运动发育迟缓（可能是由于损伤的平衡功能和极重度耳聋）增加了意外和创伤的风险。

• 意外风险可以通过在家和学校使用视觉和触觉震动警报在一定程度上解决。
• 在道路上行走时受伤的风险可以通过走有斑马线的路来降低。
• 早期来自家长、医务工作者、教育项目关于风险的教育可以帮助患者减少摔倒的危险。 [Gaebler-Spira & Thornton 2002, Chakravarthy et al 2007].

监测

应由多学科团队每年进行一次临床表现的治疗中提及的检查。

应该避免的药物/环境 

噪音暴露是一个被广泛认可的导致听力损失的环境因素。由于这个风险是可以通过避免暴露耳减小的，有LAMM综合征的患者以及还有耳蜗残留的患者应该遵循此忠告。

由于浸入水中时有很高的风险会迷失方向，游泳时应该要很小心。

有患病风险的亲属的评估

对于家族中通过分子遗传学检测鉴定有FGF3致病性变异的 受累的个体应该阐明其明显无症状同胞的遗传学情况以便听力损伤的早期诊断和治疗。 (注意: 受影响的亲属可能有正常外形的耳朵.)

出于遗传咨询目的的有患病风险的亲属的检测事宜可以参照 遗传咨询 。

研究中的治疗

查询在美国的 ClinicalTrials.gov和在欧洲的EU Clinical Trials Register去查阅涉及更多疾病的临床试验。注意: 这里可能没有这一疾病的临床试验。

遗传模式

先天性耳聋伴膜迷路发育不全、小耳畸形和小牙症（LAMM综合征）是常染色体隐性遗传 。

家庭成员的风险

 先证者的父母

• 受累的孩子的父母一定是杂合子 (i.e., FGF3 致病性变异的携带者)。
• 杂合子 (携带者)是无症状的并且没有患病风险。

 先证者的亲属

• 在理论上来说，每个受累的个体的亲属都有25%的几率会得病，有50%的几率成为无症状 携带者，还有25%的几率成为不受影响的个体且非携带者。
• 杂合子（携带者）是无症状的且不会有患病风险。

 先证者的后代 LAMM综合征患者的后代一定是FGF3 致病性变异的杂合子（携带者） 

其他家庭成员. 每一个 先证者父母的亲属都有50%的风险成为 FGF3 致病性变异的携带者 。

携带者 (杂合子) 检测

有风险的亲属做携带者检测需要进行家族内FGF3致病性突变的事前鉴定。

相关的遗传咨询事宜

可以见管理， 有风险亲属的评估来获取和评估有风险亲属相关的信息用以早期的诊断和治疗。

生育计划

• 遗传风险判定、携带者状况的阐明、是否可以做产前诊断的讨论的最佳时机实在妊娠之前。
• 给 受累的携带者，或者有成为携带者的风险的年轻提供 遗传咨询（包括新生儿和生产选择潜在风险的讨论）是合适的。

DNA库 是对未来可能使用的DNA的储存（通常是从白细胞里面提取的）由于检测方法，我们对于基因的理解，等位突变以及疾病可能在未来发生改变，应该考虑纳入 受累的个体的DNA进入银行之中。 

产前检测和胚胎着床前遗传检测

一旦在一个 受累的 家庭成员中诊断了致病性突变，为高风险的妊娠和 胚胎植入前遗传检测进行的产前诊断也是应该的。

在医学专家和家庭中关于产前检测的使用存在不同的看法，尤其是诊断是用来终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数产前诊断中心认为关于产前检测的决定权在家长，但关于这类事务的讨论仍然是应该的。

分子发病机制

介绍. 成纤维细胞生长因子（FGF）在胚胎的发育，细胞的生长，形态的发生，组织的修复以及肿瘤的生长和侵袭中都起着作用。 [Pownall & Isaacs 2010]. 他们主要通过三条通路来发挥作用：

• RAS/MAP 激酶途径 (主要途径)
• 磷酸肌醇3激酶/AKT途径
• 磷脂酶C 途径

从生理上说，FGF3是和FGF受体（FGFR）1b和2b相结合来激活它的级联反应，从而调节细胞的增殖、生存、迁移和分化  [Zelarayan et al 2007].与FGF8和FGF10一起，FGF3在胚胎听板（后来形成了内耳）的发育中起着重要的作用，之后它最终分化成为前庭和耳蜗结构。 [Vendrell et al 2000, Wright & Mansour 2003, Toriello et al 2004]. 在小鼠和斑马鱼的实验中也发现FGF3在牙齿的形态发生中起着作用。 [Kettunen et al 2000, Jackman et al 2004].

病因机制. 功能丧失；已经报道的FGF3致病性突变包括 无义突变，框移突变和 错义 突变，它们都发生在高度保守的氨基酸残基中。

分子模型提示p.Arg95Trp 致病性变异并不会影响FGF3和FGFR2b受体或者硫酸肝素结合位点之间的相互作用，这也就导致了FGF3的功能仍然有一部分得以保留。 [Riazuddin et al 2011].

引用的文献

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说明

这篇著作是由NIH-NIDCD的R01DC009645 to M.T资助的。

作者信息

John P Hussman Institute for Human Genomics: Genetic Studies of Deafness

Division of Clinical and Translation Genetics: Deafness Clinic

修改历史

• 4 April 2019 (sw) Comprehensive update posted live
• 20 September 2012 (me) Review posted live
• 9 June 2012 (mt) Original submission