【初稿】 镰刀形细胞病

Sickle Cell Disease

英文原文链接

, MD, PhD
Department of Pediatrics
University of Washington
Fred Hutchinson Cancer Research Center
Seattle, Washington

翻译者：罗千惠，易彦，施小六

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2018-03-19 05:04:09.

摘要

临床特点.

 

镰刀形细胞病 (sickle cell disease, SCD) 以间歇性血管闭塞性事件和慢性溶血性贫血为特征。血管闭塞性事件可导致组织缺血，从而引起急性和慢性疼痛以及全身任何器官损伤，其中包括骨骼、肺部、肝脏、肾脏、脑部、眼部及关节。 婴、幼儿指/趾炎（手和/或足的疼痛和/或肿胀）往往是镰刀形细胞病最早的表现。儿 童脾脏可充血形成“脾隔离症”。脾脏尤其容易发生梗死，大多数SCD个体在幼年即功能性无脾，因而增加了某些细菌感染风险。慢性溶血可造成不同程度的 贫血 、黄疸、胆石症以及生长和性成熟延迟。溶血发病率最高的个体易合并肺动脉高压、阴茎持续勃起症以及下肢溃疡，但可能相对防止了血管闭塞性疼痛。

诊断/检测.

“镰刀形细胞病”这一术语包括与HBB相关的一组症状性疾病，定义为存在血红蛋白S (Hb S)为主或Hb S伴其它可引起Hb S多聚化的血红蛋白变异体。正常人类血红蛋白是由两条α血红蛋白链和两条β血红蛋白链组成的异四聚体。血红蛋白 S是由HBB单个核苷酸变异引起，β-血红蛋白链第六位氨基酸谷氨酸被缬氨酸替代(Glu6Val)。在美国，镰刀形细胞贫血 (纯合子 Hb SS) 占镰刀形细胞病的60%-70%。其他形式的镰刀形细胞病是由于同时继承Hb S和其它异常β珠蛋白链变异引起，最常见的是镰刀形-血红蛋白C病(Hb SC) 和两种类型的镰刀形β-地中海贫血 (Hb Sβ+-地中海贫血和Hb Sβ°-地中海贫血)；较罕见形式是由于同时继承了其他Hb变异，例如：D-Punjab、O-Arab和E。镰刀形细胞病的诊断依据：通过等电聚焦电泳、醋酸纤维素膜电泳、高压液相层析（high-performance liquid chromatography, HPLC）或DNA分析（不常用）证实大量Hb S的存在。靶向分析用于明确HBB与血红蛋白S、血红蛋白C相关的常见和其它较罕见。HBB 可用于检测与β-地中海贫血血红蛋白变异体相关的。凝胶电泳或HPLC可用于鉴别这些疾病与Hb S(Hb AS)的 。在美国, 通过强制性在新生儿中确定镰刀形细胞病的诊断，以确保其在发病前即转诊接受特殊照料。

管理.

对症治疗：疼痛发作的管 理主要是预防和支持治疗：水化 (例如：静脉输液)， 抗炎药以及镇痛药 (例如：非甾体类抗炎药和阿片类镇痛药)。羟基脲可用于预防疼痛发作，但需监测。疼痛发作额外以多元方式控制(例如：保暖、 按摩、分散注意、针灸、生物反馈以及自我催眠)。积极的肺部卫生、及时评估以及对于潜在感染的治疗都是十分必要的。危及生命或严重并发症（例如：严重的急性胸 部综合征和卒中）通常通过输血来降低Hb S的含量，同时增加携氧能力。其他治疗包括关节置换、血液透析、肾移植、脾滞留危象时进行脾切除术和/或胆石症时行胆囊切除术。卒中的急性治疗包括红细胞交换输注以及 对于颅高压和癫痫的积极治疗。严重的阴茎持续勃起症需抽吸和冲洗治疗。肺动脉高压的管理包括常规治疗和特殊治疗，例如磷酸二酯酶抑制剂和一氧化氮的应用。

主要症状的预防：主要在于有效水化和避免极端气候、极度疲劳以及可诱发炎症反应的活动。羟基脲可降低血管闭塞性事件发生的频率和严重程度、减少输血需要以及增加寿命。长期红细 胞输注治疗适用于存在卒中病史或卒中危险因素以及存在特定并发症的儿童，诸如肺动脉高压、慢性肾衰竭。对于患有严重疾病的个体选择性地进行干细胞移植也是一种方法。

并发症的预防：发热管理的积极教育；预防性抗生素使用，包括儿童应用青霉素；实时更新的免疫接种；补充叶酸；对于铁过载者行铁螯合剂治疗。

监管：

  • 周期性综合医疗、社会评估、心理健康和认知评估以及常规口腔保健建议。
  • 健康受累个体每年进行一次：CBC和网织红细胞计数、铁状态评估、肝肾功能检测、尿检、LDH和维生素D水平； 至少完成一次扩大的红细胞检测。
  • 7周岁开始进行终末器官损伤评估：胸片、心电图、肺功能检查、腹部超声以及眼科评估。
  • 对于存在Hb SS和Hb Sβ°地中海贫血的个体：每年一次经颅多普勒检查以明确卒中风险。
  • 对老年个体或存在心脏或肺动脉问题的各个年龄阶段的个体进一步进行心脏和肺动脉评估（超声心动图明确三尖瓣反流、肺功能检查及睡眠研究）。

需要避免使用的药物/情况：脱水、极端气温条件、过度疲劳、高海拔以及引起血管收缩或心脏刺激性的毒品。

亲属风险评估：存在风险家庭成员的早期诊断能使其在症状或终末器官损伤前接受教育并进行干预。

妊娠管理：存在SCD的女性妊娠需要血液科和产科的严密跟踪随访及监测；存在早产、血栓形成、感染并发症高风险，曾报道妊娠期急性疼痛发作；妊娠期需停止使用羟基脲。

.

镰刀形细胞病以常隐性模式遗传。如果父母一方为HBBHb S ，且另一方携带任何一种HBB(例如：Hb S、Hb C、 β-珠蛋白生成障碍性贫血)，其每个孩子均有25%的几率患病，50%的几率不患病而为，25%的几率既不患病也不携带变异。镰刀形细胞病常见类型的通常通过HPLC来完成。如果已鉴定出父母的HBB，可以通过对镰刀形细胞病高风险妊娠进行。

 

诊断

临床诊断

镰刀形细胞病(sickle cell disease, SCD) 这一术语包括一组疾病,这些疾病以出现至少一个血红蛋白 S (Hb S)，且再一个异常可容许异常血红蛋白S多聚化而引起症状性疾病为特征。

  • 镰状细胞贫血 (Hb SS) 在美国，大约占镰刀形细胞病60%-70% 。随着越来越多的混血儿出生，该比例可能有所下降。
  • 其他形式的镰刀形细胞病是由于同时继承Hb S和异常β-珠蛋白链变异体造成，最常见的是镰状细胞-血红蛋白C病(Hb SC) 和两种类型的镰状细胞β-地中海贫血 (Hb Sβ+-地中海贫血和Hb Sβ°-地中海贫血)。
    注释：β-地中海贫血分为正常β-珠蛋白链生成水平减低的β+-地中海贫血和不能生成β-珠蛋白链的β°-地中海贫血。
  • 其他珠蛋白β链变异体如D-Punjab、O-Arab和E，在同时继承Hb S时也可引起镰刀形细胞病。

大多数镰刀形细胞病个体出生时健康，直至婴幼儿时期或童年期以后，随着胎儿血红蛋白 (Hb F；见 β-地中海贫血)水平降低，血红蛋白 S(Hb S)水平升高才表现症状。在美国，通常在出生时通过即可明确诊断。未行的情况下，婴幼儿出现手和足疼痛性肿胀（指/趾炎或“手-足综合征”）、面色苍白、黄疸、肺炎球菌败血症或脑膜炎、重度贫血伴脾大或急性胸部综合征常应怀疑患有镰刀形细胞病。

注：普遍 (以及出生随即诊断) 有利于在其发病前转诊接受特殊照料。 移民和出生在无法进行普遍国家的个体需基于症状、家族史或血液检查的发现如全血细胞计数(CBC)来进行评估。

检测

血液学检测

表 1总结了四种最常见镰刀形细胞病中，6周时的血红蛋白相对数量和2岁时的典型血液学检查。

镰刀形细胞病：诊断性试验结果

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异常珠蛋白 β 链变异体 16周时鉴定的血红蛋白 22岁时的血液学检查
MCV 3Hb A2(%) 4
SS (βSβS)Hb F, Hb S6-12 月出现溶血和贫血N<3.6%
S β°-thal (βSβ°)↓>3.6% 5
S β+-thal (β+βS)Hb F, Hb S, Hb A较轻的溶血和贫血N or ↓>3.6% 5
SC (βSβC)Hb F, Hb S, Hb C<3.6%

表格显示典型结果；可有例外发生。不常见(例如：SD、SOArab、SCHarlem、Lepore和E)不包括在内。

thal = 地中海贫血

MCV = 平均红细胞体积

N = 正常

↑=升高

↓= 降低


1.

β-地中海贫血为正常β-珠蛋白链生成水平减低的β+-,地中海贫血和无β-珠蛋白链合成的β°-地中海贫血

2.

血红蛋白按照数量记录(例如：F, S, A = F>S>A)

3.

正常MCV：≥70（6-12 月）； ≥72（1-2岁）；≥81 （成人）

4.

Hb A2结果轻微偏差取决于实验方法

5.

Hb S和β-地中海贫血同时存在引起↓MCV且常致Hb A2 >3.6%。

建立镰刀形细胞病诊断通过证实：

全血细胞计数(CBC) 和铁状态测定 (例如锌-原卟啉(ZPP)或血清铁和总铁结合蛋白[TIBC]) 有助于特定诊断实体之间的鉴别。

  • 高效液相层析(HPLC)
    • 易出其他方法不能解决的某些蛋白质；
    • 即允许在低浓度水平，对正常血红蛋白和血红蛋白变异体进行精确定量，并能区分Hb Sβ+-地中海贫血与镰状细胞性状(Hb AS)，及对诸如Hb S-HPFH(遗传性胎儿血红蛋白持续存在症)的子疾病进行定量描述；见 β-地中海贫血，临床特点 相关性)和Hb SC；
    • 不能明确区分Hb Sβ°-地中海贫血和Hb SS (鉴别需通过DNA检测或其它实验室检查)。
  • 等电聚焦电泳(IEF)
  • 醋酸纤维素和柠檬酸盐琼脂电泳
    • 用于少量样本快速筛查。
    • 蛋白质条带相对较宽，大量异常血红蛋白可有重叠。
    • 较低浓度时，异常血红蛋白定量密度测量失准(例如：成人中的Hb A2和Hb)。
  • 外周血涂片
    • 可见镰状细胞、 有核红细胞和靶形红细胞。其他异常类型可见于特定。
    • 出现Howell-Jolly小体提示脾功能减退。
    • 通常可见中性粒细胞增高，也常见血小板增多 。

Kleihauer-Betke试验. 酸洗脱试验可检测高胎儿血红蛋白含量的细胞，并可用于表征遗传性胎儿血红蛋白持续存在症和镰刀形细胞病并存。

溶解性试验 (即：Sickledex, Sickleprep, 或Sicklequik)利用了脱氧Hb S在较高摩尔浓度的溶液中的相对不溶性。溶血产物中的血红蛋白 S 在试验溶剂中沉淀而其他血红蛋白则仍溶解在溶剂中。注：如果一方明确存在Hb S，不可仅凭溶解性试验进行评估，因该试验不能检测的β°-地中海贫血、Hb C或其他血红蛋白变异体，而这些变异体可导致子类型的镰刀形细胞病。

溶解性试验不能用于确诊镰刀形细胞病，因为：

  • 不能鉴别镰刀形细胞病与镰状细胞性状(Hb AS)；
  • 曾报道有假阳性[Hara 1973]；
  • 高水平Hb F可致婴儿镰刀形细胞病的假阴性结果；而且
  • 可能漏诊镰状细胞血红蛋白病的具有临床意义的其他类型(例如：Hb SC) [Fabry et al 2003]。

溶解性试验主要用途是：

  • 行确认检测前，对存在Hb S低成本的快速筛查；以及
  • 对是否存在具有临床意义的血红蛋白病的紧急评估(如结合CBC、血涂片及网织红细胞计数)。

由于未经诊断的儿童镰刀形细胞病发病率和死亡率较高，美国50个州、哥伦比亚特区、波多黎各以及维尔京全岛目前提供了镰刀形细胞病的普遍。大多数新发病例在出生时即被诊断，在出现症状前即转诊接受特殊照料。

美国以外地区，筛查受限(在国与国之间和一国之内均有差异)但也在迅速开展。一些国家实施开展普查，而其他国家则仅限于对镰刀形细胞病高风险人群进行筛查(目标筛查)。在撒哈拉以南的非洲地区，镰状发生率很高，但其筛查是最低限度的、花费高并存在区域性[Tshilolo et al 2008]。然而，在撒哈拉以南的非洲地区及印度，有增加检测的趋势。

大多数项目是通过对干血斑洗脱物进行等电聚焦电泳完成。少数项目通过HPLC、DNA 检测或醋酸纤维素电泳行初步筛查[genes-r-us.uthscsa.edu]。

通过检测到的血红蛋白通常按数量顺序报告。例如：出生时存在的胎儿血红蛋白(Hb F；见 β-地中海贫血)较成人血红蛋白(Hb A) 多；因而，大多数婴儿检测表现为Hb FA。

异常筛查结果的样本通过再次补充电泳技术、HPLC、柠檬酸盐琼脂、IEF或基于DNA的分析进行复查[genes-r-us.uthscsa.edu]。

检测到提示镰刀形细胞病或其他具有临床意义的血红蛋白病(表 1)相关血红蛋白的婴儿，需在6周龄行血液样的确证检测。

. 镰刀形细胞病这一术语包括与HBB相关的一组症状性疾病，因存在血红蛋白S (Hb S)而得名(Hb S; Glu6Val)。

临床检测

表 2.

用于镰刀形细胞病的总结

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1检测方法此方法检测到的具有的比例
HBB 2见 脚注 3, 4
/分析5见 脚注 6
靶向分析7, 8见 脚注 9
1.

定位和蛋白质见表 A. 和数据库。变异型的信息见 分子遗传学。

2.

可检测良性、可能良性、、 可能致病和。可能包括：小片段内或、、和剪切变异；通常，不能检测到或全或。关于 结果解读中考虑的问题，这里。

3.

检测到大多数，而非全部，与β-地中海贫血相关的序列变异；部分可遗漏。

4.

当目标分析不能提供有效信息，可用HBB，其也可作为初步检查，用于检测与β-地中海贫血血红蛋白变异体相关的。

5.

识别无法通过对组DNA和侧翼区进行而检测出的或全的或的检测，各种可用的方法包括：定量 PCR、长片段 PCR、多重连接探针扩增技术(MLPA)以及包括该/片段的微序分析(CMA)。

6.

虽然或不会造成镰状细胞，可引起地中海贫血的，如果与构型的镰状细胞并存，而导致S β°-地中海贫血。

7.

识别HBBGlu6Val (与血红蛋白 S相关)、Glu6Lys (血红蛋白 C)、Glu121Gln (血红蛋白 D)以及Glu121Lys (血红蛋白 O-Arab)。检测对于任何大量β-地中海贫血或其他与特定血红蛋白变异体相关致病性变同样适用 (见 β-地中海贫血)。

8.

平板所包含的可能存在实验室间的差异。

9.

存在个体种族差异。 通过血液学检查已知的SCD个体中，血红蛋白 C (Glu6Lys) 更常见于有西非人血统者；血红蛋白 D (Glu121Gln) 较常见于地中海和印度裔人群，也在较小程度上见于泰国和土耳其背景人群[Atalay et al 2007]；血红蛋白 O-Arab (Glu121Lys)最常见于中东以及希腊波马克血统者[Zimmerman et al 1999]； 血红蛋白 E (Glu26Lys)较常见于东南亚地区人群(见，和表4)。这些变异见于广泛人口分布，反映了创始人群的全世界迁徙模式。

检测策略

确认或建立诊断 . 多重检测方法可能因特定诊断、年龄、家族史以及检测父母的可能性而有所差异。检测策略需考虑评估影响因素，例如同时存在α-地中海贫血。

  • 新生儿. 当初步筛查检测到具有临床意义的血红蛋白病，结果需在六周内以相同的或最好以互补方法确认。
    • 对于子(例如：Hb SC、SD、SO 或SE) 可测试。
    • Hb F>Hb S的新生儿可存在纯合子镰状细胞(Hb SS)、Sβ°-地中海贫血或低水平的Hb A的Sβ+-地中海贫血。新生儿时期95%的血红蛋白为Hb F，因而难于区分这些血红蛋白病。对于这些婴儿以及诊断Sβ+-地中海贫血的新生儿进一步检查包括分子检测和/或其父母的血液学检查。或者，随着年龄增长更易于明确诊断。而时机的选择部分取决于父母对于的需要。
  • 约1岁的婴儿. 无论新生儿时期检查结果如何，都应在1岁时（此时 Hb F水平下降）完善附加检测，包括：CBC、网织红细胞计数、某些类型电泳或HPLC、铁状态测定以及BCB(亮甲酚蓝)染色的包涵体制备。以上有助于明确是否同时存在地中海贫血组分，以及如果存在，其为α-地中海贫血或β-地中海贫血。这对于以及洞悉特定疾病预后较为重要。
  • 1岁以上个体. 应一次性评估上述1岁婴儿需行的检查。
 

临床特点

临床描述

镰刀形细胞病(SCD)临床表现是由于间歇性发生血管闭塞引起组织缺血/再灌注损伤和不同程度的溶血引起，二者共同造成了多器官功能障碍。即使个体具有相同的HBB状态，疾病临床表现的严重程度可从严重到轻微差别很大。

先前，在美国SCD男性患者中位生存期预计为42岁，女性为48岁 [Platt et al 1994]；但有报道SCD个体的一部分寿命超过55或60岁，虽然发病率居高不下[Wierenga et al 2001, Serjeant 2013]。另外，一些证据显示近20年死亡年龄逐渐推后，主要因为儿童期死亡率大幅下降[Hassell 2010]。主要致死原因是感染、急性胸部综合征、肺动脉高压和脑血管事件 [Steinberg et al 2003, Bakanay et al 2005]。儿童致死原因不同于成人。儿童感染和滞留危象死亡率更高，而成人死亡主要与慢性终末器官功能障碍、血栓性疾病以及治疗相关并发症相关[Manci et al 2003]。

疾病并发症

SCD相关疾病并发症的特征是由于慢性溶血和间歇性发作血管闭塞造成。除此之外，免疫失调和高凝状态也可引起疾病并发症。

慢性溶血 与慢性贫血和血管功能障碍有关[Morris 2011]。

  • 溶血率最高的个体发生肺动脉高压、阴茎持续勃起症以及下肢溃疡的风险增加[Morris et al 2008a, Taylor et al 2008, Kato & Taylor 2010]。
  • “溶血”相关的生物学指标包括以下：
    • 血浆乳酸脱氢酶(LDH)水平升高
    • 血红蛋白水平降低
    • 网织红细胞计数升高

血管闭塞性事件（VOE）与导致起疼痛和任何器官系统急慢性损伤的组织缺血/再灌注损伤相关。骨或骨髓、脾脏、肝脏、脑部、肺部、肾脏和关节常受累[Vichinsky 2002]。

 “血管闭塞 ”相关的生物学指标包括以下[Charache et al 1996, Darbari et al 2012, Wood et al 2012]：

  • 较高的WBC计数
  • 较低的Hb F水平
  • 相对高龄
  • 同时存在α 地中海贫血特性
  • 铁过载
  • 与脱氧相关的血流阻力

常见SCD并发症

感染. 镰刀形细胞病个体早在3月龄时即可发生脾脏功能障碍；因而镰刀形细胞病儿童存在在肺炎球菌或其它荚膜细菌（包括肺炎链球菌、奈瑟氏菌、嗜血杆菌）败血症及脑膜炎的高风险。以往，镰刀形细胞病儿童最常见单一致死原因是肺炎链球菌败血症，在出生三年内死亡率最高。 值得注意的是，、教育以及获得卫生保健所起到的作用不容忽视。尽管不能改变感染几率，但这些措施降低了发病率和死亡率[Powars et al 1981, Vichinsky et al 1988]。 随着进一步疫苗接种计划和预防性青霉素的使用，这些感染的发生率大幅下降[Adamkiewicz et al 2003]。

镰刀形细胞病个体发生其他感染的风险也有所增加，如由金黄色葡萄球菌或其它微生物，如沙门氏菌引起的骨髓炎。与急性胸部综合征相关感染原包括肺炎支原体、肺炎衣原体、肺炎链球菌以及病毒。 细小病毒仍是再生障碍性危象的重要病因。SCD个体中，留置中心静脉导管可引起菌血症高风险[Chulamokha et al 2006, Zarrouk et al 2006]。

指/趾炎 (手和/或足疼痛和/或肿胀)常为SCD最早症状。四肢背侧常受累；四肢之一或全部可受累。 当出现时，指/趾炎常见于婴幼儿。尽管较少出现直接并发症，指/趾炎常为严重疾病的危险因素[Miller et al 2000]。

血管闭塞性疼痛发作 是最常见镰刀形细胞病反复发作的病因，也是大多数镰刀形细胞病住院而不能正常工作和学习的原因[Platt et al 1991, Gill et al 1995]。 血管闭塞的发生是由于多细胞聚集的形成而阻碍了小血管血流，阻断下游组织的营养和氧气的供应。最终导致受累血管床的组织缺血和坏死。剧烈疼痛是因血管闭塞和缺血组织损伤所致。 儿童常见疼痛部位在四肢，而成人多感头部、胸部、腹部以及背部疼痛。

脾隔离症和脾梗死. 脾隔离症以脾脏急剧增大伴血红蛋白水平较受累个体基线值降低超过2 g/dL。可存在轻中度血小板减少症。10%-30% 镰刀形细胞病儿童可出现脾隔离症，最常见于6月至3岁儿童，可继发于发热性疾病之后。 脾隔离症儿童可出现腹痛、恶心、呕吐、嗜睡或易激惹。因为严重脾隔离症可迅速进展引起休克甚至死亡，可能需行输血治疗。反复发作或难以控制的急性发作可能需行脾 切除。大多数Hb SS或Sβ°-地中海贫血儿童会在1岁以内出现脾脏功能障碍，至5岁，由于脾脏缺血而出现完全自发性梗死及萎缩。因而败血症及感染风险增加。

再生障碍性危象 是指红细胞生成暂时中断，通常由于儿童感染人类细小病毒B12引起急性、可危及生命的急剧个体贫血。镰状红细胞生存期大约7-12天，而正常红细 胞生存大约100-120天。因此，感染细小病毒 B12能中断红细胞生成8-10天，导致血红蛋白水平每日下降1 g/dL，从而引起SCD个体血红蛋白处在危及生命的水平，因而需要行红细胞输注。

急性胸部综合征(ACS) 是一个由多种病因引起的复杂过程。ACS是主要的死亡原因[Bakanay et al 2005]。 虽然文献对其定义有所不同，其诊断通常依据刀形细胞病患者胸片出现新发肺部渗出。常出现呼吸道症状、胸痛、低氧血症和/或发热。ACS常发生于血栓闭 塞发作或镰刀形细胞病的其他急性症状时，往往在严重的血管闭塞性疼痛2-3天后。ACS进展可十分迅速 (几小时至几天)需气管插管及机械通气支持治疗。 需高度怀疑的情况包括：出现的ACS症状和体征可有较大差异，且受累个体体格检查初期为正常[Vichinsky et al 1997, Morris et al 1999]。多种病因 (例如：骨髓梗死的脂肪栓子、感染[尤其是社区获得性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎以及病毒性肺炎]、肺梗塞和肺栓塞), 常同时，可导致急性胸部综合征[Vichinsky et al 2000, Mekontso Dessap et al 2011]。

SCD神经系统并发症 包括：卒中、无症状性脑梗死、脑出血及脑血流量异常（包括烟雾病、脑微血管疾病）。 估计达50%SCD个体到14岁将出现一定程度的脑血管疾病[Bernaudin et al 2011]。

缺血性脑卒中，最常见于儿童和老年人[Ohene-Frempong et al 1998]，是镰刀形细胞病最具灾难性的表现之一。常出现的症状和体征包括：轻偏瘫、单肢轻瘫、癫痫、失语症或语言障碍、脑神经麻痹以及精神状态改变。11%镰刀形细胞病儿童可出现明显卒中，发病高峰期在2-9岁之间。50%-70% 受累个体在首次发病3年内可反复发生卒中。首次卒中后开始输血治疗可以显著降低该风险[Serjeant 2013]。脑血管狭窄是卒中的一个危险因素，经颅多普勒(TCD)检测到流速增加已作为辨别高风险儿童的方法[Adams et al 1998]，可在卒中发生前干预。

无症状脑梗死(SCI) 发生于约22%-35% SCD个体[Pegelow et al 2002, Bernaudin et al 2011]。无症状脑梗死是指脑影像学发现损伤但无局灶性神经症状；而这种损伤可能与神经系统认知功能障碍[Schatz et al 2001]和发生明显卒中的高风险[Miller et al 2001]有关。 因此，“无症状性梗死”不应视为一种临床上无关紧要的情况。脑动脉狭窄被认为是SCI的危险因素，但由于影响个体血管流速变量较多，因而不能通过经颅多普 勒流速增加来反映脑动脉狭窄。另外，尚未确认通过TCD测量证实颅内血管狭窄的准确性。鉴定SC引起卒中风险增加的方法如MRI或MRA，其运用正在研究中[Arkuszewski et al 2014]。

溶血相关并发症.过度溶血综合征特点是LDH升高、血红蛋白水平减低、网织红细胞计数减低，与下肢溃疡、阴茎持续勃起症、肺动脉高压、系统性高血压以及血小板激活[Hebbel 2011]有关。其他溶血的后果包括：慢性贫血、黄疸、再生障碍性危象倾向以及胆石症。尽管溶血发生率最高的患者，可能较少经历疼痛发作，但这部分人群总体死亡率较高[Hebbel 2011]。

肺动脉高压. 肺动脉高压(PAH)影响大约6%-35%SCD成人，并有着深远影响[Gladwin et al 2004, Ataga et al 2006, Parent et al 2011]。

尽管通过超声心动图诊断，有PAH的SCD儿童的比例与成人相似，但儿童PAH似乎不像成人那样与可怕的后果相关[Lee et al 2009, Liem et al 2009, Hebson et al 2015]。

但很多人通过经胸超声心动图(TTE)检测到SCD患者三尖瓣返流流速(TRV)升高诊断为PAH，后续研究利用右心导管介入直接测量 PAP (肺动脉压力)提示：此检查可过度诊断PAH[Parent et al 2011]。成人PAH与死亡率显著升高[Gladwin et al 2004, Ataga et al 2006, De Castro et al 2008]以及运动不耐受等高发病率相关[Sachdev et al 2011]。PAH危险因素包括溶血增加的标志物，如LDH升高 [Kato et al 2006]，心脏压力标志物，例如脑钠肽(BNP)升高 [Machado et al 2006]，以及出现阻塞性睡眠呼吸暂停[Hebson et al 2015]。在PAH早期阶段，部分个体相对无症状。在儿童中，这些因素的相关性不大明确。

阴茎持续勃起症在镰刀形细胞病男性中十分常见，平均发病年龄为15岁[Mantadakis et al 1999, Adeyoju et al 2002]。 这种疼痛、不想要的勃起常为自发性或在夜间勃起，也可在发热或脱水时发生。男性可有间断（间歇性）阴茎持续勃起症发作，持续时间不超过2-4小 时，常反复发作，并可继之出现更严重、持续时间更长时间的发作。“重度阴茎持续勃起症”发作为持续性；持续时间超过2-4小时需要及时干预，因为勃起时间延长可引起 勃起组织永久性损伤以及阳痿[Rogers 2005]。

镰刀形细胞病其他并发症包括：缺血性坏死(通常包括股骨头和肱骨)、肾病、限制性肺疾病、胆石症 、视网膜病变、心肌病以及生长和性成熟延迟。血红蛋白 SC疾病个体存在极高视网膜病变风险[Powars et al 2002]。在成人中，心肺并发症代表主要死亡风险[Fitzhugh et al 2010]。

接受频繁红细胞输注治疗的个体，可发生铁过载的问题，其组织铁沉积，潜在损伤肝、肺、心[Kushner et al 2001]，同时同种免疫可以干扰获得完全匹配红细胞输注的能力[Vichinsky et al 1990]。

Hb S  具有血红蛋白A和S (Hb AS) (又称为镰状细胞性状)。个体并无贫血且红细胞指标正常，血红蛋白S比例通常接近40%。在全世界疟疾流行的地区，Hb AS在儿童疟疾中存在生存优势；这被认为是利于HbS (Glu6Val)存留的主要选择性压力。

 在正常情况下，Hb S的数量不足以引起镰变临床表现，因此，这些个体通常无症状但存在以下并发症的高风险[Key & Derebail 2010]：

  • 极度体力活动、脱水和/或高海拔时，可引发部分镰状细胞性状个体的镰状细胞性血管闭塞事件,[Mitchell 2007]。建议镰状细胞性状个体在极度体力活动时积极水化，并不限制其正常活动。逐渐认识到镰状细胞性状个体存在发生肺动脉栓塞、运动性横纹肌溶解症、极度运动后猝死等风险，虽然其风险较低但后果严重。因而成为了全美大学体育联盟第一级大学生运动员的强制性检测[Bonham et al 2010]。这项政策引起的的所有影响尚不明确，同时由于关于检测的影响及后果仍有争议，在此情况下，的作用也较为复杂[Aloe et al 2011, Tarini et al 2012, Thompson 2013]。
  • 在部分镰状细胞性状个体中，在高海拔、肾脏浓缩功能受损以及出现间断镜下血尿或肉眼血尿时可发生脾梗死。肾髓质癌在肾脏恶性肿瘤中极其罕见，几乎只发生于镰状细胞性状个体[Swartz et al 2002, Hakimi et al 2007, Goldsmith et al 2012]，因此对于镰状细胞性状个体出现血尿需高度怀疑该疾病。
  • HB AS与静脉血栓栓塞症风险增加相关[Austin et al 2007]。
  • 暂未发现镰状细胞性状与缺血性坏死、卒中、下肢溃疡或胆石症之间存在关联[Goldsmith et al 2012]。

尽管存在巨大个体差异，Hb SS和Sβ°-地中海贫血个体通常比Hb SC or Sβ+-地中海贫血个体受累严重。造成这种差异的分子和遗传学因素正在研究当中[Steinberg & Adewoye 2006]。全组关联研究已用于鉴定与Hb F水平变异相关的区域[Thein 2013]。几个研究组已经鉴定出与特定并发症风险改变相关的变异，但其在临床管理中的意义尚不明确[Steinberg & Sebastiani 2012]。例子包括与Hb F 水平 [Galarneau et al 2010, Bhatnagar et al 2011]、下肢溃疡[Nolan et al 2006]、肾病[Ashley-Koch et al 2011]、卒中[Flanagan et al 2011]以及疾病严重程度[Sebastiani et al 2010]的遗传相关性。

HBB Glu6Val单倍型与疾病严重程度相关，其中Sen (Senegal)单倍型最轻，CAR/Bantu单倍型最重，而Ben (Benin)单倍型为中等严重程度[Powars 1991]。在美国，疾病严重程度的增加可能与非裔美国人Ben 单倍型患病率增加相关[Solovieff et al 2011]。实际上，并不是常规确定单倍型类型，如果可行，会使用到其它更客观的疾病严重程度预测指标。

α-地中海贫血的存在可能会改变镰刀形细胞病严重程度(见 鉴别诊断)。通常，α-地中海贫血提高了镰刀形细胞病综合征中红细胞的生存率，并减少了溶血的发生。然而，SCD所带来的临床影响尚不清楚，并且多变，包括溶血引起的并发症可能减少，而血管闭塞性事件引起的并发症可能增加[Steinberg 2005]。

Hb SC个体中:

  • 较长的红细胞寿命以及较高的血红蛋白浓度，与较少的血管闭塞性事件相关。
  • 脾大和脾隔离症相关风险可持续到儿童早期以后。
  • 较其他类型镰状细胞血红蛋白病，更易出现增殖性视网膜病变和缺血性坏死。

命名法

过去在美国，术语“镰刀形细胞病”是指纯合子Hb S个体。随着对各种各样具有重要临床意义、贫血程度不同的镰状细胞血红蛋白病的认识越来越清楚，该命名逐渐趋向使用涵盖性术语“镰刀形细胞病”。术语镰刀形细胞病之后应紧接着对个体具体的描述(例如：Hb SS,、Hb SC或Sβ°-地中海贫血)。

患病率

Hb S常见于非洲、地中海、中东地区人群、印度后裔以及加勒比海和部分中南美洲人群，但可见于任何种族背景的个体。

非裔美国人中镰状细胞性状(Hb AS)发生率约为10%，导致美国每年大约1100婴儿出生时患有镰刀形细胞病 (Hb SS)。在美国出生的非裔美国人，大约300-500,人中就有1人患有镰刀形细胞病，预计超过100,000个体患有纯合子镰刀形细胞病[Hassell 2010]。

在世界其他地区，与镰刀形细胞病相关的HBB的流行程度甚至更高。在非洲的许多地区，Hb S(Glu6Val)高达25%-35%，预计镰刀形细胞病的患病非洲人可达一千五百万，并且全球每年有约200-300,000患者出生[WHO Regional Committee for Africa 2006, World Health Organization 2006, Aliyu et al 2008, Mousa & Qari 2010]。在西非，镰刀形细胞病在引起五岁以下儿童死亡的病因中占16%[Neville & Panepinto 2011]。

遗传相关(等位基因)疾病

β-地中海贫血 定义为α-珠蛋白和β-珠蛋白生成失衡。通常由造成β-珠蛋白 (血红蛋白 A)减少或缺乏的HBB基因致病性变异引起，虽也可见因存在三个α-珠蛋白基因引起α-珠蛋白生成过多(见 鉴别诊断)的情况。目前已发现超过200个不同的β-地中海贫血致病性变异。

鉴别诊断

一旦确认存在Hb S，鉴别诊断即包括临床显著、临床次要和状态。

临床显著

  • 纯合子S/S (即 Hb SS)
  • 复合杂合子，包括但不限于：
    • Hb C、Hb SD、Hb SO-Arab
    • Hb Sβ°-地中海贫血
    • 某些形式的Hb Sβ+-地中海贫血

临床次要

  • 某些形式的Hb Sβ+-地中海贫血
  • Hb SE

携带者状态. 镰状细胞性状(Hb AS)

α-地中海贫血往往与Hb S (Glu6Val)共同遗传。 α-地中海贫血致病性变异通常是由于一个或两个α珠蛋白的大片段缺失，并可通过技术检测。对同时存在α-地中海贫血的检测，通常仅在SS疾病或SC疾病个体铁充足时存在低MCV时考虑。

管理

初步诊断后的评估

如果初步诊断是通过做出的，应行第二次确认诊断，需在大约1岁时重新评估诊断，因为此时胎儿血红蛋白已降至成人水平(见 分子遗传学检查)。

建立镰刀形细胞病相关终末器官损伤程度的评估包括：

  • 血液科咨询

其他评估根据个体年龄和临床状态而异：

  • 12个月以上婴幼儿需完善的基础实验室检查包括：
    • CBC和网织红细胞计数
    • Hb F (%)的测定
    • 铁状态的评估
    • 地中海贫血筛查，包括血红蛋白电泳或HPLC和包涵体制备
    • 维生素D基础值、肾功能、肝功能检测
    • 扩大的红细胞检测，以便在急需输血治疗时提供抗原匹配的血
  • 在儿童期受累个体以及所有生物学上匹配的同胞都应完善HLA分型。
  • 老年人. 见 监管。

对症治疗

终身全面护理是使患病率最小化、降低早期死亡率以及尽可能提高生活质量所必需的[NHLBI 2002, Yawn et al 2014]。见 出版的指南/共识声明。

教育父母、护理人员以及受累个体是照料的基石：

  • 家庭成员必须认识到常规健康保健随访、预防性药物治疗以及急慢性并发症早期干预治疗的重要性。
  • 为了更好的治疗，必须定期回顾诸如发热、呼吸道症状、面色苍白、嗜睡、脾脏增大以及神经系统改变等急病先兆，并且酌情需受累个体参与。
  • 所有家庭成员都应有准备就绪的方案，可24小时至医疗机构，其可提供对如发热、急性胸部综合征、脾隔离以及卒中时进行疾病进行紧急评估和治疗。
  • 一个可在家处理轻中度疼痛发作的方案应准备就绪。
  • 家庭成员应提供实验室检查的基础值(稳定状态下)以作对照 ，因为在急性发病时检查结果常发生改变[NHLBI 2002]。

具体问题的综合管理[Benjamin et al 1999, Gladwin & Rodgers 2000, Walters et al 2000, NHLBI 2002, Rees et al 2003, Lottenberg & Hassell 2005, NHS 2010, Bender & Seibel 2012, Brousse et al 2014, Yawn et al 2014]:

  • 血管闭塞性疼痛发作包括指/趾炎
    • 最初重点应包括逆转诱因(例如：寒冷和脱水)。
    • 疼痛发作最宜采取包括保暖、水化、按摩、分散注意、针灸、生物反馈、自我催眠以及药物等多元方式来控制。
    • 一些单纯的疼痛发作可通过在家口服水化以及口服包括非甾体类抗炎药和阿片类药物等镇痛药来控制。
    • 更严重的疼痛发作需要住院、静脉输液和镇痛治疗以及其他诸如按摩、物理治疗等辅助治疗。
    • 最佳镇痛一般是通过病人自控镇痛装置(PCA)或持续输注吗啡（或其它鸦片制剂）实现。
    • NSAIDs药物如酮咯酸、布洛芬、萘普生和/或对乙酰氨基酚，可用于增强阿片类药物效果并能减少炎症反应（其部分病理生理学特性）。
    • 使用低渗液进行充足而适量的水化应用于维持血容量，并应密切监测个体其它并发症的发生，如急性胸部综合征、脾隔离症或阿片类药物引起的便秘。
    • 对于感染的全面评估（包括血培养、尿培养和胸片）应结合临床情况进行。
    • 应鼓励应用羟基脲治疗以长期预防和逐渐减少疼痛发作。但其对于急性疼痛发作效果欠佳。
  • 感染或发热. 所有体温超过 38.3° C或持续体温升高超过基础值的受累个体需进行快速分类和身体评估、急查CBC和网织红细胞计数、血培养(以及根据临床需要的其它培养)，出现呼吸道症状时应降低胸片检查的门槛，因为ACS也常见于体格检查正常的情况[Vichinsky et al 1997, Morris et al 1999]。
  • 注：随着美国SCD个体的发热和败血症自然史的演变，越来越多的证据表明：对状态良好，全程免疫的儿童发热<39 C时，即使未取得培养结果，经验性使用静脉用抗生素是合适的，尽管这项研究尚未，也未成为公认的做法[Baskin et al 2013]。

    发热个体在培养结果未明时，应肠外给予经验性广谱抗生素的应用，例如头孢曲松：
    • 如果考虑存在肺炎或急性胸部综合征应加用大环内酯类抗生素。
    • 仅在证实或考虑脑膜炎或其他严重疾病时才应加用其它抗生素。
  • 急性胸部综合征(ACS). 当SCD个体出现发热、胸痛或呼吸道症状和体征时应高度怀疑急性胸部综合征。考虑到ACS相关高死亡率，应实施积极综合治理方案[Miller 2011].
    • 因为体征多变 (且可缺如)，应降低胸片检查的门槛[Vichinsky et al 1997, Morris et al 1999]。
    • 对于可疑ACS的患者应积极给予吸氧、镇痛以及抗菌素 (包括大环内酯类)治疗。鼓励进行刺激性肺活量测定。低氧血症进展时需行插管或机械通气支持治疗。
    • 尽管保守治疗可能是必需的，对于病情危重、存在多肺叶病变及疾病进展的个体仍需进行输血治疗。
  • 再生障碍性危象. 需监测红细胞压积(包括绝对值和与个体基础值的比较)、网织红细胞计数及心血管状况。可能需要输血支持治疗。大多数由细小病毒B19引起的病例会自愈；而 如果网织红细胞计数不升高，可考虑静脉输注丙种球蛋白帮助病毒清除。因为该病毒容易传播，任何同胞或者其他SCD密切接触者应监测有无红细胞再生障碍。
  • 脾隔离症. 脾隔离症的严重发作可快速进展至心血管崩溃甚至死亡，因此，出现心血管不稳定性征象时提示应紧急输血。应教育父母如何监测脾脏增大及脾隔离症状。经历多次、脾隔离症严重发作的个体可能需要行脾脏切除术。
  • 肺动脉高压. 诊断标准以及进行干预的时间和方法正引起越来越多的争议[Hassell et al 2014, Klings et al 2014a, Klings et al 2014b, Hebson et al 2015]。目前的共识指南并未得到领域内专家的完全接受。因此，与当地镰状细胞和肺动脉高压专家的讨论应用于指导诊疗。以下综合性方法是合理的：
    • 积极地评估和治疗其它引起肺动脉高压病因(例如：血栓性疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停)
    • 以镰刀形细胞病相关治疗最优化来阻断进展(例如：长期输血、羟基脲以及低氧血症时进行氧疗)
  • 卒中. 任何急性神经系统症状或事件的病史，都有必要行紧急评估，包括CBC及网织红细胞计数和CT平扫。脑出血需要紧急神经外科会诊。一旦可行应尽早完善MRI/MRA以明确损伤，但治疗不应因等待结果而延误。

    对于儿童缺血性脑卒中的治疗如下：
    • 监测神经系统状态，如果出现颅内压增高和癫痫，应积极处理。
    • 换血疗法以降低Hb S百分比至低于总血红蛋白的30% ，继而进行长期输血治疗，可显著降低卒中[Wang et al 2000]。未继续治疗情况下，大约有60%-90%发生卒中的个体在三年内再次发生卒中。因此，在大多数情况下，在发生一次CNS事件后开始进行预防性长期输血治疗，并应长期维持[Adams & Brambilla 2005] (见 预防主要症状)。
    • 羟基脲在研究中作为一种输血治疗的替代治疗[Ware & Helms 2012]。虽然其并不能提供输血治疗所提供的保护作用，但其可作为无法进行输血治疗的受累个体的替代选择。

      暂无有关无症状性梗死个体管理的共识。
  • 阴茎持续勃起症. 阴茎持续勃起症的的严重发作需进行紧急评估和治疗，包括水化和镇痛，并可能需要泌尿科医生进行抽吸和冲洗[Mantadakis et al 2000]。

主要症状的预防

SCD个体的持续教育是帮助发病率和死亡率最小化所必需。教育包括定期审查干预措施：

  • 维持水化并避免极端气候
  • 监测需进行紧急医疗干预的症状和体征
  • 慢性并发症的早期发现
  • 新治疗的更新

疾病调节治疗曾在数篇综述中进行讨论[Wang 2007, Vichinsky 2012, Kassim & DeBaun 2013]。

长期红细胞输注治疗. 长期红细胞输注治疗的最初目的不同，取决于其治疗指征，但通常是为了维持Hb S百分比在30%以下并且抑制网状细胞过多症。

在下列情况下需行长期红细胞输注治疗[Wanko & Telen 2005, Josephson et al 2007, Ware 2007, Wahl & Quirolo 2009, Wun & Hassell 2009, Smith-Whitley & Thompson 2012]：

  • 经颅多普勒异常个体中，卒中的一级预防
  • 预防卒中再发
  • 治疗其它治疗的慢性疼痛
  • 肺动脉高压
  • 慢性肾功能衰竭
  • ACS反复发作
  • 严重的终末器官损伤

长期红细胞输注治疗的并发症包括：铁过载、同种免疫以及罕见的感染。为了减少同种免疫和输血反应，应行扩大的红细胞抗原匹配且血液制品应为少白细胞的(从输血制品中去除白细胞)。建议红细胞抗原在全Rh(D, C, E)和Kell抗原匹配，而且其它尽可能匹配，以减少同种免疫率，[Castro et al 2002, Lasalle-Williams et al 2011]。将来减少同种免疫的途径包括对其同种免疫过程以及分子，获得更深入的认识。在分子水平定义抗原的有很多益处，包括在血清学检测无法进行时可鉴别细胞类型[Anstee 2009, Silvy et al 2011, Yazdanbakhsh et al 2012, Matteocci & Pierelli 2014]。

氨甲酰羟基脲 (羟基脲) 是唯一FDA批准的镰刀形细胞病治疗用药，然而，尽管数据显示其改善了发病率 (减少急性疼痛发作、减少急性胸部综合征、降低了输血及住院治疗的需要)、死亡率(提高了生存率)、减少健康护理花费，并强烈推荐其使用，但对其仍未充分利用[Charache et al 1995, Brawley et al 2008, Steinberg et al 2010, Voskaridou et al 2010, McGann & Ware 2011, Smith et al 2011, Wang et al 2011, Strouse & Heeney 2012, Ware 2013]。 羟基脲可通过几种机制使SCD个体获益[Platt 2008, Ware 2010]，包括：

  • 诱导Hb F生成从而降低镰变并提高红细胞寿命
  • 降低白细胞(WBC)、网织红细胞及血小板计数
  • 代谢成一氧化氮，一种有效的血管扩张剂
  • 整体改进血流
  • 减少血管炎症反应

一份NIH关于羟基脲的共识声明中指出支持其在成人中常规应用的有力证据[Brawley et al 2008]。

虽然许多受累个体和提供者提到使用羟基脲极大地提高了生活质量，但目前鲜有相关研究[Darbari & Panepinto 2012]。

经依据个体基础在两岁甚至年龄更小的儿童的初始治疗，已证实羟基脲可安全用于九月大的儿童[Ware 2010, Rogers et al 2011, Wang et al 2011, Strouse & Heeney 2012].。所有年龄满9个月或者更大的SCD个体都应进行羟基脲治疗评估。

羟基脲具有潜在骨髓抑制等显著毒性。经羟基脲治疗的个体必须密切监测CBCs和网织红细胞计数。为了均衡羟基脲的作用与其潜在毒性，许多人建议谨慎摸索药物剂量来发现每个受累者能使白细胞适当减少而又不足以引起毒性的剂量[Ware 2010, Strouse & Heeney 2012]。

干细胞移植 来源于健康供者和镰状细胞性状个体，能够有效治疗镰刀形细胞病。这一治疗相关的风险和死亡率最初限制了其在选定个体的应用：(1)严重并发症如频繁疼痛、反复急性胸痛综合征或脑血管事件病史；以及(2)匹配的同胞干细胞供体[Walters et al 2000]。在这类人群中超过90%患者存活；且大约85%的患者无镰刀形细胞病存活[Bernaudin et al 2007, Panepinto et al 2007, King & Shenoy 2014]。

通过在儿童中以配型完全相符同胞行清髓移植的成功，该疗法逐渐被认识到是严重SCD患者的重要治疗选择[Nickel et al 2014]。但最初的清髓方案对老年SCD个体的毒性太大，低毒性移植方法的发展使干细胞移植成为老年个体更能够接受的选择[Hsieh et al 2011, Khoury & Abboud 2011, Tisdale et al 2013]。这促进了移植在特定成人中的成功应用，虽然他们仍需长时间接受免疫抑制治疗。在免疫抑制治疗和移植物抗宿主病以及其它移植相关并发症管理的进步，也使移植作为其选择的个体数目越来越多[Shenoy 2007, Bhatia & Walters 2008]。然而，据估计不超过30%的镰刀形细胞病个体有配型合适的同胞供体，不超过60%的个体有配型合适的无关供体；因此使用包括无关供体、半相合供体等替代供体以及使用脐带血是一个活跃的研究领域[Krishnamurti et al 2003, Ruggeri et al 2011, Gluckman 2013. Tisdale et al 2013]。

由于移植的标准、风险和疗效在迅速地发生变化，家庭成员和赡养者与有镰刀形细胞病专家的移植中心讨论其风险与获益是十分重要的。

并发症的预防

使得症状发生前诊断成为可能，可在管理问题上给予早期、积极的教育，如发热的管理[Vichinsky et al 1988]。预防性使用青霉素的以及免疫接种显著地降低了儿童发病率和死亡率（主要通过减少了因败血症引起的死亡）[Powars et al 1981]。

预防性青霉素避免了84%的危及生命的儿童肺炎链球菌败血症的发生[Gaston et al 1986]：

  • 足2月时，所有镰刀形细胞病婴儿都应接受预防性青霉素钾治疗，125mg口服，每日两次。
  • 足3岁时，剂量增加到250mg口服，每日两次，然后持续至至少5岁。

青霉素过敏者的预防性治疗可包括红霉素和阿奇霉素，但需注意避免药物影响新陈代谢及增加QTc间期延长综合征的风险[Gerber et al 2009]。

免疫接种. 定时接种疫苗是必需的。每年有更新的儿科[Centers for Disease Control and Prevention 2012 ]和成人疫苗接种[Centers for Disease Control and Prevention 2011 ]指南。临床医生应该遵循针对功能性无脾者的推荐疫苗计划(包括额外的23价肺炎球菌多糖疫苗以及脑膜炎球菌疫苗的变更计划)。镰刀形细胞病患者应高度优先考虑每年的流感疫苗。

叶酸补给应予考虑，以支持增高的红细胞合成，其继发于镰变红细胞的高红细胞更新。

铁过载. 接受输血治疗的个体存在铁过载的风险并应密切监测，首先可以记录其输血量和监测血清铁蛋白。对于高度暴露或有铁超负荷记录的人应进行器官铁沉积评估。多器官铁评估的可行性、安全性和技术的逐渐提升，同时避免了抽样误差，诸如SQUID或T2* MRI等定量影像学评估逐渐取代了活检[Vichinsky 2001, Wood 2007]。通过MRI监测铁过载的无创性显著改善了铁过载个体的预后[Coates 2014]。铁螯合疗法推荐用于存在过度组织铁沉积证据者。

监管

监管过程应根据个体特定诊断和临床病史相应调整；而大多数个体在常规年龄相关筛查中受益，可早发现和治疗终末器官损伤[AAP 2002, NHLBI 2002, NHS 2010, Yawn et al 2014]。以下是根据多种来源编写的通用指南。近期NHLBI发布了更新指南，鼓励读者阅读。见 出版的指南/共识声明。

综合性医疗和社会评估. 受累个体应常规进行风险评估、照料规划和教育审查及生长发育评估。应完善以支持、资源及疾病对生活方式的影响为重点的社会工作评估。

心理健康和神经认知评估.应周期性进行对抑郁、焦虑、自闭等征象的心理健康筛查。神经认知检测应在入学前完善并定期复查，以确定可能与无症状性脑梗死及其它因素相关的学习障碍。

每年的实验室检查评估. 健康状态时每年1次实验室检查评估，包括：

  • CBC（含分类）和网织红细胞计数
  • 铁状态评估
  • 肝功能检查(LFTs)、BUN、血清肌酐(Cr)及尿酸(UA)浓度
  • LDH作为溶血标志
  • 维生素D水平；可能有指征，因在此人群中维生素D缺乏高发

应告知家长基础值，以便在疾病中进行对比。

应至少检测1次扩大的红细胞，以减少输血的同种免疫风险。

卒中风险评估. 对于所有Hb SS和Hb Sβ°-地中海贫血 (以及其它类型)个体，每年1次由注册人员行经颅多普勒(TCD)检查，记录动脉血流速用以与国家研究对比，明确卒中风险。有异常高动脉血流速度的个体存在卒中的高风 险，其可通过长期红细胞输注治疗预防。正常血流速度的儿童须每年进行1次评估，因为随着时间推移，部分儿童可转变为较高风险的流速[Adams et al 2004]。初步研究表明该方法可以降低SCD个体明显卒中的发病率，但其他措施可能也有帮助[Mazumdar et al 2007, Jordan et al 2012, Webb & Kwiatkowski 2013]。

终末器官评估.除了TCD之外，扩展的检查到7岁时也应完善，包括：

  • 胸片
  • 心电图
  • 肺功能检查(PFTs)
  • 腹部超声检查
  • 眼科检查

注：在该领域中，仅在需要时才完善腹部超声以及PFTs逐渐成为一种趋势；然而，并没有公开发表的推荐提倡此时的这一做法。

进一步心肺评估对于老年人或其他任何年龄存在心肺担忧的个体，通常应完善：

  • 超声心动图以明确三尖瓣返流(TR)喷射流，视其症状考虑右心导管检查；
  • 通过六分钟步行试验完善肺功能检测；以及
  • 睡眠检测(用以评估夜间低氧血症)。

尚未建立筛查起始时间和频率的指南。

其它.额外的检查应根据受累个体临床病史而定。

需避免的药物/情况

SCD个体的教育涉及学习如何控制个人环境从而使急性加重的机会最小化。环境控制包括避免以下：

  • 脱水
  • 极端气温 (例如：在寒冷的水中游泳，其可触发疼痛发作)
  • 身体极度疲劳
  • 无供氧设备情况下处在极高海拔环境
  • 可卡因。虽然酒精和毒品从未被提倡，可卡因及其衍生物因其血管收缩及强心作用，对于镰刀形细胞病是极其危险的药物。
  • 镇痛药哌替啶，因其潜在CNS毒性，应避免作为一线治疗

亲属风险评估

存在风险家庭成员的早期诊断，能使其症状出现前进行干预。

以为目的，存在风险亲属检查相关问题见 。

妊娠管理

SCD妊娠并发症可通过紧密随访以及血液科和产科的团队合作而最小化[Naik & Lanzkron 2012]。SCD女性妊娠与血栓形成风险增加、感染并发症及急性疼痛发作有关[Villers et al 2008, Naik & Lanzkron 2012, Alayed et al 2014, Costa et al 2015]。关于是否先兆子痫、子痫、早产及孕产妇死亡风险增加的资料相互矛盾[Smith et al 1996, Hassell 2005, Villers et al 2008, Naik & Lanzkron 2012, Alayed et al 2014, Costa et al 2015]。当获得产前保健受限时，妊娠并发症的风险增加，凸显了血液科和产科的紧密随访以降低妊娠并发症发生率的重要性[Sun et al 2001, Naik & Lanzkron 2012]。尚未明确长期输血治疗较按需输血的益处[Okusanya & Oladapo 2013]。推荐羟基脲用于(其使用逐渐增加)成人治疗，而目前建议妊娠期应停止使用。尽管产前暴露于羟基脲的人类婴儿的病例报道，尚未提及致畸风险增加，但动物实验模型示：羟基脲可引起先天异常增加。长期输血治疗代替羟基脲的作用亟待明确。

大于28周妊娠的SCD女性产出的婴儿中，超过99%为Apgar评分正常的活婴[Smith et al 1996]。几项研究报道SCD女性产出的婴儿中，低出生体重以及胎儿宫内发育迟缓的比率增加[Smith et al 1996, Hassell 2005]。需要注意的是，对于妊娠期使用大剂量阿片类药物的母亲，其孩子在产后停止使用阿片类药物是必要的。

SCD婴儿在产前、围产期及刚出生是无症状的；其显著疾病症状出现在其胎儿血红蛋白转变为成人血红蛋白时。

研究中的疗法

通过多种途径，调节镰刀形细胞病严重程度的治疗越来越有希望。因无法全部罗列，以下列出强调多种参与途径的例子。

  • 阻止Hb S多聚化. 5-羟甲基- 2-糖醛 (5-HMF)，一种天然形成的复合物，能够抑制多聚化并在近期应用于I 期临床试验[Abdulmalik et al 2005]。
  • 降低对内皮的黏附. GMI-1070是一种内皮细胞选择素介导的中性粒细胞结合抑制剂，是一项即将进行的III期临床试验的研究对象[Chang et al 2010. Wun et al 2014]。普拉格雷，一种抗血小板药物，在成人II期临床试验中显示出希望，并且正在进行儿科应用的评估[Wun et al 2013]。
  • 减轻炎症反应. 瑞加德松是一种腺苷A2A受体激动剂，可以改变NK细胞活性，并且在动物模型中显示出效用 。已在I期研究中评估，并且II期临床试验正在进行[Field et al 2013]。
  • 抗氧化剂治疗. 谷氨酸盐是决定红细胞氧化还原状态的关键因子。谷氨酸盐水平是疾病严重程度的标志物，且补充谷氨酸盐的III期临床试验已结束[Morris et al 2008b]。N-乙酰半胱氨酸能调节氧化性损伤标志及溶血，并在多个临床试验中研究[Nur et al 2012]。
  • 恢复一氧化氮(NO)贮备. 精氨酸，NO前体，已在多个背景中研究，并且在一项II期临床试验显示：在镰状细胞性疼痛的住院患者中显示出效用[Morris et al 2013]。因此精氨酸在多项临床试验中起主要作用。
  • 诱导胎儿血红蛋白. 与胎儿血红蛋白(HBG1和HBG2)高表达相关的多个途径和因素已明确并且是目前干预的靶向。典型途径包括LSD-1抑制剂[Shi et al 2013]、沙利度胺抑制剂(例如：泊马度胺)[Meiler et al 2011]、核因子红细胞2-相关因子2抑制剂(例如：叔丁基氢醌) [Macari & Lowrey 2011]、HDAC抑制剂(例如：伏立诺他) [Bradner et al 2010, Hebbel et al 2010]、短链脂肪酸(例如：丁酸盐或丙戊酸)和抗代谢物(例如：2’脱氧5’胞苷 [地西他滨])[Saunthararajah et al 2008]。一项有前景的治疗方法是Bcl11a蛋白抑制剂的研发。在全组关联研究中，Bcl11a被确认是一个Hb F细胞数量性状座[Menzel et al 2007]。自此表明其在β珠蛋白座内结合并对抑制成人红细胞中胎儿血红蛋白的表达至关重要 [Sankaran et al 2008, Sankaran et al 2010]。在模型中将Bcl11a沉默或敲除，以及人类其结合的自然，均引起Hb F大幅度增加。Hb F水平的升高对镰刀形细胞病和地中海贫血个体提供治疗效用[Sankaran et al 2011, Wilber et al 2011, Xu et al 2011]。已采用多种方法抑制Bcl11a的体内功能，包括编辑以干扰Bcl11a红细胞特异性增强子[Bauer et al 2013]。
  • 草药，包括两种植物混合物，显示出最初预想的结果[Oniyangi & Cohall 2010]。

. 因为镰刀形细胞病是由于β-珠蛋白中一个明确的单核苷酸替换引起，其表达限于骨髓造血干细胞分化而来的红系细胞，所以镰刀形细胞病是的理想对象[Payen & Leboulch 2012, Dong et al 2013, Chandrakasan & Malik 2014]。具有干细胞移植的益处，但却没有与使用同种异体来源的干细胞相关的问题。理想情况下，将使非镰状β样链增加，而减少镰状链的数量，例如用正常替换Hb S(Glu6Val)。

最显著的进展在于利用添加病毒载体介导的一个正常β样，经改进潜在地具有额外的抗镰状特性。其能保持内源性镰状的完整。迄今为止，应用这种方法的临床试验报道，仅限于地中海贫血的治疗，其已实现摆脱输血，但几个对于SCD治疗的临床试验已经开放或即将开放[Cavazzana-Calvo et al 2010]。这些情况正在迅速改变，参考ClinicalTrials.gov获取更新信息。

目前正推行多项不包括添加额外治疗性珠蛋白的策略。上述添加疗法的主要障碍在于要求治疗长期、高水平表达，这就要仇其包括大量座控制区的主要调控元件。相反，这些涉及到转导和治疗成分稳定整合的方法，低水平表达即足够。其包括：

  • 利用激活因子刺激delta或胎儿型、胚胎型的最低表达；
  • 诱导胚胎型α样链，其在与镰状链形成四聚体时，不易聚合；
  • Bcl11a的表达沉默；以及
  • 诱导座控制区和胎儿球蛋白之间的“环化”。

以上一些方法还有额外作用：可降低镰状的表达而增强治疗的表达。但其需要长期表达，通常通过病毒载体整合到组中，因而有引起十分严重后遗症的风险，例如由诱变引起的白血病[Cavazza et al 2013]。这些由常规引起的伤害可通过“编辑”避免。随着多种具有准确性的人类组修饰技术变得越来越便捷、有效，编辑法正被极力推崇[Scharenberg et al 2013, Kim & Kim 2014]。 编辑通常需要在或邻近目标DNA断裂以及存在“矫正模板”。偶然， 细胞内在的 DNA修复机制在修复 DNA时无意地使用了治疗性模板，因而使矫正序列编入。编辑是一种“打了就跑”的方法，其可通过编辑工具的短暂表达完成，因而 避免了长期表达的需要以及诱变的风险，并提供了DNA的终生矫正。采用的两种主要方式为：去除镰状并替换为正常序列；以及干扰珠蛋白表达的调控因子，如Bcl11a，其反过来引起胎儿表达增加。因其可在造血细胞和诱导多能干细胞中完成，编辑将是的未来。

搜索ClinicalTrials.gov可获得大量疾病的临床研究信息。

 

遗传咨询

是向个人和家庭提供关于遗传疾病性质、遗传方式和后果的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决策。以下部分涉及遗传风险评估以及 利用家族史和检测澄清家庭成员的遗传状态。本部分并不意味着解决个体可能面临的所有个人、文化或伦理问题或代替遗传学专业人士的咨询。—ED.

镰刀形细胞病 (SCD)按常隐性模式遗传。

成员风险

的父母

  • Hb SS个体的父母是因而且至少携带一个Hb S。
  • 对于患有其他类型镰刀形细胞病如Hb SC或Hb Sβ°-地中海贫血的，其父母任一方通常为不同HBB。
  • ()通常无症状，但可在极度强体力活动、脱水和/或高海拔情况下出现并发症 。人们越来越意识到Hb S肾脏浓缩功能受损、镜下血尿的风险，以及静脉血栓形成风险增加。
  • 可能父母一方为纯合子(例如：Hb SS)或为复合(例如：Hb Sβ°-地中海贫血) 而不是(Hb AS)。

的同胞

  • 如果父母双方都是HBB，理论上，受累个体的每一个同胞均有25%的几率患病，50%的几率成为，以及25%的几率既不患病也非。
    • 存在风险的同胞一旦确定不患病，他/她为的几率为2/3。
  • 如果父母一方为HBB纯合子且另一方为，受累个体的每一个同胞均有50%的几率患病并有50%的几率成为。
    • 存在风险的同胞一旦确定不患病，他/她可以认为是。
  • 如果父母双方都是纯合子，受累个体的所有同胞都将受累。
  • ()通常无症状，但可在极度体力消耗、脱水和/或高海拔情况下出现并发症。人们越来越意识到的并发症风险，如肾脏浓缩功能受损和镜下血尿，以及静脉血栓形成、脾梗死或与极端条件相关猝死的风险增加。

的后代.SCD 个体的后代为HBB () 。如果患病个体的生育伴侣为Hb S或其他镰状细胞HBB，每一个后代将有50% 风险患有镰刀形细胞病。

其他成员. 每一位父母的同胞存在50%或者更高的几率为致SCD的HBB变异。如果有一位父母的同胞受累，父母的每个其他(未患病)同胞具有67% (2/3)风险为。

如果已知中的两个镰刀形细胞病相关HBB都已知，可用于明确存在风险的家庭成员是否为。

如果中仅一个(或无)镰刀形细胞病相关HBB已知，HPLC可用于检测涉及质量异常的常见HBB(例如异常血红蛋白)。注意HPLC可检测不到数量异常，如地中海贫血，当其遗传了一个Hb S，导致了严重的血红蛋白病；如何诊断同时存在地中海贫血的信息，见β-地中海贫血。常见父母的描述见表 3。

表 3.

镰刀形细胞病：父母和异常β 珠蛋白链变异

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异常β 珠蛋白链变异常见父母异常β 珠蛋白链变异 1
父母一方父母另一方
SSASAS
Sβ°-thalA2
↓MCV 3
N or ↑Hb A2
N or ↑Hb F 3
Sβ+-thal
SCAC

表格显示常见结果；可有例外。不包括某些罕见β 珠蛋白链变异体(例如SD、SOArab、SCHarlem、Lepore, SE)。

SCD = 镰刀形细胞病

thal = 地中海贫血

N = 正常

↑= 升高

↓= 降低


1.

认为不存在单亲二倍体且父母双方均为。某些情况下，父母可为纯合子或子。


2.

Hb A可在Sβ+-地中海贫血中检测到而不在Sβ0-thalassemia或Hb SC中。


3.

低MCV，常伴有Hb A2和/或F

相关问题

以早期诊断治疗为目的，评估存在风险亲属的相关信息见管理的亲属风险评估。

须谨记：非镰状β球蛋白疾病 (例如：β-地中海贫血) 可与致SCD变异共同作用，导致临床症状显著的疾病。因此，无Hb S的成员仍可生育患有严重镰状血红蛋白病的孩子，这使咨询变得困难，且造成社会的误解，并且，偶尔被指不忠。例如，如果父母一方为镰状细胞性状，而另一方为β-地中海贫血性状，可以准确地说，虽然一方并非镰刀形细胞病， 其每次妊娠仍存在25% 的几率生育患有严重血红蛋白病的孩子。因此对于伴侣为具有镰状细胞性状的个体，应为其提供地中海贫血筛查，包括血红蛋白电泳、CBC和网织红细胞计数以及铁状态测定(例 如：ZPP或血清铁和TIBC，来筛查镰状细胞性状和其他β-珠蛋白疾病的状 态。

家庭计划

  • 判断遗传风险、明确状态以及探讨产前检测可用性的最佳时机是在妊娠之前。
  • 向受累、或有风险的年轻人提供(包括探讨后代的潜在风险及生殖选择)是合适的。

早期检测. 在高风险人群中建立SCD的社会认识，是推进早期检测和接受的重要步骤。

DNA库 储存DNA(通常从血白细胞中提取) ，以备将来可能使用。尽管并不会改变诊断，但因为将来试验技术以及对、和疾病的认识可能会提高(可更深刻的认识风险和修饰)，应考虑储存受累个体的DNA。

脐血库. 考虑到(1)SCD行干细胞移植的安全性和可用性的提高以及(2) SCD个体可获得的免疫学匹配供体数量有限，因而在生育同胞时与受累个体的父母商议脐血库事宜是合适的。

产前检测

如果已鉴定出受累成员HBB，高风险妊娠的产前检测就可以在提供此检测或定制产前检测的临床实验室完成 。

由于父母一方可具有能够与Hb S相互作用的非-Hb S HBB，而引起镰状血红蛋白病(例如： Hb C或Hb β-地中海贫血)，父母双方的致病HBB，都应在行产前检测前明确。由于临床病程的巨大变异，目前暂无法准确预测某个SCD个体的严重程度。

当母亲已知为而父亲未知和或无法进行检测时，可在正规背景下，探索产前检测的选择。

胚胎植入前遗传学诊断 (PGD) 对于HBB已明确的，也可作为一种选择。

 

资源

为了维护此病个体及其家庭的利益，GeneReviews员工挑选了以下疾病特定的和/或伞形支持组织和/或登记处。GeneReviews不为其它组织提供的信息负责。关于选择标准的信息，点击这里。

  • About Sickle Cell Disease
  • American Sickle Cell Anemia Association
    10300 Carnegie Avenue
    Cleveland OH 44106
    Phone: 216-229-8600
    Fax: 216-229-4500
    Email: irabragg@ascaa.org
  • California Sickle Cell Resources
  • My46 Trait Profile
  • National Library of Medicine Genetics Home Reference
  • NCBI Genes and Disease
  • Save Babies Through Screening Foundation, Inc.
    P. O. Box 42197
    Cincinnati OH 45242
    Phone: 888-454-3383
    Email: email@savebabies.org
  • Sickle Cell Adult Provider Network
  • Sickle Cell Disease Association of America, Inc. (SCDAA)
    231 East Baltimore Street
    Suite 800
    Baltimore MD 21202
    Phone: 800-421-8453 (toll-free); 410-528-1555
    Fax: 410-528-1495
    Email: scdaa@sicklecelldisease.org
  • Sickle Cell Disease Foundation of California
    5777 West Century Boulevard
    Suite 1230
    Los Angeles CA 90045
    Phone: 310-693-0247
    Fax: 310-216-0307
    Email: info@scdfc.org
  • Sickle Cell Disease National Resource Directory
  • Sickle Cell Information Center
  • National Newborn Screening and Global Resource Center
  • National Haemoglobinopathy Registry
    MDSAS NHR Administrator
    5 Union Street
    City View House
    Manchester M12 4JD
    United Kingdom
    Phone: 0161 277 7917
    Email: support@mdsas.com

分子遗传学

Molecular Genetics和OMIM表格中的信息可能与GeneReview其它部分的信息不一致：表格可能包含更新的信息。—ED.

表 A.

镰刀形细胞病：基因和数据库

基因 染色体定位 蛋白质 特定座位 HGMD
HBB 11p15?.4 Hemoglobin subunit beta HBB @ LOVD
HbVar: A Database of Human Hemoglobin Variants and Thalassemias (HBB)		 HBB

数据依据以下标准参考编写：基因依据HGNC；染色体定位、定位名称、关键区域和互补群依据OMIM；蛋白质依据UniProt。链接提供的数据库(特定座位, HGMD)的描述，点击这里。

表 B.

OMIM关于镰刀形细胞病的入口(在OMIM中查看全部)

141900 HEMOGLOBIN--BETA LOCUS; HBB
603903 SICKLE CELL ANEMIA

分子遗传学发病机制

血红蛋白S是由HBB基 因的第六位密码子的第二位核苷酸发生替换，引起谷氨酸残基被缬氨酸替代而形成。在脱氧镰状血红蛋白中，Glu6Val残基与临近分子的互补区域相互作用导致形成高度有序 的不溶分子聚合物，这种聚合体聚集并使红细胞变形，从而导致脆性增加、变形性差并增强对内皮的粘附。这可导致静脉闭塞、潜在地组织灌注减少 和缺血。而这被认为是引起临床疾病数个方面的最直接的缺陷，人们越来越认识到SCD涉及了多个病理生理通路[]。

聚合的血红蛋白对红细胞膜也有害，导致细胞脱水、氧化损伤以及对内皮细胞的黏附增加[, , ]。对与足部溃疡、阴茎持续勃起症和肺动脉高压相关的大量溶血综合征，有越来越多的认识。溶血的其他后果包括：慢性贫血、黄疸、再生障碍性危象倾向以及胆石症。

其他促进镰状细胞形成的病理生理包括：白细胞增多造成损伤细胞因子的生成增加以及改变血流、凝血功能异常及血管调节异常。这些异常的最终结果是造成红细胞寿命缩短或溶血以及间歇性血管闭塞和慢性炎症状态。

基因结构. HBB(参考序列跨1.6 kb，包含3个外显子。HBB由邻近的5'启动子（包含TATA、CAAT和重复的CACCC盒）以及称为控制区(LCR)的上游调控元件调控。许多转录因子调控着HBB的功能，包括与邻近CACCC盒结合的红系Kruppel样因子 (EKLF)，将其在小鼠中敲除可引起地中海贫血样临床表现。其他因子也十分重要，但由于其他因子的补偿作用，其仅引起较轻表型。HBB包含在HBB簇中，该基因簇还包括编码δ-珠蛋白链、Aγ和Gγ链的基因以及HBBP1(一种HBB)和epsilon基因。关于基因和蛋白质信息的详细概述，见表 A，基因。

致病性等位基因变异. 镰刀形细胞病也可由HBB Glu6Val血红蛋白 S和另一个HBB基因致病性变异共遗传引起，部分在以下表 4中列出(也可见 分子遗传学检测)。

表 4.

本篇GeneReview讨论的HBB基因致病性变异

DNA 核苷酸改变 1 蛋白质氨基酸改变
(标准命名 2) 		Hb 变异体 3 参考序列
c.20A>T Glu6Val
(p.Glu7Val)		 Hb S NM_000518?.4
NP_000509?.1
c.19G>A Glu6Lys
(p.Glu7Lys)		 Hb C
c.79G>A Glu26Lys
(p.Glu27Lys)		 Hb E
c.364G>C Glu121Gln
(p.Glu122Gln)		 Hb D-Punjab
c.364G>A Glu121Lys
(p.Glu122Lys) 		Hb O-Arab

变异分类注释：表中变异由作者提供。GeneReviews员工未独立核实异分类。

命名法注释：GeneReviews遵循人类基因组变异协会的标准命名惯例(www?.hgvs.org)。见快速参考关于命名法的解释。

1.

DNA核苷酸改变遵循当前命名法指南，数字1对应起始蛋氨酸的第一位核苷酸。

2.

在此列以及通篇GeneReview正文中蛋白质氨基酸改变(例如Glu6Val)遵循血红蛋白相关文献中长期以来的惯例，以第二位氨基酸残基(Val) 而不是起始蛋氨酸来为氨基酸编号。这种惯例已被沿用多年，因为起始蛋氨酸并非β-珠蛋白蛋白的一部分。蛋白质改变的标准命名在括号中给出。珠蛋白基因服务器(globin?.cse.psu.edu)列出了以两种惯例编号的变异。

3.

正常. HBB基因编码血红蛋白β链。正常异四聚体蛋白血红蛋白A (Hb A)包含两条血红蛋白α链、两条血红蛋白β链以及四个血红素辅基。

异常. 镰状血红蛋白(Hb S)是因决定HBB第6位氨基酸的密码子的一个单一核苷酸变异，使谷氨酸密码子GAG改变成缬氨酸密码子GTG。Hb S是一个由两条血红蛋白α链、两条血红蛋白镰状β链以及四个亚铁血红素辅基组成的异四聚体蛋白。

参考文献

出版的指南/共识声明

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章节注释

作者履历

MA Bender, MD, PhD (2006-至今)
Gabrielle Douthitt Seibel, MN, MPH, ARNP (2014-至今)
William Hobbs, MD, PhD; Puget Sound Blood Center (2009-2014)
Krysta Schlis, MD; Children's Hospital Oakland (2003-2006)
Elliott Vichinsky, MD; Children's Hospital Oakland (2003-2006)

修订沿革

  • 2014年10月23日 (me) 全面更新实时发布
  • 2012年5月17日 (mb) 修订版：镰状细胞性状个体发生肾髓质癌风险相关信息的说明
  • 9 February 2012年2月9日 (me) 全面更新实时发布
  • 2009年9月17日 (cd) 修订版： 修正检测相关信息 (表 2)
  • 2009年8月6日 (me) 全面更新实时发布
  • 2006年3月7日 (me) 全面更新发布到公共网页
  • 2003年9月15日 (me) 综述发布到公共网页
  • 2003年4月21日 (ev) 首稿