【初稿】 Lowe Syndrome

Lowe Syndrome

Lowe综合征
英文原文链接

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Author Information

翻译者：孙君慧,祁鸣

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2021-02-08 09:12:08.

概要

临床特征。

Lowe综合征(眼脑肾综合征)是一种指有眼、中枢神经系统和肾脏受累临床特征的疾病。在男孩中，致密型白内障的发生100%，而婴儿型青光眼中发现约占50%。所有男孩均视力受损；矫正视力很少能好于20/100。出生时显示全身肌张力低下并且是源于中枢（大脑）。通常不存在深层肌腱反射。肌张力随着年龄的增加而缓慢的提高，但是无法获得正常的运动力和强度。运动发展指标延迟。几乎所有受累的男性患者都有不同程度的智力障碍：10%-25%处于低于正常或临界范围内，约25%处于轻度至中度范围内，并且有50%至65%在严重至重度智力障碍范围内。 男性患者具有不同程度的Fanconi型的近端肾小管功能障碍，包括低分子量（LMW）蛋白尿、氨基酸尿、碳酸氢盐消耗和肾小管酸中毒，血尿伴有低磷酸盐血症和肾病、高钙尿症、钠钾消耗及多尿。除了低分子量（LMW）蛋白尿，Fanconi型综合征的其他特征通常要直到出生后几个月才表现出来。与慢性肾小管损伤相关的肾小球硬化症会在十岁至四十岁之间导致缓慢渐进性的慢性肾衰和终末肾脏疾病。 

诊断/检测。

Lowe综合征的诊断建立于发现男性具有典型临床症状和通过鉴定出一个OCRL基因的实验室检查结果。在女性中诊断出Lowe综合征相当罕见，但亦确有发现女性先症者，表现出与男性先症者相同的临床和实验室检查结果，并且通过分子遗传检测发现其在OCRL基因中含有致病变异。  

治疗.


对症治疗：

  • 早期清除白内障并术后戴镜；青光眼的治疗；早期婴儿治疗；学前干预计划和整个在学期间的个体化教育方案；行为矫正计划；如果先前有癫痫发作则进行抗惊厥治疗。
  • 肾小管功能障碍的治疗包括口服补充碳酸氢钠和碳酸氢钠和柠檬酸钾或柠檬酸以纠正酸中毒和低血钾症，口服磷酸盐和口服骨化三醇（1,25-二羟基维生素D3）以纠正低磷酸盐血症和肾病；治疗终末期肾病ESRD常用慢性透析和选择性个体行肾移植。
  • 可考虑人生长激素疗法提高生长速度; 可用管饲喂食法来治疗伴有肌张力减退而喂食困难的婴儿；假如存在胃食管反流，采用标准治疗方法。对于严重或渐近性脊柱侧弯或关节过度活动采用紧固装置或手术治疗；如果存在疼痛或损害作用，则应切除纤维瘤和皮肤囊肿。

监测： 每六个月进行一次眼内压监测，其他眼部评估间隔时间由专家进行确定；至少每年评估肾脏功能、生长、发育进度；每年评估脊柱侧弯和关节问题； 每半年一次牙科检查。

应当避免的情况： 角膜接触镜，因为存在有角膜瘢痕形成和角膜接触镜护理产生并发症的风险；人工晶状体的植入，因为存在增加青光眼的风险。

遗传咨询。

Lowe综合征是以 X-linked 遗传方式进行。新发致病变异已经在 32% of Lowe综合征  男性中报道。已经确定的风险高达4.5%。当母亲的基因是 状态，每次怀孕会有25%的几率使儿子受累，25%的几率使女儿为杂合携带者，25%的几率男孩不会受累，和 25% 的几率女儿为非杂合携带者。 尚未见报道受累男性仍有生殖功能。大约 95% 的杂合女性（超过15岁）在有经验的眼科医生使用直接照射或逆向照射进行裂隙灯检查时有明显的特征发现。如若OCRL  在家庭受累成员中被鉴定，对高风险者进行分子遗传学进行产前检测和  是可行的。


























诊断

提示性发现

当一个  具有以下特征组合时应该被怀疑可能患有Lowe 综合征在：

  •  双眼致密型白内障
  • 婴儿  肌张力减退
  • 发育迟缓
  • 具有低分子量（LMW）蛋白尿特征（包括视黄醇结合蛋白，N-乙酰氨基葡糖苷酶和白蛋白）的Fanconi型近端肾小管运输功能障碍， 氨基酸尿症和不同程度的双碳尿和酸中毒，血尿和低磷酸盐血症以及高钙尿症。

注意： 在Lowe综合征中及等位基因疾病Dent 病中，LMW蛋白尿的特征是分泌诸如视网膜结合蛋白和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的蛋白。 (见 Genetically Related Disorders), 以及与Fanconi综合征有关的许多其他疾病。在Lowe 综合征中，即使没有临床上明显的氨基酸尿症或其他肾小管异常，也可以在生命早期发现LMW蛋白尿 [Laube et al 2004]。因此，LMW可能是这种疾病中发生的肾功能障碍的最敏感的早期标志。

建立诊断

男性。男性先证者Lowe综合征的诊断是建立在由具有典型临床症状和实验室检查结果及通过 鉴定出一个OCRL基因 的基础上。(见 Table 1).

注意: 如果在与Lowe综合征相符的临床诊断男性中被诊断出 的变异或非 ，在培养的皮肤成纤维细胞中检测肌醇多磷酸5-磷酸酶OCRL-1活性是可行的。受累的男性的酶的正常活性低于10％。在99%  男性中该检测结果是异常，而也已被证明对于与 Lowe 综合征患者仅有部分与Lowe 综合征重叠但没有在OCRL基因中发现致病变异具有高负向预测值[Hichri et al 2011]。

女性。 Lowe综合征的诊断在女性中是罕见的，但是可建立在女性先症者具有与男性先症者相同的临床症状和实验室检查结果并且通过鉴定出了OCRL基因的一个 。如果在女性中确定了Lowe综合征的诊断，建议临床医生查找两个致病变异(每条X 各一个)或者一条 X-染色体  或其他生物因素在女性 中引起了携带正常 X染色体失活的高度偏倚  [Mueller et al 1991, Cau et al 2006]。

分子遗传检测

 方法可以包括组合-靶向检测 (单基因检测，多基因组合multigene panel) 和依赖于的综合检测 ( 分析，，外显子微阵列 exome array, ) 。

基因靶向检测需要临床医生确定包含哪个（些），而检测则不需要。因为Lowe 综合征的是广泛的，在提示性发现（ Suggestive Findings）中描述有明显特征发现的个体，可能可以通过采用靶向基因检测进行诊断(见选项1)，而那些具有非典型特征或非拟诊Lowe综合征的患者则可通过基因组检测来诊断（见选项2）。

选项1。  当表型和实验室检查结果提示诊断为Lowe综合征时，方法可包括单检测或使用多基因组合（ multigene panel）：

选项2。 如果由于个人具有非典型的表型特征而不考虑诊断Lowe综合征，全面详尽的检测是最好的选择 (不需要临床医生确定哪个（些）可能参与) 。外显子测序是最常用的基因组测试方法；也是可行的.

如果不能诊断，外显子组阵列（exome array） (当临床上可用时) 可以考虑用来检测无法被检测到的（多） 缺失或重复。

有关全面 检测，请单击此处here。 为临床医生提供有关订购基因组测试的更多详细信息，可在此处找到here。

Table 1.

Lowe综合征的分子遗传学检测

基因 1方法该方法可检测具有致病变异的先证者所占比例 2 
OCRL序列分析 3, 4~95% 5
基因靶向缺失/重复分析 deletion/duplication analysis 6~5% 5
染色体核型罕见 7
1.

关于   和蛋白，请参阅表A（Table A. Genes and Databases ）。

2.

有关在该中检测到的等位基因变异的信息，请参见分子遗传学（Molecular Genetics ）。

3.

序列分析检测出良性，可能良性，, 疑似致病，致病的变异。致病变体可能包括小的基因内缺失/插入和、无义 nonsense、和变异；通常,  或全 缺失/重复是检测不到的。对于结果解释中要考虑的问题，请点击此处here。

4.

PCR 扩增的缺失优先于  可以建议假定的(多) 或全 在 男性的 X 上；需要通过基因靶向的缺失/重复分析（deletion/duplication analysis）额外的检测进行确认。

5.
6.

基因靶向的缺失/重复分析（deletion/duplication analysis）检测基因内的缺失或重复。 采用的方法包括定量PCR（quantitative PCR），长片PCR，多重连接依赖性探针扩增(MLPA)，和靶向的微阵列设计来检测单个缺失或重复。

7.

在女性Lowe综合征患者中观察到常染色和 X  之间的易位的一个断裂点位于OCRL (Xq26.1)基因上。[Hodgson et al 1986, Reilly et al 1988, Mueller et al 1991]；因此当一个Lowe综合征的个体中用其他方法没有检测到时，应该考虑分析。












临床特征

临床描述

通常只有男性患有这种疾病。少数有Lowe综合征临床表现的女性曾被报道 [Cau et al 2006]。

在Lowe综合征男性中发现的主要临床表现包括眼睛、中枢神经系统和肾脏。几乎所有青春期后女性有晶状体浑浊；少数有额外发现。随着广泛的, 表型异质性似乎比以前猜想的要大得多，这些缺少明确Lowe综合征特征的人仍然带有OCRL基因中的致病性变异。

男性

眼睛.  在所有男孩中发现致密型白内障，因胚胎晶状体上皮异常代谢或迁移而定型。尽管白内障在出生时就存在，但直到出生的几周后才可能被发现。晶状体发生混浊是极轻微的，所以它们也不会影响视力发育，即使到了青少年时期也不会。

  • 偶尔会观察到与晶状体异常有关的小眼和内眼。
  • 婴儿青光眼约占男性50%，难以控制，并经常导致眼球突出（眼睛扩大）和进行性视力丧失[McSpadden 2000, Nussbaum & Suchy 2001]。通常青光眼不容易发现，直到晶状体被摘除后才检测到。青光眼很严重需要进行手术而不是医药治疗。
  • 斜视、视网膜营养不良、有钙化带的继发性角膜瘢痕形成[Cibis et al 1982] 可导致额外的视觉损害[McSpadden 2000, Nussbaum & Suchy 2001]。

所有男孩的视力受损；矫正视力极少好于20/100 [McSpadden 2000, Nussbaum & Suchy 2001]。随着视力下降，眼球震颤会在早年发展，甚至在早期可以进行简单的手术。自我刺激活动也会增加，例如，手有节奏的拍打，揉眼睛和重复摇摆运动。尽管进行了积极的干预，视力障碍仍可能发展为失明。

中枢神经系统。婴儿出生后不久就出现了源于中枢的普遍的婴儿性肌张力低下。通常深层的肌腱反射消失。肌张力减退可能会随着年龄的增长而逐渐改善，但无法达到正常的运动律或强度。

  • 婴儿的进食困难、头部控制弱、吮吸或吞咽可能是肌张力低下的结果。
  • 运动律降低也会导致延缓运动开始的时间点。3至6岁之间的男孩中大约有25％发生了独立的移动，到6至13岁之间的男孩中有75％发生了独立的移动。有些人永远不会走路，需要使用轮椅才能出行[McSpadden 2000]。

大约50%的 男孩患有癫痫病，通常是全身性发作，通常在六岁之前开始[McSpadden 2000]。

行为问题(例如：自我刺激或刻板印象和强迫行为 ) 经常发生，包括许多视障和智障人士中普遍的问题。有时会发生剧烈发脾气或攻击性和自虐行为[Charnas & Gahl 1991, Kenworthy et al 1993]。

几乎所有男性有一定程度的智力障碍。受影响的男性中有10％至25％在低于正常或临界范围内起作用，大约25％在轻度至中度范围内起作用，而50％-65％在严重至更深的智力障碍受累。 [Kenworthy et al 1993]。语言发育迟缓在幼儿期很明显。大多数人在七岁时学会了口语交流。有些最终变得相当口语化[McSpadden 2000]。热爱音乐和节奏是显著的。

作为成年人，大部分男性需要与家人同住。少部分生活能力足够正常与群体生活，甚至在适当的协助和指导下可以独立生活。

肾脏。患病的男孩具有不同程度的肾Fanconi型近端肾小管功能障碍。有症状的Fanconi型综合症的特征通常要到出生几个月后才表现出来，除了低分子量（LMW）蛋白尿。

  • LMW蛋白通常由肾小球过滤，然后通过内吞作用在近端小管中重新吸收，并在近端肾小管细胞中的溶酶体中代谢。
  • 当重吸收和/或代谢功能异常时，尿中会丢失蛋白包括视黄醇结合蛋白，β-2-微球蛋白和溶酶体酶N-乙酰氨基葡糖苷酶在内的LMW蛋白。LMW蛋白尿则在出生后即可检出[Laube et al 2004]，可能是Lowe综合征肾脏受累最敏感的早期标志物。

白蛋白的分子大小在LMW蛋白大小范围的上限，因此通常被肾小球过滤的一小部分白蛋白也通过LMW蛋白转运过程被近端小管重新吸收和代谢。

在Lowe综合征中，近端肾小管功能障碍通常会导致临床上明显的蛋白尿（尿液试纸白蛋白1-4 +；超过一半肾病范围蛋白尿>1 g/m2/天），而血清白蛋白保持正常  [Bökenkamp & Ludwig 2016]。蛋白尿被公认为是其他疾病（例如糖尿病）中肾小球损伤的标志物；在Lowe综合征中，它可能反映了近端肾小管功能障碍，尤其是在生命早期，即慢性肾衰竭发生之前。 

所有均患有LMW蛋白尿和白蛋白尿的男孩，可能是由于下游近端肾小管细胞内吞作用紊乱和内吞后膜运输 [Cui et al 2010, De Matteis et al 2017]。大多数男孩患有氨基酸尿 [Bökenkamp & Ludwig 2016]。一些男孩发展成完全的肾Fanconi综合征，伴有双碳氢尿症和肾小管酸中毒，伴有低磷酸盐血症和肾病的血尿，钠和钾消耗以及多尿症，由于尿液中大量溶质的流失而明显存在尿液浓缩缺陷。  这些男孩中少见肾脏葡萄糖消耗，而在其它全表型肾Fanconi综合征的疾病患者中则相当常见[Bockenhauer et al 2008, Bökenkamp & Ludwig 2016, Zaniew et al 2018]。其他男孩几乎没有或完全没有双碳氢尿和血尿，但是LMW蛋白尿和钙尿过多伴肾钙化和肾结石（草酸钙和磷酸钙结石）与Dent病（Dent disease）相似。 [Bockenhauer et al 2008, Bökenkamp & Ludwig 2016].

进行性肾小球硬化可能是由进行性肾小管损伤引起的，最终可能导致十岁至和四十岁之间的慢性肾脏疾病（CKD）和终末期肾脏疾病（ESRD）[McSpadden 2000, Nussbaum & Suchy 2001, Zaniew et al 2018]。

寿命。大多数男性未存活满过40岁。在其他个体中，死亡与进行性肾衰竭或脊柱侧弯有关。各个年龄段的人都会因脱水，肺炎和感染而死亡 [McSpadden 2000]。

身材矮小。尽管出生身高通常是正常的，但线性增长速度低于正常，并且矮胖的现象在一岁后变得明显。成人的平均身高约为155厘米  [McSpadden 2000]。慢性肾脏疾病CKD和酸中毒以及肾病或其他骨骼疾病可能导致身材矮小。一些男孩接受了生长激素的治疗​​，导致身高增加，但身材矮小会随年龄持续存在 [Zaniew et al 2018]。

饮食和胃肠道问题

  • 热量摄入不足可能会导致体重增加缓慢。
  • 胃食管反流，最常见于婴儿期，可在任何年龄段都可见.
  • 流食饮入伴随有效咳嗽能力下降导致不能有效清除肺野，可能导致肺不张，肺炎或慢性肺部疾病。
  • 腹部肌肉张力差会增加发生慢性便秘和疝气（主要是腹股沟）的风险。

骨骼疾病 在男孩中 可能与Fanconi综合征伴有血尿，肾生成的1,25-二羟基维生素D不足，慢性酸中毒以及CKD有关。骨骼疾病在骨成像中可以发现经典的佝偻病样的改变。

然而，即使存在经过正确校正的Fanconi综合征并且没有佝偻病的发现，一些男孩的X线片或骨密度测定法也发现重复的病理性骨折，愈合不良，骨骼脱矿质 [E Brewer, personal observation]。

在严重 男孩中，某些骨骼疾病是否与肌张力减退和无行走导致的运动不足有关，还是与骨矿化/分子运输的主要缺陷有关，需要进一步研究。

其他肌肉骨骼问题

  • 约50％的  男孩由于躯干运动紧张度减弱增加了脊柱侧凸的风险[McSpadden 2000]。
  • 关节过度活动可能导致关节脱位，尤其是髋部和膝盖。
  • 在  青少年和成人中，关节肿胀、关节炎、腱鞘炎和皮下良性纤维瘤经常出现在手和脚上，尤其是在反复受伤的区域中[Athreya et al 1983, Elliman & Woodley 1983]。
  • Lowe综合征常见血清肌酸激酶（CK），AST和LDH升高，可能是由于肌肉代谢异常[Charnas et al 1991, Bökenkamp & Ludwig 2016]。据报道，约有三分之一的Lowe综合征患者血浆肉碱浓度降低 [Charnas et al 1991]，但是补充肉碱的需要或疗效从未被研究过，并且治疗仍需继续个体化。 

泌尿生殖系统问题

  • 约占男孩的三分之一可见未下降的睾丸（隐睾症） [McSpadden 2000, Recker et al 2015]。在睾丸未下降的婴儿中可见在基线水平及GnRH刺激试验下的单纯性LH升高[Warner et al 2017]。
  • 青春期发育可能延缓；但男性第二性征发育正常。

牙齿和皮肤的发现。牙畸形和牙本质发育不良的乳牙全面松动，也可能与Lowe综合征的原发性牙齿异常有关[Harrison et al 1999]。

浅表囊肿可能发生在口腔和皮肤上，尤其是头皮、下背部和臀部。皮肤囊肿可能会变得疼痛，偶尔会被感染。组织学检查显示表皮囊肿中的真皮排列着包括一层颗粒层并充满了角蛋白薄片的数层鳞状上皮[Ikehara & Utani 2017]。在肾脏和大脑的影像学研究中也发现了囊肿。 这些发现表明结缔组织异常也可能与疾病的发病机制有关[McSpadden 2000, Kim et al 2014, Murakami et al 2018]。

凝血障碍。 OCRL-1蛋白存在于人类血小板中。据报道，术后出血时间增长或延期，例如白内障摘除术。血小板功能分析仪（PFA-100）可检测到这些患者的先天性血小板缺陷；而其他凝血相关的检测，包括血小板计数，结果值正常[Lasne et al 2010]。另一项研究发现血小板减少症/血小板偏低的比例约见于为20％的患者[Recker et al 2015]。

女性

 经验丰富的眼科医生通过散瞳后裂隙灯检查，可在约 95% 青春期后女性每只眼睛的晶状体检出特征性异常。青春期后女性的晶状体异常对应预测杂合OCRL基因杂合的分子遗传学检测结果[Lin et al 1999, McSpadden 2000, Röschinger et al 2000, Nussbaum & Suchy 2001]。虽然晶状体检查结果也可能见于青春期前的女性中（尤其是较少见的轴向后中央不透明度），但其阴性结果并不能排除致病性变异杂合性的可能性。  

大多数女性表现出许多不规则、点状、光滑、灰白色（白色至灰色）混浊，存在于晶状体皮层中，前皮层中比后皮层中更多，并以放射状带状分布，并环绕晶状体赤道位。典型情况下，核心区幸免。在逆向照明时，非透明区以放射状、辐条状分布，并呈楔形形状中相对密集分布于钟面上的一两点方向大小，并与类似大小的透明或几乎完全透明的楔形区交替排列。

少数女性(~10%) 晶状体后极处有致密的中央囊前白内障，如果很大就会影响视力。类似地，某些杂合女性的白内障可能在第三十岁至四十岁间就呈现严重视力受损，需要进行手术，即使未意识到Lowe综合征诊断的重要性。

除了这些在晶状体中可见症状，在  女性中，Lowe综合征的表型不会被观察到， 除非有罕见的X染色体-常染色 ： X  断裂点正好位于OCRL 基因上或极度偏倚的X染色体失活。在后者的示例中，一个具有两个结构正常的X染色体的女性表现出典型的、严重的Lowe 综合征是由于遗传了的缺陷而她父亲的X染色体失活。包含了一个正常OCRL的父源的X染色体在细胞中100%失活，而携带了一个ORCL 基因的的母源X染色体，在测试的细胞中具有100%的活性 [Cau et al 2006]。

基因型表型相关性

目前为止，和的相关性仍未被建立。已有报道无亲缘关系的个体，尽管带有相同OCRL ，呈不同的临床表现[Leahey et al 1993]。现在也很明显，OCRL的致病变异导致OCRL表达的完全丧失既发生在Lowe综合征患者中，也发生在等位基因疾病，Dent疾病患者中（Dent disease），但尚未有一个家庭中男性患有Lowe综合征，同时有相同致病变异的男性亲属患有Dent疾病。

外显率

外显是完全的， 但在任何一个特定家庭中每个男性中的严重性各不相同。 

术语

眼脑肾综合征，该疾病的正式术语，为Lowe综合征的同义词，最好避免使用同名的综合征命名法。 

患病率

Lowe综合征是一种罕见的泛种族疾病，根据美国Lowe综合征协会和意大利Lowe综合征协会的观察，在一般人群中估计患病率为1：500,000[Bökenkamp & Ludwig 2016]。

该疾病已在美国，欧洲，澳大利亚，日本和印度发现，并且据信已在全球范围内发生。










遗传相关（等位基因）疾病

OCRL的致病变异已在15％的Dent疾病（Dent disease）个体中被发现。 因此，OCRL的致病变异可能发生在患有肾脏的Dent疾病的个体但缺乏Lowe综合征的特征性（白内障，肾小管酸中毒和神经系统异常）；这些人被分类为患有Dent疾病2 型 [Hoopes et al 2005, Bökenkamp et al 2009, De Matteis et al 2017]。

尽管Lowe综合征（主要特征在于低分子量蛋白质和白蛋白重吸收改变）与Dent疾病的肾小管病变相似，但在Dent疾病中表现更加轻微。值得注意的是，这种轻度的Dent病不能归因于较低的蛋白质表达或酶活性。

框移突变和无义突变（nonsense）的OCRL变异与Dent疾病2相关的外显子已映射到与引起Lowe综合征的不同的外显子上[Hichri et al 2011]; 然而, OCRL和变异及缺失会导致这两种疾病并非专门定位于特定区域。

  • 框移突变和无义突变（ nonsense）变异在前七个外显子与Dent疾病2相关。与Dent疾病2相关的错义变异是最常见的，但并不唯一，位于9-15号外显子，该区域编码催化磷酸酶。
  • 与Lowe综合征相关的框移突变和无义突变（ nonsense）的变异位点位于该的中间和后段区域，外显子8-23，编码催化磷酸酶和Rho-GAP样结构域[Tosetto et al 2009, Hichri et al 2011]。




鉴别诊断

低分子量（LMW）蛋白尿是Fanconi综合征的一个特征，也可以在其他情况下看到，包括胱氨酸贮积症（cystinosis），肾小管的肾毒性药物损伤（例如氨基糖苷）和急性肾小管间质性肾移植肾小管排斥反应损伤。然而，与这些其他疾病相比，在Lowe综合征和Dent疾病中，LMW蛋白尿似乎是肾小管功能障碍的一个更为突出的特征。

像Lowe综合征，广泛的感染（例如风疹）与先天性或新生儿性白内障，肌张力低下，近端肾小管功能障碍和/或发育迟缓相结合，应在Lowe综合征的鉴别诊断中予以考虑。Table 2总结了可能与这些特征有关的遗传性疾病。

Table 2.

Lowe综合征鉴别诊断中应考虑的疾病

鉴别诊断疾病基因遗传模式鉴别诊断疾病的临床特征
与Lowe 综合征重叠从Lowe综合征中区分

Zellweger谱障碍

Zellweger spectrum disorder

PEX1
PEX6
PEX12
PEX26
PEX10
PEX2
PEX5
PEX13
PEX16
PEX3
PEX19
PEX14
PEX11β		AR
  • 肌张力减退
  • 可能有  白内障
  • 视网膜营养不良
  • 肾囊肿
  • DD
  • 喂养困难
  • 新生儿癫痫发作常见
  • 独特的颅面特征（例如，平坦的面部，宽阔的鼻梁，巨大的前囟门和宽阔分开的缝）
  • SNHL
  • 肝功能障碍
  • 可能发生骨和其他长骨的骨刺（点状软骨发育不良）
Nance-Horan 综合征
(OMIM 302350)		NHSXL
  • 先天性白内障
  • 肌张力减退
  • ID
  • 牙齿异常（例如圆锥形的门牙和多余的牙齿）
  • 杂合女性有Y型缝合白内障，并且可能有牙齿异常。
  • 小角膜
  • 无肾异常
  • 面部异形症（例如，畸形的耳廓）
  • 缺乏Lowe综合征的特征性面部外观（即凹陷的眼眶和双颞空洞）

Smith-Lemli-Opitz综合征

Smith-Lemli-Opitz syndrome

DHCR7AR
  • 先天性白内障
  • 肌张力减退
  • 肾异常（最常见的是肾发育不全或发育不全，肾皮质囊肿，肾积水和收集系统的结构异常）
  • 中等至严重的ID
  • 产前和产后生长受限
多种主要和次要畸形，包括：
  • 头小畸形
  • 独特的面部特征
  • 腭裂
  • 心脏缺陷
  • 男性外生殖器发育不全
  • 后轴多指
  • 2-3脚趾并指

先天性肌强直性营养不良1型

Congenital myotonic dystrophy type 1

DMPKAD
  • 白内障
  • ID
  • 婴儿肌张力低下；出生时严重的全身无力
  • 出生时呼吸功能不全
  • 没有明显的肾脏疾病
线粒体氧化磷酸化障碍 3见脚注1见脚注1
  • 癫痫
  • 出生时或新生儿早期出现肌张力低下
  • 包括Fanconi综合征，RTA和肾衰竭很常见（特别是在Kearns-Sayre综合征，线粒体脑脊髓病和线粒体耗竭综合征中） 3
  • 线粒体疾病的常见特征包括：上睑下垂，外部眼肌麻痹，近端肌病，运动不耐症，心肌病，感觉神经性耳聋，视神经萎缩，色素性视网膜病和糖尿病
  • 中枢神经系统发现（通常波动）：脑病，痴呆，偏头痛，中风样发作和共济失调
  • 注意：先天性白内障见于与GFER相关的线粒体肌病(OMIM 613076)，但对于线粒体障碍并不典型

胱氨酸贮积症

Cystinosis

CTNSAR
  • 肾Fanconi综合征 2; 慢性肾脏疾病
  • 生长不良；在未经治疗的个体中，通常在6至9个月大时就无法生长
  • 视网膜疾病
  • 典型胱氨酸晶体（通过角膜裂隙灯检查中观察）
  • 无白内障
  • 智力低下
  • 无肌张力减退

Donnai-Barrow综合症

Donnai-Barrow syndrome

LRP2AR
  • LMW蛋白尿，钙尿过多，肾钙化，肾结石，慢性肾脏疾病 4
  • 患有唐娜-巴罗综合症的青少年中可能出现白内障
  • 高度近视
  • 无  白内障
  • SNHL
  • 器官间距过远
  • 大前囟门
  • 肌张力减退不典型；运动时间点稍有延迟

AD =autosomal dominant ; AR = autosomal recessive ; CKD = chronic kidney disease 慢性肾脏疾病; DD = developmental delay 发育迟缓; ID = intellectual disability 智力障碍; LMW = low molecular-weight 低分子质量; MOI = ; mt = mitochondrial 线粒体; RTA = renal tubular acidosis 肾小管性酸中毒; SNHL = sensorineural hearing loss 感觉神经性听力损失; XL = X-linked X-连锁

1.

线粒体疾病可能是由核DNA或mtDNA的缺陷引起的：核缺陷常以、或 X-linked X-连锁方式遗传， 线粒体DNA缺陷是以母系遗传方式传递。

2.

刚出生后就开始胱氨酸消耗疗法可以减轻Fanconi综合症。

3.
4.








管理

初步诊断后的评估

为了确定诊断为Lowe综合征的个体的疾病程度，建议进行表3 （Table 3 ）中汇总的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。

表3.

Lowe综合征患者初诊后的推荐评估

系统/关注评估评论
眼眼科检查以评估白内障和青光眼行为问题可能需要使用麻醉进行检查。
中枢神经系统CNS
  • 发展与行为评估
  • 脑电图（如果存在癫痫发作以优化治疗）

肾脏评估肾小管功能。测试应包括：
  • 血清电解质，葡萄糖，钙，磷和肌酐
  • 同时进行尿液分析，尿液pH，钠，钾，氯，钙，磷，肌酐，氨基酸，蛋白质和视黄醇结合蛋白和/或N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（如果有）1
如果存在血尿或钙尿过多，则应进行肾脏超声检查以发现肾结石或肾钙化。
如果存在尿酸或血尿，请检查血清1,25-二羟基维生素D和甲状旁腺激素以及骨片，以评估肾病。 
生长/喂养
  • 生长参数
  • 评估婴儿的进食问题和胃食管反流，包括pH探针研究

骨骼X线片检查骨痛或点压痛以评估骨折
牙齿牙齿萌出后进行彻底的临床检查所有乳牙的普遍活动度以及由于肾病引起的蛛网膜下变化
血液警报提供者应在手术后即刻止血后进行任何手术干预，以防出现明显止血风险。
其他有临床遗传学家和/或遗传咨询师的咨询
1.

这些结果的解释可以诊断2型肾小管性酸中毒，低血钾，磷酸盐消耗以及磷酸盐对肾小管的重吸收减少 (TRP), 高钙尿(尿钙/肌酐比>0.02), 氨基酸尿, 蛋白尿(尿量计白蛋白阳性和尿蛋白/肌酐比值>0.2), LMW蛋白尿和CKD（血清肌酐）。

对症治疗

处理各种临床问题通常需要一名以上的医学专家；可能涉及小儿眼科、肾脏病学、临床生化遗传学、代谢、营养、内分泌学、神经病学、儿童发育、行为、康复、普外科、骨科或牙科方面的专家。

表4

Lowe综合征个体的治疗表现

表现/关注治疗注意事项/其他
白内障
  • 尽早移除以促进适当的视觉刺激和发育
  • 术后镜可改善视力并取代晶状体
不推荐：
  • 人工晶状体的手术植入（由于婴儿青光眼的高患病率）
  • 隐形眼镜（由于存在角膜瘢痕风险）
青光眼使用标准的医疗和外科措施进行管理。在医学上通常很难控制，几乎总是需要手术
发育迟缓整个学校期间的早期婴儿治疗，学前干预计划和IEP
行为问题行为矫正程序行为控制可能还需要药物。
癫痫抗惊厥药
肾小管功能障碍口服补充碳酸氢钠和柠檬酸钾或柠檬酸以纠正酸中毒和低血钾症 需要根据血电解质（钠，钾，氯化物和总二氧化碳）的“低谷”血药浓度，根据个人需要调整剂量
口服磷酸钙和口服骨化三醇（1,25-二羟基维生素D3）治疗，以纠正肾小管功能不全引起的低磷血症和肾病剂量还应根据低血磷浓度和1,25-二羟基维生素D，钙和完整甲状旁腺激素的血清浓度来满足个人需要。
在伴呕吐和腹泻的疾病或禁食时（例如，通过外科手术）静脉补充液体，碳酸氢盐和电解质
ESRD慢性透析和肾移植可能在某些个体中成功。进行性肾小管损伤→进行性肾小球硬化和CKD→ESRD（通常在十岁至四十岁及以上）
生长/喂养生长激素治疗→改善了一些男孩的生长速度。必须权衡这种疗法的潜在利益/成本/局限性。
NG管喂养或（带/不带胃底折叠术）的胃造口术可能需要治疗与肌张力减退有关的婴儿喂养和营养问题。
胃食管反流的标准治疗（如果有）
脊柱侧弯和关节过度活动可以进行支撑或手术以阻止或纠正严重或进行性脊柱侧弯和关节过度活动。
纤维瘤和皮肤囊肿如果疼痛，反复感染或功能受限，可能需要切除。

CKD = chronic kidney diasease慢性肾脏疾病; ESRD = end-stage renal disease晚期肾脏疾病; IEP = individualized education program个体化教育计划; NG = nasogastric鼻饲

监测

表5.

Lowe综合症患者的推荐监测

系统/关注评估频率
眼眼内压监测生命中的每6个月
其他眼科评估
  • 由专家根据眼睛异常的类型和严重程度确定
  • 迅速出现↑眼压升高的任何征兆（例如过度流泪，揉眼，角膜透明度/透明度改变）
中枢神经系统评估发展进度并更新教育计划前3年每年2次 ，然后每年1次
脑影像学检查发现任何能力下降
肾脏肾功能评估 1至少每年一次
  • 如果补充碳酸氢盐或柠檬酸盐，磷或骨化三醇或其他维生素D类似物，则需要肾功能评 1，带血液和尿液检查
  • 可能需要血清维生素D-25羟基来评估母体维生素D缺乏症
每3-6个月；剂量变化后更频繁
如果存在肾骨疾病，则长骨和生长板的射线照相根据需要有规律的间隔，但不超过每6个月
生长身高/长度和体重
  • 婴儿每1-2个月一次
  • 大龄儿童和青少年中每3-6个月
  • 每3个月一次，如果有生长激素
骨骼监测脊柱侧弯和关节过度活动每年
牙齿儿童牙科医师检查每年2次
1.

测试包括测量（a）电解质，血尿素氮（BUN），肌酐，钙，磷，白蛋白，完整的甲状旁腺激素和1,25-二羟基维生素D的血清浓度，以及（b）尿液分析和随机尿蛋白，钙，和肌酐。

避免的因素/情形

角膜接触镜(隐形眼镜)。 由于存在角膜瘢痕形成的相关风险以及Lowe综合征患者在管理个人隐形眼镜护理方面存在的固有困难，传统的眼镜似乎比隐形眼镜更安全。

人工晶状体植入物。 尽管有些婴儿在白内障手术时进行了人工晶状体植入，但在那些使用人工晶状体植入的婴儿中，青光眼的相关风险似乎更高。因此，人工晶状体植入物应格外小心，并在连续的基础上仔细监测眼内压（如果需要，在麻醉下）。

评估亲属风险

以为目的的高危亲属风险的检测请参阅遗传咨询 Genetic Counseling有关问题。

正在研究的疗法

在美国搜索 ClinicalTrials.gov  和在欧洲 EU Clinical Trials Register 获得有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。






遗传咨询

遗传咨询是为个人和家庭提供有关遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。 接下去章节讨论遗传风险评估以及家族史和基因检测的使用，以阐明家族成员的遗传状况。本节的目的不是要解决个人可能面临的所有个人，文化或伦理问题，也不能替代遗传专家的咨询。 —ED.

遗传模式

Lowe综合征是以X-连锁（X-linked）方式遗传。

对家庭成员的风险

男性的父母

男性的同胞。 先证者同胞的风险取决于母亲的遗传状况：

男性的后代。 受累男性生殖影响未知

其他家庭成员。 的姨妈可能带有变异的风险，姨妈的后代（取决于性别）可能处于杂合或 风险中。

注意： 分子遗传检测也许可以鉴定家庭成员谁带有新发 （de novo） 引发者，有助于确定大家庭遗传风险状态的信息。 

杂合子检测

如果已在先证者中确定了OCRL致病性变异，则高风险女性的亲属的分子遗传检测来确定遗传状态的信息最为有用，

裂隙灯检查。 大约95%的15岁以上的  女性在有经验的眼科医生使用直接照明和后向照明的裂隙灯检查中观察到在晶状体上有特征性发现； 因此，眼科检查可用作  检测的方法。

肌醇多磷酸5-磷酸酶OCRL-1活性的生化酶检测方法对于 检测是不准确的，原因是女性体内X染色体发生了莱昂作用（X染色体随机失活） (随机 X-chromosome inactivation) [Lin et al 1999]。

相关的遗传咨询问题

计划生育

  • 确定遗传风险的最佳时间，阐明状态，讨论在怀孕前就进行产前检查的可能性。 
  • 给年轻成年的杂合子女性或处于杂合子风险的人提供适当的（包括对后代潜在风险和生殖选择的讨论）。

DNA库  来储存 DNA (通常从白细胞中提取)供将来使用。 因为将来检测方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所提高，所以应考虑个体的DNA库。

产前检查和植入前遗传学诊断

一旦OCRL在家庭成员中被鉴定，妊娠风险增加的分子遗传学产前检测和是可行的。

由于相对较高的 (4.5%)  ，每个Lowe 综合征男性患者的母亲，即使是阴性的家族病史，当已知​​​​​​​在她儿子中检出时应该提供产前DNA检测，即使放大式裂隙灯检查或DNA测试结果表明她不是一个[McSpadden 2000]。

在医疗专业人员之间以及在家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异，特别是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的时候。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。 











资源

GeneReviews工作人员选择了以下特定疾病和/或综合保护组织和/或注册以保护患有这种疾病的个人及其家人。 
GeneReviews 对其他组织提供的信息概不负责。有关选择信息的标准，请单击此处 （here）。

  • Lowe Syndrome Association
    PO Box 864346
    Plano TX 75086-4346
    Phone: 972-733-1338
    Email: info@lowesyndrome.org
  • Lowe Syndrome Trust
    77 West Heath Road
    London NW3 7TH
    United Kingdom
    Phone: +44 0 20 7794 8858; +44 0 20 8458 6791
    Email: lst@lowetrust.com
  • National Eye Institute
    31 Center Drive
    MSC 2510
    Bethesda MD 20892-2510
    Phone: 301-496-5248
    Email: 2020@nei.nih.gov
  • eyeGENE - National Ophthalmic Disease Genotyping Network Registry
    Phone: 301-435-3032
    Email: eyeGENEinfo@nei.nih.gov

分子遗传学

分子遗传学和OMIM表中的信息可能不同于GeneReview中的其他信息：表中可能包含最新信息。 —ED.

Table A.

Lowe 综合征： 基因和数据库

基因染色体位点蛋白位点特异性数据库HGMDClinVar
OCRLXq26 - .1Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRLOCRL @ LOVD at NCBIOCRLOCRL

数据来自以下标准参考文献：  来自HGNC； 来自OMIM；蛋白来自 UniProt。有关提供链接的数据库（Locus Specific，HGMD，ClinVar）的描述 ，单击此处（here）。

Table B.

Lowe综合征的OMIM 条目（查看在OMIM所有条目View All in OMIM)

300535OCRL INOSITOL POLYPHOSPHATE-5-PHOSPHATASE; OCRL
309000LOWE OCULOCEREBRORENAL SYNDROME; OCRL

分子致病机理

Lowe 综合征是由于磷脂酰肌醇多磷酸5磷酸酶OCRL-1（phosphatidylinositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL-1）活性降低所致。 尽管确切的机制尚不清楚，但是缺乏蛋白质和升高的PtdIns (4,5) P2水平可能会影响这些过程，从而可能影响以下所有或某些方面的组合：

  • 细胞膜组分
  • 肌动蛋白细胞骨架组织
  • 内吞作用
  • 溶酶体自噬途径
  • 初级纤毛的合成和功能

OCRL-1的缺失最终导致异常分化，细胞迁移以及某些细胞类型的功能 （如肾小管或晶状体上皮)。 此类变化可能导致Lowe综合征的出生缺陷和其他临床表现[Zhang et al 1995, Suchy & Nussbaum 2002, Ungewickell et al 2004, De Matteis et al 2017]。

该酶存在于反式高尔基体网络以及各种细胞类型的内体和溶酶体区室中，包括脑，骨骼肌，心脏，肾脏（培养的近端肾小管细胞），肺，卵巢，睾丸，培养的成纤维细胞，胎盘，绒毛膜绒毛样品和培养的羊膜细胞。

病因机制。 Lowe综合征的发生通过  的机制。肌醇多磷酸5-磷酸酶OCRL-1活性降低或缺失导致其底物磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸 [PtdIns (4,5) P2]的细胞内水平升高 [Zhang et al 1998]，导致对许多细胞过程的高度多效性效果。这些过程包括细胞内蛋白质运输的缺陷[Vicinanza et al 2011]， 内吞小管运输受损 [Festa et al 2018] 和初级纤毛功能  [Luo et al 2013]。内吞功能受损与低分子量蛋白尿和其他肾小管缺陷密切相关，而纤毛功能异常与眼科并发症密切相关。 

在鉴定出的致病变异中, 93%位点位于OCRL基因的外显子10-18 和外显子19-23 ，尤其是 15 [Satre et al 1999, Monnier et al 2000, Nussbaum 2001, Nussbaum & Suchy 2001]。最新数据表明，OCRL的前八个外显子中的致病变异与Dent疾病之间存在关联[Shrimpton et al 2009, Hichri et al 2011]；但是，其相关性并不完全[Tosetto et al 2009]。




参考文献

文献引用

  • Anglani F, Terrin L, Brugnara M, Battista M, Cantaluppi V, Ceol M, Bertoldi L, Valle G, Joy MP, Pober BR, Longoni M. Hypercalciuria and nephrolithiasis: Expanding the renal phenotype of Donnai-Barrow syndrome. Clin Genet. 2018;94:187 - 8. [PMC free article: PMC5995642] [PubMed: 29532936]
  • Athreya BH, Schumacher HR, Getz HD, Norman ME, Borden S 4th, Witzleben CL. Arthropathy of Lowe's (oculocerebrorenal) syndrome. Arthritis Rheum. 1983;26:728 - 35. [PubMed: 6860374]
  • Bockenhauer D, Bökenkamp A, van't Hoff W, Levtchenko E, Kist-van Holthe JE, Tasic V, Ludwig M. Renal phenotype in Lowe Syndrome: a selective proximal tubular dysfunction. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1430 - 6. [PMC free article: PMC2518783] [PubMed: 18480301]
  • Bökenkamp A, Böckenhauer D, Cheong HI, Hoppe B, Tasic V, Unwin R, Ludwig M. Dent-2 disease: a mild variant of Lowe syndrome. J Pediatr. 2009;155:94 - 9. [PubMed: 19559295]
  • Bökenkamp A, Ludwig M. The oculocerebrorenal syndrome of Lowe: an update. Pediatr Nephrol. 2016;31:2201 - 12. [PMC free article: PMC5118406] [PubMed: 27011217]
  • Cau M, Addis M, Congiu R, Meloni C, Cao A, Santaniello S, Loi M, Emma F, Zuffardi O, Ciccone R, Sole G, Melis MA. A locus for familial skewed X chromosome inactivation maps to chromosome Xq25 in a family with a female manifesting Lowe syndrome. J Hum Genet. 2006;51:1030 - 6. [PubMed: 16955230]
  • Charnas LR, Gahl WA. The oculocerebrorenal syndrome of Lowe. Adv Pediatr. 1991;38:75 - 107. [PubMed: 1927708]
  • Charnas LR, Bernardini I, Rader D, Hoeg JM, Gahl WA. Clinical and laboratory findings in the oculocerebrorenal syndrome of Low, with special reference to growth and renal function. N Engl J Med. 1991;324:1318 - 25. [PubMed: 2017228]
  • Cibis GW, Tripathi RC, Tripathi BJ, Harris DJ. Corneal keloid in Lowe's syndrome. Arch Ophthalmol. 1982;100:1795 - 9. [PubMed: 7138348]
  • Cui S, Guerriero CJ, Szalinski CM, Kinlough CL, Hughey RP, Weisz OA. OCRL1 function in renal epithelial membrane traffic. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298:F335 - 45. [PMC free article: PMC2822509] [PubMed: 19940034]
  • De Matteis MA, Staiano L, Emma F, Devuyst O. The 5-phosphatase OCRL in Lowe syndrome and Dent disease 2. Nature Reviews Nephrology. 2017;13:455 - 70. [PubMed: 28669993]
  • Elliman D, Woodley A. Tenosynovitis in Lowe syndrome. J Pediatr. 1983;103:1011. [PubMed: 6644416]
  • Festa BP, Berquez M, Gassama A, Amrein I, Ismail HM, Samardzija M, Staiano L, Luciani A, Grimm C, Nussbaum RL, De Matteis MA, Dorchies OM, Scapozza L, Wolfer DP, Devuyst O. OCRL deficiency impairs endolysosomal function in a humanized mouse model for Lowe syndrome and dent disease. Hum Mol Genet. 2018. Epub ahead of print. [PMC free article: PMC6548226] [PubMed: 30590522]
  • Finsterer J, Scorza FA. Renal manifestations of primary mitochondrial disorders. Biomed Rep. 2017;6:487 - 94. [PMC free article: PMC5431253] [PubMed: 28515908]
  • Harrison M, Odell EW, Sheehy EC. Dental findings in Lowe syndrome. . Pediatr Dent. 1999;21:425 - 8. [PubMed: 10633515]
  • Hichri H, Rendu J, Monnier N, Coutton C, Dorseuil O, Poussou RV, Baujat G, Blanchard A, Nobili F, Ranchin B, Remesy M, Salomon R, Satre V, Lunardi J. From Lowe syndrome to Dent disease: correlations between mutations of the OCRL1 gene and clinical and biochemical phenotypes. Hum Mutat. 2011;32:379 - 88. [PubMed: 21031565]
  • Hodgson SV, Heckmatt JZ, Hughes E, Crolla JA, Dubowitz V, Bobrow M. A balanced de novo X/autosome translocation in a girl with manifestations of Lowe syndrome. Am J Med Genet. 1986;23:837 - 47. [PubMed: 3953680]
  • Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl SJ, Hueber P, Hoppe B, Matyus J, Simckes A, Tasic V, Toenshoff B, Suchy SF, Nussbaum RL, Scheinman SJ. Dent Disease with mutations in OCRL1. Am J Hum Genet. 2005;76:260 - 7. [PMC free article: PMC1196371] [PubMed: 15627218]
  • Ikehara S, Utani A. Multiple protrusive epidermal cysts on the scalp of a Lowe syndrome patient. J Dermatol. 2017;44:105 - 7. [PubMed: 27178641]
  • Kenworthy L, Park T, Charnas LR. Cognitive and behavioral profile of the oculocerebrorenal syndrome of Lowe. Am J Med Genet. 1993;46:297 - 303. [PubMed: 8488875]
  • Kim HK, Kim JH, Kim YM, Kim G-H, Lee BH, Choi J-H. Lowe syndrome: a single center’s experience in Korea. Korean J Pediatr. 2014;57:140 - 8. [PMC free article: PMC4000760] [PubMed: 24778696]
  • Lasne D, Baujat G, Mirault T, Lunardi J, Grelac F, Egot M, Salomon R, Bachelot-Loza C. Bleeding disorders in Lowe syndrome patients: evidence for a link between OCRL mutations and primary haemostasis disorders. Br J Haematol. 2010;150:685 - 8. [PubMed: 20629659]
  • Laube GF, Russell-Eggitt IM, van't Hoff WG. Early proximal tubular dysfunction in Lowe's syndrome. Arch Dis Child. 2004;89:479 - 80. [PMC free article: PMC1719890] [PubMed: 15102646]
  • Leahey AM, Charnas LR, Nussbaum RL. Nonsense mutations in the OCRL-1 gene in patients with the oculocerebrorenal syndrome of Lowe. Hum Mol Genet. 1993;2:461 - 3. [PubMed: 8504307]
  • Lin T, Lewis RA, Nussbaum RL. Molecular confirmation of carriers for Lowe syndrome. Ophthalmology. 1999;106:119 - 22. [PubMed: 9917791]
  • Luo N, Kumar A, Conwell M, Weinreb RN, Anderson R, Sun Y. Compensatory Role of Inositol 5-Phosphatase INPP5B to OCRL in Primary Cilia Formation in Oculocerebrorenal Syndrome of Lowe. PLoS One. 2013;8:e66727. [PMC free article: PMC3689662] [PubMed: 23805271]
  • McSpadden K. Living with Lowe Syndrome: A Guide for Families, Friends and Professionals. 3 ed. Lowe Syndrome Association, Inc. 2000.
  • Monnier N, Satre V, Lerouge E, Berthoin F, Lunardi J. OCRL1 mutation analysis in French Lowe syndrome patients: implications for molecular diagnosis strategy and genetic counseling. Hum Mutat. 2000;16:157 - 65. [PubMed: 10923037]
  • Mueller OT, Hartsfield JK Jr, Gallardo LA, Essig YP, Miller KL, Papenhausen PR, Tedesco TA. Lowe oculocerebrorenal syndrome in a female with a balanced X;20 translocation: mapping of the X chromosome breakpoint. Am J Hum Genet. 1991;49:804 - 10. [PMC free article: PMC1683175] [PubMed: 1897526]
  • Murakami Y, Wataya-Kaneda M, Iwatani Y, Kubota T, Nakano H, Katayama I. Novel mutation of OCRL1 in Lowe syndrome with multiple epidermal cysts. J Dermatol. 2018;45:372 - 3. [PubMed: 28516463]
  • Nussbaum RL. Lowe Syndrome OCRL1 Mutation Database. Available online. 2001. Accessed 4-10-19.
  • Nussbaum RL, Suchy SF. The oculocerebrorenal syndrome of Lowe (Lowe syndrome). In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8 ed. Chap 252. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:6257-66.
  • Recker F, Zaniew M, Bockenhauer D, Miglietti N, Bökenkamp A, Moczulska A, Rogowska-Kalisz A, Laube G, Said-Conti V, Kasap-Demir B, Niemirska A, Litwin M, Siten G, Chrzanowska KH, Krajewska-Walasek A, Szczepanska M, Pawlaczyk K, Sikora P, Ludwig M. Characterization of 28 novel patients expands the mutational and phenotypic spectrum of Lowe syndrome. Pediatr Nephrol. 2015;30:931 - 43. [PubMed: 25480730]
  • Reilly DS, Lewis RA, Ledbetter DH, Nussbaum RL. Tightly linked flanking markers for the Lowe oculocerebrorenal syndrome, with application to carrier assessment. Am J Hum Genet. 1988;42:748 - 55. [PMC free article: PMC1715172] [PubMed: 2895982]
  • Röschinger W, Muntau AC, Rudolph G, Roscher AA, Kammerer S. Carrier assessment in families with lowe oculocerebrorenal syndrome: novel mutations in the OCRL1 gene and correlation of direct DNA diagnosis with ocular examination. Mol Genet Metab. 2000;69:213 - 22. [PubMed: 10767176]
  • Satre V, Monnier N, Berthoin F, Ayuso C, Joannard A, Jouk PS, Lopez-Pajares I, Megabarne A, Philippe HJ, Plauchu H, Torres ML, Lunardi J. Characterization of a germline mosaicism in families with Lowe syndrome, and identification of seven novel mutations in the OCRL1 gene. Am J Hum Genet. 1999;65:68 - 76. [PMC free article: PMC1378076] [PubMed: 10364518]
  • Shrimpton AE, Hoopes RR Jr, Knohl SJ, Hueber P, Reed AA, Christie PT, Igarashi T, Lee P, Lehman A, White C, Milford DV, Sanchez MR, Unwin R, Wrong OM, Thakker RV, Scheinman SJ. OCRL1 mutations in Dent 2 patients suggest a mechanism for phenotypic variability. Nephron Physiol. 2009;112:27 - 36. [PubMed: 19390221]
  • Suchy SF, Nussbaum RL. The deficiency of PIP2 5-phosphatase in Lowe syndrome affects actin polymerization. Am J Hum Genet. 2002;71:1420 - 7. [PMC free article: PMC378584] [PubMed: 12428211]
  • Tosetto E, Addis M, Caridi G, Meloni C, Emma F, Vergine G, Stringini G, Papalia T, Barbano G, Ghiggeri GM, Ruggeri L, Miglietti N, D'Angelo A, Melis MA, Anglani F. Locus heterogeneity of Dent's disease: OCRL1 and TMEM27 genes in patients with no CLCN5 mutations. Pediatr Nephrol. 2009;24:1967 - 73. [PubMed: 19582483]
  • Ungewickell A, Ward ME, Ungewickell E, Majerus PW. The inositol polyphosphate 5-phosphatase Ocrl associates with endosomes that are partially coated with clathrin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:13501 - 6. [PMC free article: PMC518786] [PubMed: 15353600]
  • Vicinanza M, Di Campli A, Polishchuk E, Santoro M, Di Tullio G, Godi A, Levtchenko E, De Leo MG, Polishchuk R, Sandoval L, Marzolo MP, De Matteis MA. OCRL controls trafficking through early endosomes via PtdIns4,5P2-dependent regulation of endosomal actin. EMBO J. 2011;30:4970 - 85. [PMC free article: PMC3242071] [PubMed: 21971085]
  • Warner BE, Inward CD, Burren CP. Gonadotrophin abnormalities in an infant with Lowe syndrome. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2017 Apr 19;:2017. [PMC free article: PMC5409933] [PubMed: 28469921]
  • Zaniew M, Bökenkamp A, Kolbuc M, La Scola C, Baronio F, Niemirska A, Szczepanska M, Burger J, La Manna A, Miklaszewska M, Rogowsha-Kalisz A, Gellermann J, Zampetoglou A, Wasilewska A, Roszak M, Moczko J, Krzemien A, Runowski D, Siten G, Zaluska-Lesniewska I, Fonduli P, Zurrida F, Paglialonga F, Gucev Z, Paripovic D, Rus R, Said-Conti V, Sartz L, Chung WY, Park SJ, Lee JW, Park YH, Ahn YH, Sikora P, Stefanidis CJ, Tasic V, Konrad M, Anglani F, Addis M, Cheong HI, Ludwig M, Bockehauer D. Long-term renal outcome in children with OCRL mutations: retrospective analysis of a large international cohort. Nephrol Dial Transplant. 2018;33:85 - 94. [PubMed: 27708066]
  • Zhang X, Hartz PA, Philip E, Racusen LC, Majerus PW. Cell lines from kidney proximal tubules of a patient with Lowe syndrome lack OCRL inositol polyphosphate 5-phosphatase and accumulate phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. J Biol Chem. 1998;273:1574 - 82. [PubMed: 9430698]
  • Zhang X, Jefferson AB, Auethavekiat V, Majerus PW. The protein deficient in Lowe syndrome is a phosphatidylinositol-4,5- bisphosphate 5-phosphatase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:4853 - 6. [PMC free article: PMC41805] [PubMed: 7761412]

章节注释

作者经历

Eileen D Brewer, MD (2007-present)
Richard A Lewis, MD, MS (2007-present)
Robert L Nussbaum, MD (2007-present)
Rebecca S Wappner, MD, FAAP, FACMG; Indiana University School of Medicine (2001-2007)

修订历史

  • 18 April 2019 (ha) Comprehensive update posted live
  • 23 February 2012 (me) Comprehensive update posted live
  • 12 March 2008 (cd) Revision: FISH analysis available on a clinical basis
  • 16 November 2007 (cd) Revision: mutation scanning no longer available on a clinical basis
  • 5 January 2007 (me) Comprehensive update posted live
  • 19 September 2003 (me) Comprehensive update posted live
  • 24 July 2001 (me) Review posted live
  • 13 April 2001 (rw) Original submission