临床特征  DFNX1非综合征听力障碍是PRPS1相关疾病的一部分。半合子的男性患者有双侧中等至严重感觉神经性的听力减退，发病年龄可语言发育前或后；渐进式或非渐进式，听力图的形状多变的。女性携带者的听力可能正常或异常。
诊断/测试  诊断依赖于男性特征性听力障碍和半合子的PRPS1 致病性变异的检测。
管理  表型治疗：常规处理感觉神经性听力障碍。人工耳蜗植入可以改善受累的男性的听觉和口头交流能力。

监测：定期进行听力学评估，以评估听力状况和听力障碍的进展。

对有风险的亲属的评估：用详细的听力检查法评估出生时有风险的男性，以确保及早诊断和治疗听力障碍。
遗传咨询  DFNX1以X-linked方式继承。 受累的男性的父亲不会患病，也不会是致病性变异的携带者。如果患病男性的母亲患有致病性变异，则每次怀孕遗传给下代的可能性为50％。遗传该变异的男性将受到影响；遗传该变异的女性将成为携带者，并可能会出现听力障碍。如果已鉴定出PRPS1致病性变异，则可以对有风险的女性亲属进行携带者检测，针对高风险孕妇进行产前诊断，以及进行植入前遗传诊断。

提示性发现

对于具有以下临床，实验室和影像学发现以及家族史的男性 先证者，应考虑DFNX1非综合征听力障碍，这是PRPS1相关疾病的一部分。

临床发现

•     感音神经性听力损失为：

  • 双侧轻度到严重;
  • 语言发育前或后发作;
  • 渐进式或非渐进式。
• 听力图通常在所有频率上均可能异常。但是，有些人在低频时会出现严重的听力损失，而有些人在高频时会残留听力。
• 前庭功能正常。 

影像学。颞骨成像正常。

家族史。与 X-linked遗传一致，在 杂合的女性中，听力正常或异常。

建立诊断

男性先证者。 DFNX1非综合征听力障碍的诊断在男性先证者中建立是通过分子遗传学检测鉴定出PRPS1中存在感音神经性听力损失和半合子的 致病性变异[Liu et al 2010, Kim et al 2016] (见 Table 1).

女性携带者。 DFNX1非综合征听力障碍的诊断通常在女性携带者中确诊，该女性携带者可能具有正常的听力或感觉神经性听力损失，并且通过分子遗传学检测鉴定出PRPS1中杂合的 致病性变异[Liu et al 2010, Kim et al 2016] (见 Table 1).。

分子遗传学测试。由于DFNX1非综合征听力障碍的表型与许多其他遗传性失聪性听力障碍没有区别，因此推荐的分子遗传学检测 分子遗传学检测方法包括使用multigene panel（请参阅Option 1）或全面的基因组的测试（请参阅Option 2)。

临床表现

DFNX1非综合征听力障碍的听力发生异常可能是语言发育前后（发作时间为3岁至20岁），进行性或非进行性的，严重至广泛[Liu et al 2010, Liu et al 2013, Kim et al 2016].

Synofzik et al [2014]观察到一个患病家庭发现具有功能丧失性 致病性变异的所有三种PRPS1相关表型（CMTX5, Arts syndrome,和DFNX1） ：男性患有CMT和Arts综合征和由于 X-chromosome inactivation而产生听力障碍一名的杂合的女性。在详细的临床和神经生理学检查中，发现与PRPS1相关性听力损失的男性周围神经病变的表现范围从亚临床轴突运动神经病到轴突感觉运动神经病[Robusto et al 2015]。此外，对于PRPS1致病变异，在杂合女性中已经发现了视神经萎缩和色素性视网膜炎[Almoguera et al 2014]。

杂合变异的女性。杂合的女性的听力可能正常或异常。当听力异常时，听力损失可以是对称的也可以是不对称的，范围从轻度到中度[Liu et al 2013].

在Almoguera et al [2014]所描述的患病家庭中，先证者和她的母亲均具有周围神经病变和眼科表现，而 受累的姐姐的表型则较为温和且仅限于眼睛，没有听力障碍。

基因型-表型的相关性

PRPS1相关疾病不是不同的疾病，而是表型连续的集群，如 受累的患者和家庭中CMTX5 / Arts syndrome / DFNX1的特征重叠。与PRPS1错义变异相关的临床症状范围广泛且连续（请参见Genetically Related Disorders）。目前已经建立起PRS-1破坏的类型（位置）与表型之间的关系，相关变量为由变构和活性位点的变异引起的最严重的表型和由破坏局部结构的变异引起的较轻的表型[de Brouwer et al 2010].

在女性中，可能表现不那么严重，X染色体失活的比率在预测临床结局时增加了另一个变量[Synofzik et al 2014].

患病率

患病率尚未确定。已经报道了五个DFNX1非综合征听力障碍的家族[Liu et al 2010, Kim et al 2016].

初步诊断后的评估

为了确定诊断为DFNX1非综合征性听力障碍的患者的疾病程度和需求，本节总结的评估建议（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）：

•     纯音听力图，听觉脑干反应测试
•     评估周围神经病变和眼科检查结果（视神经萎缩和色素性视网膜炎）
•     咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

表型治疗

感音神经性听力障碍。受累的男性的人工耳蜗植入可以提高听觉和口头交流能力。

请参阅Deafness and Hereditary Hearing Loss Overview.

监视

DFNX1非综合征性听力障碍中的听力异常发生是语言发育前后和进行性的；建议定期进行听力学评估以评估听力状况和听力损失的进展。

对于有周围神经病变临床证据的男性，需要由神经科医生对临床发现进行定期重新评估。

评估有风险的亲戚

在婴儿期确定患有DFNX1非综合征性听力障碍的高危男性和女性亲属是否继承了PRPS1致病性变异，可以为孩子和家庭提供早期支持和管理。

评估可能包括：

•     分子遗传学检测家族中的致病性PRPS1变异是否已知。
•     如果高危亲属的分子遗传学检测不可测，则进行听力测定。
  

有关与遗传咨询目的相关的高危亲属测试的问题，请参见 Genetic Counseling。

正在调查的疗法

在美国搜索ClinicalTrials.gov，在欧洲搜索www.ClinicalTrialsRegister.eu ，以获取有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：可能没有针对该疾病的临床试验。

遗传模式

DFNX1非综合征性听力障碍以X-linked方式遗传。

家庭成员的风险

男性先证者的父母

•     受累的男性的父亲不会有听力障碍，也不会是PRPS1致病性变异而成为 半合子的。
•     在一个有一个以上受累的患者的家庭中，一个患病男性的母亲是一个 肯定杂合子 (携带者)。注意：如果一个女人有一个以上的受影响的孩子，而没有其他受影响的亲戚，并且如果在她的白细胞DNA中无法检测到PRPS1致病性变异，则她很可能患有胚系嵌合。尽管迄今为止尚未报道母体胚系嵌合，但仍有可能。
•     如果男性是唯一 受累的家庭成员（即单发的病例），则母亲可能是杂合子，或者受影响的男性可能患有de novoPRPS1致病性变异，在这种情况下，母亲不是杂合子。新发致病变异的频率未知。

男性先证者的同胞。同胞患病的风险取决于母亲的遗传状况：
   

• 如果先证者母亲患有PRPS1致病性变异，则每次怀孕遗传的概率为50％。家族内临床变异已有报道。 
  • 遗传该变异的男性将有听力损失；在半合子的同胞中还可以观察到其他特征（例如轻度的周围神经病）[Gandía et al 2015, Robusto et al 2015]。
  • 遗传变异的女性将是杂合子，可能不受影响，或患有非综合征性听力障碍，或周围神经病变和视神经萎缩以及色素性视网膜炎（RP）是唯一的表现[Almoguera et al 2014]。
• 如果先证者代表单发的病例（即家庭中的单发），并且如果在母亲的白细胞DNA中无法检测到PRPS1致病性变异，则同胞的再发风险很小，但由于孕产妇的 胚系嵌合理论上的可能性，因此比一般人群要高。

男性先证者的后代。DFNX1非综合征性听力障碍的男性将PRPS1致病性变异遗传给：

•     他们的所有女儿都是杂合子，可能不受影响，或患有非综合征性听力损失，或仅有周围神经病变，视神经萎缩和RP为唯一表现 [Almoguera et al 2014];
•     他们的儿子都没有。

其他家庭成员。男性先证者'的姨母和堂兄可能是 杂合的或半合子的（取决于其性别），并具有一系列临床表现 [Almoguera et al 2014, Gandía et al 2015, Robusto et al 2015].

注意：分子遗传学检测可能能够识别 de novo 致病性变异的家庭成员，这些信息可能有助于确定大家庭的遗传风险状况。

杂合子（携带者）检测

对女性亲属进行分子遗传学测试以确定其遗传状况，需要事先在 先证者中鉴定PRPS1致病性变异。

注意：PRPS1致病性变异的杂合子的女性可能不受影响，或听力下降（报告的发现包括对称性或非对称性听力损失，程度从轻度到中度不等 [Liu et al 2013]）或患有周围神经病和视神经萎缩，色素性视网膜炎RP是唯一表现 [Almoguera et al 2014].
相关的遗传咨询问题

有关出于早期诊断和管理目的评估高风险亲戚的信息，请参阅《管理，Evaluation of Relatives at Risk 》。

以下几点值得注意：

•  与听力障碍社区成员和标志的沟通需要熟练的口译员的服务。
•   听力障碍社区的成员可能将耳聋视为一种区别特征，而不是需要“治疗”或“治愈”或“预防”的障碍，损害或医疗状况。
•  许多听力障碍患者对获取有关其自身失聪原因的信息感兴趣，包括有关医疗，教育和社会服务的信息，而不是有关预防，生殖或计划生育的信息。因此，重要的是要确定并解决家庭/个人的问题。
•  最好使用某些术语：概率或机会与风险的关系；耳聋和听力障碍。应避免使用诸如“异常”之类的术语。
  

家庭计划

•     确定遗传状态和讨论是否可以进行产前检查的最佳时间是在怀孕之前。
•     宜为患有DFNX1非综合征性听力障碍（或携带者）的年轻人提供遗传咨询（包括讨论后代将成为听力障碍和生殖选择的可能性）。 

DNA库是DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。因为将来测试方法和我们对基因，等位基因变异和疾病的理解可能会有所改善，所以应考虑受累的个体DNA库。

产前检测和植入前遗传学诊断

一旦在一个受累的家庭成员中鉴定出PRPS1 致病性变异，就可以针对妊娠风险进行产前诊断，并可以针对DFNX1非综合征性听力障碍进行植入前遗传诊断。注意：由于已报道家系内差异，因此产前基因检测结果不能用于可靠地预测表型。

在医疗专业人员之间以及在家庭内部，关于使用产前检查的观点可能存在差异，尤其是如果考虑将检查用于终止妊娠而不是早期诊断的目的时，尤其如此。尽管大多数中心将有关产前检查的决定视为父母的选择，但对这些问题的讨论是适当的。

引用文献

• Almoguera B, He S, Corton M, Fernandez-San Jose P, Blanco-Kelly F, López-Molina MI, García-Sandoval B, Del Val J, Guo Y, Tian L, Liu X, Guan L, Torres RJ, Puig JG, Hakonarson H, Xu X, Keating B, Ayuso C. Expanding the phenotype of PRPS1 syndromes in females: neuropathy, hearing loss and retinopathy. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:190. [PMC free article: PMC4272780] [PubMed: 25491489]
• de Brouwer AP, van Bokhoven H, Nabuurs SB, Arts WF, Christodoulou J, Duley J. PRPS1 mutations: four distinct syndromes and potential treatment. Am J Hum Genet. 2010;86:506 - 18. [PMC free article: PMC2850427] [PubMed: 20380929]
• de Brouwer AP, Williams KL, Duley JA, van Kuilenburg AB, Nabuurs SB, Egmont-Petersen M, Lugtenberg D, Zoetekouw L, Banning MJ, Roeffen M, Hamel BC, Weaving L, Ouvrier RA, Donald JA, Wevers RA, Christodoulou J, van Bokhoven H. Arts syndrome is caused by loss-of-function mutations in PRPS1. Am J Hum Genet. 2007;81:507 - 18. [PMC free article: PMC1950830] [PubMed: 17701896]
• Gandía M, Fernández-Toral J, Solanellas J, Domínguez-Ruiz M, Gómez-Rosas E, Del Castillo FJ, Villamar M, Moreno-Pelayo MA, Del Castillo I. Mutations in PRPS1 causing syndromic or nonsyndromic hearing impairment: intrafamilial phenotypic variation complicates genetic counseling. Pediatr Res. 2015;78:97 - 102. [PubMed: 25785835]
• Kim HJ, Sohn KM, Shy ME, Krajewski KM, Hwang M, Park JH, Jang SY, Won HH, Choi BO, Hong SH, Kim BJ, Suh YL, Ki CS, Lee SY, Kim SH, Kim JW. Mutations in PRPS1, which encodes the phosphoribosyl pyrophosphate synthetase enzyme critical for nucleotide biosynthesis, cause hereditary peripheral neuropathy with hearing loss and optic neuropathy (cmtx5). Am J Hum Genet. 2007;81:552 - 8. [PMC free article: PMC1950833] [PubMed: 17701900]
• Kim SY, Kim AR, Kim NK, Lee C, Han JH, Kim MY, Jeon EH, Park WY, Mittal R, Yan D, Liu XZ, Choi BY. Functional characterization of a novel loss-of-function mutation of PRPS1 related to early-onset progressive nonsyndromic hearing loss in Koreans (DFNX1): potential implications on future therapeutic intervention. J Gene Med. 2016;18:353 - 8. [PMC free article: PMC5281059] [PubMed: 27886419]
• Liu X, Han D, Li J, Li X, Han B, Ouyang X, Cheng J, Jin Z, Wang Y, Bitner-Glindzicz M, Kong X, Xu H, Kantardzhieva A, Eavey RD, Seidman CE, Seidman JG, Du LL, Chen ZY, Dai P, Teng M, Yan D, Yuan H. loss-of-function mutations in the PRPS1 gene cause non-syndromic X-linked sensorineural deafness (DFN2). Am J Hum Genet. 2010;86:65 - 71. [PMC free article: PMC2801751] [PubMed: 20021999]
• Liu XZ, Xie D, Yuan HJ, de Brouwer AP, Christodoulou J, Yan D. Hearing loss and PRPS1 mutations: Wide spectrum of phenotypes and potential therapy. Int J Audiol. 2013;52:23 - 8. [PMC free article: PMC4511087] [PubMed: 23190330]
• Robusto M, Fang M, Asselta R, Castorina P, Previtali SC, Caccia S, Benzoni E, De Cristofaro R, Yu C, Cesarani A, Liu X, Li W, Primignani P, Ambrosetti U, Xu X, Duga S, Soldà G. The expanding spectrum of PRPS1-associated phenotypes: three novel mutations segregating with X-linked hearing loss and mild peripheral neuropathy. Eur J Hum Genet. 2015;23:766 - 73. [PMC free article: PMC4270732] [PubMed: 25182139]
• Synofzik M, Muller vom Hagen J, Haack TB, Wilhelm C, Lindig T, Beck-Wodl S, Nabuurs SB, van Kuilenburg AB, de Brouwer AP, Schols L. X-linked Charcot-Marie-Tooth disease, Arts syndrome, and prelingual non-syndromic deafness form a disease continuum: evidence from a family with a novel PRPS1 mutation. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:24. [PMC free article: PMC3931488] [PubMed: 24528855]
• Torres RJ, Mateos FA, Puig JG, Becker M. Determination of phosphoribosylpyrophosphate synthetase activity in human cells by a non-isotopic, one step method. Clin Chim Acta. 1996;245:105 - 12. [PubMed: 8646809]

更新历史

• 19 July 2018 (bp) 系统性更新发布到公开网页上
  
• 4 August 2011 (me) 内容发布到公开网页上
  
• 31 March 2011 (xzl) 提交初稿