【初稿】 α地中海贫血X连锁智力障碍综合征

Alpha-Thalassemia X-Linked Intellectual Disability Syndrome

ATRX
英文原文链接

, MD, FACMG
Clinical Genetics and Cytogenetics
Greenwood Genetic Center
Greenwood, South Carolina

翻译者：汪春丹,黄尚志

Initial Posting: 2017-09-01 11:51:55; Last Update: 2019-02-22 03:56:26.

摘要

临床特征.

α地中海贫血X-连锁智力障碍综合征（Alpha-thalassemia X-linked intellectual disability，ATRX；OMIM# 301040）临床特征是：独特的颅面特征、生殖器异常、严重的发育迟缓、肌张力减退、智力障碍和继发于α地中海贫血的轻到中度贫血。颅面畸形包括头围小、眼距宽、短鼻子、上唇红唇突起，下唇红唇增厚或外翻，随着时间的推移，面部特征变得粗糙。 尽管所有个体都为正常的46,XY ，生殖器有不同程度的异常，从尿道下裂和隐睾到严重的尿道下裂和外生殖器不明确，到正常外观的女性外生殖器。在婴儿时期就很明显全面发展迟缓现象，一些受累个体从来没有独立行走或正常的语言能力。

诊断/检测.

依据躯体异常、智力缺陷、肌张力障碍、产生异常的血红蛋白H以及X-连锁的家族病史可确立ATRX综合征的诊断。ATRX是其变异导致ATRX综合症的唯一。

处置.

临床治疗：高热量的配方和/或根据需要提供充足的营养；抗胆碱能、唾液腺注射肉毒杆菌毒素A，或手术改道下颌腺管开口，减少过多流口水；实施早期干预和特殊教育。

预防并发症：对无脾症患者通过抗生素和疫苗接种，预防发生肺炎球菌感染和脑膜炎球菌感染。

监测：婴幼儿期进行定期的生长评估；定期监测发育进程。

其他：贫血很少需要治疗。

ATRX综合症以X-连锁方式遗传。的母亲可能是，或者个体可能为新生。女性在每次妊娠中传递ATRX致病的几率为50%;获得 ATRX致病性变异的46,XY的后代将会受累；携带这种致病变异的46,XX的后代为不受累的女性。受累的个体不生育。如果家族中的致病变异明确，可以对高危女性进行携带者检测并实施产前检测。




诊断

诊断为α地中海贫血X-连锁(ATRX) 智力障碍综合征个体， 他们是具有下列症状:

  • 典型的颅面特征，包括眼距宽、短鼻子、上唇的红唇突出、下唇的红唇增厚或外翻，并随着时间的推移面部特征变得粗糙
  • 小头
  • 生殖器异常，包括尿道下裂和隐睾、外阴不明确，或者46,XY核型的个体有女性的正常外阴
  • 骨骼异常，包括矮小、短指、手指远端逐渐变细、曲指、手指挛缩、指重叠、足底扁平内翻或外翻畸形、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧弯和脊柱下段凹陷
  • 实验室检测有α地中海贫血的指标
  • 智力障碍，在严重病例有典型的表现

由于其表型（除α地中海贫血外）与其他综合征有重叠，临床诊断应该通过验证。

检测

受累个体. 血液学研究表明大约85%的46,XY ATRX 有α地中海贫血[].

红细胞指数. 虽然在某些 个体有小细胞低色素贫血，许多患者的红细胞指数在正常范围内 [].
  • HbH 包涵体 (β-珠蛋白四聚体).新鲜血液涂片经1%亮甲苯蓝(BCB)孵育后，红细胞中可显示HbH包涵体。含HbH包体的细胞比例为0.01% ~ 30% []。
    注: (1) 在某些个体中很容易被发现的HbH包涵体，在某些个体只在偶尔红细胞中发现，或仅在其他个体中经反复检测后才能观察到。 (2) 在10% -20%的 者没有HbH包涵体，在40%的患者中只检测到少数包涵体 (≤1% 红细胞) ，使得在大多数临床应用放弃了该项检测。
  • 血红蛋白电泳也能揭示HbH；然而，该测试不是高度敏感的，许多情况可能无法识别。罕见的ATRX综合征病例因在检测到HbH而已被确定为血红蛋白病。

女性携带者. 25% 的女性携带者检测到HbH包涵体[]。

的ATRX 症状的诊断通过 确立(见 表 1)。

ATRX的遗传学检测策略是 。

  • ATRX 锌指 (同时还设计了PHD 和ADD结构域)和解旋酶结构域的测序检测到 80%致病性变异(外显子 7、8、9和17-20)。
  • 第二层分子检测包括全 测序或 cDNA 测序，检测锌指和解旋酶结构域之外的的致病变异和剪接变异。
  • 重复/ 分析可能需要用来检测整个-和整个- 缺失或重复，或者那些测序不能检测到的小缺失和重复。
  • 虽然用BCB染色红细胞来识别HbH包涵体，这项技术曾经是有用的和廉价的辅助诊断手段，但其实用性因下列事实而减弱：10% -20%的个体的红细胞中没有这些包涵体、在40%的受累者中检测到包涵体的红细胞不超过1%。尽管如此，在用 没有确定 而确又具有临床ATRX综合征的患者诊断中，此项检测技术在支持诊断上可能还是有用的。

另一种基因检测策略是应用，包括ATRX和其他相关基因(见鉴别诊断)。注：包括的基因和用于多基因面板的方法因实验室和时间的不同而不同。注：在多基因检测包中，所包括的基因和方法会因实验室而异，并可能随时变动。

更全面的基因组的检测 (当可用时)包括 、全, 如果系列的单- 检测(和/或使用包括ATRX的 ）还未能证实具有ATRX综合征特征的个体的诊断时，可能还需要考虑线粒体DNA的测序。有关更全面基因组检测的信息，请点击这里。

基因.ATRX是已知的与ATRX综合征相关的唯一 。


临床检测

Table 1.

α-地中海贫血x连锁智力障碍综合征的分子遗传学检测综述

基因 1检测方法用该方法检测到致病变异的先证者比例
受累男性 2女性携带者
ATRX选择外显子的序列分析 3, 485% 5见备注 6
序列分析 /筛查致病性变异 795% 5见备注6
缺失/ 分析8, 9<5% 5未知

X-染色体灭活研究NA 1095% 女性 11
1.

和蛋白见 表 A. 基因和数据库 ；在该检测到的等位基因信息，见 Molecular分子遗传学。

2.

基于提示性临床发现而进行检测，大约25%的个体被证实了诊断基因测试 检测所证实 []。

3.

序列分析所发现的变异可分为：良性变异、可能良性的、、可能致病性或致病性。致病性变异可能包括基因内小判断缺失/插入、、无义和 变异；通常， 或全 缺失/复制没有检测到。关于 结果的解释需要考虑的问题，请点击这里。

4.

7、 8、 9的上游和解旋酶结构域(外显子17-20)的序列分析大约检测到90%的ATRX已知致病性变异 [, , ].

5.

为所进行的 PCR 不能获得扩增产物能够提示 男性X 上（多个） 或整个 ，需要额外的缺失/重复分析 来验证。

6.

  DNA的序列分析不能检测 女性的一个或多个外显子的 或整个X-连锁缺失 。

7.

整个 的序列分析和筛查致病性变异的检出率可能类似；然而，不同的变异筛查的检测率在不同的实验室之间可能有很大的差异，这取决于使用的具体方案。

8.

方法不能检测到、整个的编码和 旁侧区域的DNA缺失/重复， 检测这些缺失/重复可能使用的各种方法包括：这个基因/染色体段的定量PCR、长程PCR、多重连接探针扩增(MLPA)和染色体芯片(CMA)。

9.

只有少数受累男性和女性的缺失/重复被确定[, ]。

10.

尚无资料

11.

超过95%的女性有明显X-染色体灭活 偏倚(>90 ：10)。然而，非随机X染色体灭活并不是ATRX综合征所特有的；因此，发现偏倚的X染色体灭活不是诊断性的，必须在临床结果的背景下使用。




临床特征

临床描述

在α地中海贫血 X连锁智力障碍(ATRX)综合征患者的研究中发现了他们具有或多或少的独特 。

颅面、生殖和发育异常是大多数严重突出的表现 [Gibbons et al 1995a, Badens et al 2006a, Stevenson et al 2012]。随着对这类疾病的临床经验增加及更多患者/家庭通过 评估，表型变异的范围扩大了，特别是在表型谱较轻的一端。 Guerrini 等[2000] 和Yntema 等 [2002] 的研究结果证实了这一点。两者都描述了这样的家庭，受累男性有轻度、中度或严重的智力障碍。在 Yntema等 [2002] 描述的家庭中，成年人似乎只有非综合征性的XLID，尽管童年照片显示有面部肌力低下的证据。 Basehore等 [2015] 报道了5个家庭中有25名男性为p.Arg37Ter变异，具有可变但总体较温和的表型。

可识别的颅面特征包括：头围小、额毛上掠、眼距宽、短的三角形鼻子但鼻梁较高、上唇红唇突出、下唇红唇厚或外翻，以及张开的嘴。耳廓解剖不规则，牙齿间距大，舌头突出是附带的发现，后两种增加了面部外观的粗陋，特别是在出生后的头几年。

外生殖器常常不正常，但是轻度的，包括一级尿道下裂、隐睾和阴囊发育不全。严重一些的是二度和三度尿道下裂、小阴茎和外阴不明确。尽管所有ATRX综合征患者有正常的46,XY ，偶尔性腺的发育不全导致睾酮生产不足和模棱两可的外阴甚至正常女性外阴。虽然ATRX综合征中出现的生殖器异常范围很广，但生殖器异常的类型在一个家庭中似乎是一致的。

身材通常较矮(使用标准生长量表，67%的患者低于平均值>2 SD；目前尚无综合征特异性生长量表)。身材矮小可能伴有轻微的骨骼异常(短指、曲指、锥形指、关节挛缩、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧弯、下脊柱凹陷、足内翻和外翻变形、扁平足)。

主要畸形并不常见，但报道了眼色素瘤、腭裂、心脏缺损、腹股沟疝、内脏易位和无脾 [Leahy et al 2005]。

严重的发育障碍和智力障碍是最重要的临床表现。从发病开始，发展的里程碑就是全身的，而且明显地延迟了。在儿童晚期才有语言和行走。一些 从不能独立行走或能流利地说话。

肌张力低下是该综合征的一种标志，导致面部表现，流口水和发育迟缓。约三分之一的个体发生癫痫发作 [Gibbons et al 1995a]。

大多数 个体有胃肠道症状，与发病显著相关。大约四分之三有胃食管反流，三分之一有慢性便秘。观察到胃悬吊异常引起的假性胃梗阻和结肠神经节缺少引起的便秘 [Martucciello et al 2006]。吸入性肺炎可能与胃食管反流有关，是一些患者的致命并发症。

虽然尚未有神经精神行为 广泛描述，大多数人显得和蔼可亲，但有些患者情绪不稳定，暴躁和长时间哭或笑。

α地中海贫血. 可表现为微细胞性、低色性贫血，但许多ATRX综合征患者红细胞指数和红细胞压积/血红蛋白正常。在那些具有HbH包涵体的患者，ATRX致病性变异似乎下调α-珠蛋白的表达。

基因型-表型相关性

Badens 等 [2006a] 发现，影响ATRX锌指结构域的r 变异产生严重的精神运动障碍及泌尿生殖系统异常，而解旋酶结构域的致病性变异的引起温和的表型。外显子2(p.Arg37Ter)中的无义 突变似乎是一个常见致病性变异，导致整体说来比较温和的 [Guerrini et al 2000, Abidi et al 2005, Basehore et al 2015]。

杂合子女性很少有临床表现。

  • Badens et al [2006b]报道了一例体外受精(IVF)的女孩，她的颅面特征、生长发育迟缓和发育障碍是典型的ATRX综合征。白细胞的研究显示显著的X-染色体失活偏倚，其所在的X染色体是活跃的X染色体。体外受精在这种独特的女性表达情况中的作用尚不清楚。
  • Wada 等 [2005] 报告了在随机 X-染色体灭活的女性，只有中度智力障碍，没有其他ATRX综合征的表型特性。

外显率

由于在正常男性中未见ATRX致病变异报道，因此推测外显率为100%。

命名

"α地中海贫血X-连锁智力障碍综合征" 和 "ATRX综合征" 是这种疾病的首选名称。

Carpenter-Waziri综合征、Holmes-Gang综合征、Chudley-Lowry综合征和XLID-箕指纹-低张力综合征均为等位基因病，每个均只报道了一个家系，临床与ATRX综合征相似 [Stevenson et al 1997, Abidi et al 1999, Stevenson et al 2000, Abidi et al 2005]；现在认为它们属于ATRX综合征的表型谱，因此不再有令人信服的理由保留这些名字。

但Juberg-Marsidi综合征和Smith-Fineman-Myers综合征不属此种 (见 遗传相关性疾病).

发病率

目前尚不清楚这种疾病的发病率。已知有超过200 在实验室进行；还可能存在大量未确诊的病例，特别是那些表型轻微者。

没有关于患者种族或民族的报告。

遗传相关（等位基因）疾病

在几个命名为x连锁智力残疾(XLID)综合征中检测到ATRX致病变异：Carpenter-Waziri综合征、Holmes-Gang综合征、Chudley-Lowry综合征、XLID-箕指纹-张力减退、XLID痉挛性截瘫、XLID癫痫及非综合征性XLID [Lossi et al 1999, Stevenson 2000, Stevenson et al 2000, Yntema et al 2002, Stevenson et al 2012]。这些条目应被认为属于ATRX综合征的表型谱，没有令人信服的理由来维持这些的名字。

在一些报道的Juberg-Marsidi综合征和Smith-Fineman-Myers综合征家系中也发现了ATRX致病变异 [Villard et al 1999a]。对原先描述为Juberg-Marsidi综合征的一个原始家庭再研究，发现HUWE1致病性变异，而在ATRX没有致病性变异[Friez et al 2011]。最初报告为Smith-Fineman-Myers综合征的家系没有被重新研究，因此，ATRX综合征和Smith-Fineman-Myers综合征之间的关系尚不清楚。

处置

初诊后的评价

为确定被诊断为α地中海贫血 X连锁智力障碍 (ATRX)综合征的患者的疾病程度和需求，我们建议进行以下评估:

  • 回顾发育进步和癫痫的病史
  • 评估婴儿和儿童的生长
  • 体格检查，包括面部特征、肌张力和深肌腱
  • 通过神经精神测试，评估认知和适应能力
  • 心脏听诊以发现结构缺陷的证据
  • 生殖器官的检查以发现隐睾和其他异常
  • 儿童早期喂养评估，以发现吞咽困难、胃食管反流，和/或复发性呕吐
  • 眼科评价，是否有斜视、视力问题，或眼睛结构性缺陷，如果存在需要临床评估
  • 临床遗传咨询

表型治疗

建议进行下列治疗:

  • 高热量食谱和/或填喂法喂养来弥补营养摄入不良
  • 如果存在拒食问题，评估胃肠道原因，例如消化性溃疡
  • 如果流口水是一个严重的问题，可用抗胆碱能类药物治疗，唾液腺注射肉毒杆菌毒素A，和/或颌下腺导管手术改道
  • 以常规方式治疗胃食管反流、复发性呼吸道和尿路感染、癫痫、严重的行为问题、以及其他异常(如腭裂、心脏畸形、隐睾、外阴模糊、尿道下裂)
  • 早期干预计划和发育迟缓的特殊教育

继发症的预防

对罕见无脾症患者，通过的抗生素预防和疫苗接种，进行肺炎球菌和脑膜炎球菌感染是合理预防措施[Leahy et al 2005].

检测

在婴儿期和儿童期应定期观察生长情况，并标注在生长量表中与年龄相适应的位置。(目前尚无综合征特异性生长量表。)

应在整个婴儿和儿童期监测发展进程。

亲属的风险评估

因目的有关高危亲属测试的相关问题，见 遗传咨询。

处于研究阶段的治疗

搜索ClinicalTrials.gov ，以取得有关多种疾病和状况临床研究的资料。注意：可能还没有这种疾病的临床试验。

其他

如果有贫血，也是轻度的，很少需要治疗。


遗传咨询

Genetic counseling is the process ofproviding individuals and families with information on the nature, inheritance,and implications of genetic disorders to help them make informed medical andpersonal decisions. The following section deals with genetic risk assessment andthe use of family history and genetic testing to clarify genetic status forfamily members. This section is not meant to address all personal, cultural, orethical issues that individuals may face or to substitute for consultation witha genetics professional. —ED.

遗传方式

α地中海贫血X-连锁智力障碍 (ATRX) 综合征是以X连锁模式遗传。

家族成员的风险

的父母

的同胞. 先证者同胞的风险取决于母亲的 状态:

  • 如果母亲有 ，每个怀孕的传递机会是50%。46,XY的兄弟继承致病变异将是;；具有46,XX的姐妹若遗传了致病变异，为女性携带者不受累。
  • 如果是单发病例(即，在家庭中只有一个病例)，如果在母亲白细胞DNA中检测不到ATRX ，同胞的风险很低，但高于一般人群，因为母亲可能是。母体ATRX致病变异的嵌合(体细胞嵌合和种系嵌合)导致两兄弟患ATRX综合征已有报道 [Shimbo et al 2014]

的子女. 没有个体有生育的报道。

的其他家族成员. 先证者母亲的姐妹和她们的后代有为携带者和 。

携带者检测

如果家族中ATRX 已经确定，就可以在家族中进行女性携带者的检测。

亲属遗传咨询的事宜

家庭计划

  • 确定遗传风险、澄清携带者身份和讨论可用性的产前测试的最佳时间是在怀孕之前。
  • 应该向年轻 成人、携带者或者有携带者风险的亲属提供 (包括讨论子女潜在的风险和生殖选择)。

辅助生殖技术(Assisted reproduction technologiesART). 女性为了避免传递ATRX的风险，可能利用捐赠的卵子。虽然在ATRX综合征应用ART的经验是有限的,一个通过IVF生育的女性，其正常X完全失活，并且身征和精神运动方面的发现是典型的男性ATRX综合征 [Badens et al 2006b]。

DNA库 是保存DNA(通常从白细胞中提取)以备将来使用。因为在将来我们的测试方法和我们对基因、等位变异和疾病的理解会有改善，应该考虑保存的DNA。

产前检测

如果家庭成员的ATRX 已被确定，就可以在临床实验室风获得险妊娠的产前测试，这些实验室可以提供这个的测试或 。

高风险妊娠. 家庭中已被确认为ATRX致病性变异是 孕妇，通常程序是确定胎儿性别，从羊膜穿刺术(通常在~ 15-18周的妊娠)或绒毛膜绒毛取样(通常在~ 10 - 12周的妊娠)获得细胞；如果胎儿为46,XY，可以分析DNA以确定家庭中的ATRX致病变异是否存在。

注:胎龄表示为月经周，自末次正常月经周期的第一天算起或超声测量。

未确定风险的妊娠. 在ATRX综合征已经记载了生殖系 [Bachoo & Gibbons 1999, Shimbo et al 2014]；因此，在其白细胞中未检测到ATRX致病性变异的母亲，生育第二个孩子仍有 风险。如同高危妊娠那样，产前诊断应提供给所有XY胎儿。

种植前遗传诊断(PGD) 对一些家庭来说可能也是一个选项，如果ATRX 已被确认。

资源

GeneReviews staff has selected the following disease-specific and/orumbrella support organizations and/or registries for the benefit of individualswith this disorder and their families. GeneReviews is not responsible for theinformation provided by other organizations. For information on selectioncriteria, click here.

  • American Association on Intellectual and Developmental Disabilities (AAIDD)
    501 3rd Street Northwest
    Suite 200
    Washington DC 20001
    Phone: 202-387-1968
    Fax: 202-387-2193
    Email: sis@aaidd.org
  • Medline Plus

分子遗传学

Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. -ED.

表 A.Table A.

α地中海贫血X连锁智力障碍综合征: 基因和数据库

基因     
染色体位置  
蛋白质   
基因座特异的数据库   
HGMDClinVar
ATRXXq21.1
 ATRX转录调节物  
ATRX @ LOVDATRXATRX

数据来源于以下标准文献：基因源自HGNC；染色体位点、位点名称、关键区、互补组源自OMIM；蛋白质源自UniProt。有关提供链接的数据库(特定于位置、HGMD、ClinVar)的描述，请单击此处。

表 B.Table B.

α地中海贫血X连锁智力障碍综合征的OMIM条目 (View All in OMIM)

300032ATR-X GENE; ATRX
301040ALPHA-THALASSEMIA/MENTAL RETARDATION SYNDROME, X-LINKED; ATRX

基因结构. 长350 kb，包含35个外显子。有关基因和蛋白质的详细描述的信息，见表 A, 基因.

致病性变异. 尽管致病性变异广泛分布在ATRX中，但90%以上报道的致病变异发生在锌指和解旋酶结构域 [Villard et al 1999b, Villard & Fontes 2002, Borgione et al 2003, Badens et al 2006a, Argentaro et al 2007, Thienpont et al 2007]。缺失、插入、基因内重复，和、无义和剪接变异被发现。错义变异似乎比移码变异和无义变异更常见。有关更信息，见表 A, 基因。

表 2.Table 2.

在本GeneReview讨论的ATRX 致病性变异

DNA核苷酸改变 
预测的蛋白质改变 参考序列
c.109C>T
p.Arg37TerNM_000489.4
NP_000480.3

关于变异分类的说明：表中所列的变异是作者提供的。GeneReviews的工作人员还没有独立验证变异的分类。


关于命名的说明: GeneReviews遵守人类基因组变异协会(varnomen​.hgvs.org)标准命名约定。有关命名法的解释，请参Quick Reference。

正常. 锌指 功能为 ，解旋酶结构域在转录过程中发挥作用，打开双链DNA。与其他染色质伴随蛋白结合，ATRX蛋白似乎在染色质重构中发挥作用，可能在发育过程中沉默基因表达[Xue et al 2003, Ausió et al 2003, Tang et al 2004a, Tang et al 2004b, Kernohan et al 2010]。

异常. 突变ATRX蛋白下调α-珠蛋白，导致地中海贫血，并可能通过干扰转录和染色质结构抑制其他基因的表达，导致畸形和智力障碍[Tang et al 2004a, Tang et al 2004b, Argentaro et al 2007, Nan et al 2007, Ritchie et al 2008, Kernohan et al 2010].

参考文献

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Chapter Notes

Author Notes

Web: Greenwood Genetic Center

Dr. Stevenson's work focuses on the clinical and laboratory delineation of intellectual disability and birth defects.

Revision History

  • 6 November 2014 (me) Comprehensive update posted live
  • 3 June 2010 (me) Comprehensive update posted live
  • 13 August 2009 (cd) Revision: deletion/duplication analysis no longer available clinically
  • 15 October 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 27 October 2006 (cd) Revision: mutation scanning clinically available
  • 24 March 2006 (cd) Revision: of all 35 exons and associated splice junctions of ATRX clinically available
  • 14 June 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 15 April 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 19 June 2000 (me) Review posted to live Web site
  • 29 November 1999 (rs) Original submission