临床描述

关于软骨发育不全患者的自然病史及恰当的干预措施方面，他人已发表了广泛的总结[Trotter et al 2005, Pauli 2010]。

软骨发育不全患者表现为因四肢肢根短缩导致的身材矮小，特征性面容伴前额突出、面中部后缩，腰椎过度前凸，肘关节伸旋受限，膝内翻，短指及三叉手外观。 常见膝关节、髋关节及其他多数关节活动过度。

软骨发育不全男性患者平均成年身高为131±5.6 cm，女性为124±5.9 cm。 肥胖是软骨发育不全的主要问题[Hecht et al 1988]。在幼儿期即表现出体重增长过度。成人的肥胖会加重腰椎管狭窄和非特异性关节问题的发病率，并可能加重因心血管并发症所致的早期死亡率[Hecht et al 1988]。

婴儿期典型表现为轻-中度肌张力低下，运动发育里程碑达成时间延迟和模式异常[Fowler et al 1997, Ireland et al 2010]。因肌张力低下和大头使其难以支撑头部。

除非发生脑积水或其他中枢神经系统并发症，智力通常是正常的。

软骨发育不全患儿可发生巨脑畸形，大多数患儿表现为巨头[Hortonet al 1978]。脑积水发生率大概≤5%，需要治疗 [Pauli 2010]，其可能是由于颈静脉孔狭窄致颅内静脉压增高引起[Pierre-Kahn et al 1980, Steinbok et al 1989]。

一些软骨发育不全患儿因颅颈交界区相关并发症死于1岁以内； 基于人群的研究表明这种死亡风险可能高达7.5%[ Hecht et al 1987] 。该风险似乎仅次于因呼吸控制中枢损伤致中枢性窒息[ Nelson et al 1988, Pauli et al 1995] style="">，且可以通过对每个软骨发育不全婴儿全面评估及选择性神经外科干预来最小化降低[ Trotter et al 2005 ]。在一项研究中[Pauli et al 1995]所有接受了颅颈交界区减压手术的患儿都有明显的神经功能改善。患儿术后长达20年的生活质量指数与那些儿童期未行手术治疗的患儿生活质量指数无异[Ho et al 2004]。

年长儿和成年患者中常见阻塞性睡眠呼吸暂停[Waters et al 1995, Sisk et al 1999]，其发生源于面中部后缩致小气道、淋巴环肥大以及可能的气道肌肉组织异常支配等综合因素[Tasker et al 1998]。

中耳功能障碍是个常见的问题[Berkowitz et al 1991]，若是处理不当会导致严重的听力丧失影响语言发展。

小腿弯曲在软骨发育不全患儿中极其常见[Kopits 1988a]。超过90%未治疗的成年患者有不同程度的弯曲[Kopits 1988a]。“弯曲”实际上是由侧弯、胫骨内旋和膝关节不稳定综合产生的一种复杂的畸形[Inan et al 2006].

90%-95%的软骨发育不全婴儿存在胸腰段后凸畸形[Kopits 1988b, Pauli et al 1997]。约10%不能自行缓解并会导致严重的神经系统后遗症[Kopits 1988b]。预防措施[Pauli et al 1997]可减少手术干预的必要性[Ain & Browne 2004, Ain & Shirley 2004]。

成人期最常见的主诉是有症状的L1-L4段椎管狭窄[Kahanovitz et al 1982]。症状可以是间歇性的、可逆的、运动性跛行至严重的、不可逆的、下肢功能和可控性的异常[Pyeritz et al 1987]。

有报道称软骨发育不全成年患者死亡率增加[Hecht et al 1987, Wynn et al 2007]。在后者的研究中，在25至35岁之间心脏病相关的死亡率增加了十倍，总体而言，预期寿命会减少约十年。

纯合性软骨发育不全，源于FGFR3基因的核苷酸1138位点存在两个突变的等位基因，是一种与其他软骨发育不全影像学改变有质的不同的严重疾病形式。由于小胸廓和颈髓狭窄引起的神经功能缺陷，引发呼吸功能不全，最终导致早期死亡[Hall 1988]。

基因型-表型相关性

因为几乎所有情况下的软骨发育不全是继发于相同的氨基酸替换，因此有关主要的致病性变异的基因型和表型相关性分析是不可能的。

外显率

外显率100%，意味着所有携带可致软骨发育不全单拷贝FGFR3基因致病性变异的患者会出现该病的临床表现。

早现

未观察到遗传早现现象。

命名

既往软骨发育不全术语最初是用来描述所有短肢型矮小症的患者。 由于软骨发育不全相较其他矮身材疾病更为常见，术语“侏儒”是过去最常用来表示患有软骨发育不全的患者。在过去的40年里，应用诊断标准来区分真正的软骨发育不全和其他表面上相似病程的疾病。

发病率

软骨发育不全是最常见的遗传性非匀称性矮小。估计其发病率在1/26,000-1/28,000活产儿[Oberklaid et al 1979, Orioli et al 1995]。

初步诊断后的评估

软骨发育不全患者的临床表现略有差异。为了确定软骨发育不全患者的疾病程度，推荐进行以下评估：

• 临床遗传咨询，如可行的话，与治疗骨发育不良患儿经验丰富的临床医生一起咨询
• 记录身长、体重和头围，并与软骨发育不全特异性生长标准比较
• 评估颅颈交界区包括神经系统病史和查体、颅颈交界区的CT检查以及多导睡眠图分析
• 颅脑基线CT

对症处理

美国儿科学会遗传学委员会概述了对于管理软骨发育不全患儿的建议[Trotter et al 2005]。 委员会的建议旨在补充关于治疗患儿平均身高的指南。最近的一篇综述[Pauli 2010]更新了Trotter et al [2005]中的信息。

推荐（但不限于）包括以下内容：

矮小

• 许多研究已经评估发现生长激素（GH）的应用可作为软骨发育不全矮小的一种可行的治疗[Seino et al 2000, Kanaka-Gantenbein 2001, Kanazawa et al 2003].
  • 一般来说，应用于该病的效果和其他疾病一样均显示初期生长加速，但随着时间的推移效果逐渐减弱。
  • 对于成年身高的影响似乎效果并不显著。
• 使用多种方法延长肢体长度对部分患者仍然是一个选择。可能增高12-14英寸[Peretti et al 1995, Ganel & Horoszowski 1996, Yasui et al 1997, Aldegheri & Dall’Oca 2001]。
  • 虽然有些人主张手术可以早至6-8岁进行，但许多儿科医生、临床遗传学家和伦理学家主张推迟手术直到患儿能参与做出明智的决定。
  • 至少在北美洲，只有少部分患者选择接受延长肢体长度。美国小身材医学咨询委员会发表了一份关于肢体延长术应用的声明。

肥胖. 避免肥胖的措施应从幼儿开始。

• 针对软骨发育不全特异性的标准体重和身高体重坐标[Hunter et al 1996, Hoover-Fong et al 2007]应该用于监测病程进展。
• 注意应用于软骨发育不全患者的体质指数尚未标准化，可能会引起误导；因此，体质指数不应该用于该病患者，待确定正常范围后方可应用。

脑积水

• 若出现颅内压增高，转诊患者至神经外科医生是必要的。
• 基于推测的引起患者脑积水的作用机制，脑室腹腔分流术而不是第三脑室造瘘术可能是恰当的。

颅颈交界区压迫

• 需要枕下减压的最佳适应症包括：
  • 下肢反射亢进或阵挛
  • 多导睡眠图显示中枢性低通气
  • 颅颈交界区的CT检查结果和与软骨发育不全患儿标准值的比较，发现枕骨大孔径减小[Pauli et al 1995]。
• 若是有明显的压迫症状，应紧急转诊至小儿神经外科医生行减压手术[Bagley et al 2006]。

阻塞性睡眠呼吸暂停

• 治疗包括以下内容：
  • 扁桃体切除术
  • 减轻体重
  • 持续气道正压通气
  • 少数病例可行气管切开
• 这些干预措施可以改善睡眠障碍和神经功能[Waters et al 1995]。
• 罕见情况下，梗阻严重到需要气管切开，手术干预提升面中部已被用于缓解上呼吸道梗阻[Elwood et al 2003]。

中耳功能障碍

• 频发性中耳炎、持续性中耳流液以及随之而来的听力丧失可按需行常规处理。
• 在筛查过程中出现任何可疑应在患儿2岁时进行语言评估。

内翻畸形

• 已发表手术干预的标准[Kopits 1980, Pauli 2010].
• 出现进行性、有症状的腿弯曲应及时转诊至骨科。可以选择多种干预措施（如外翻截骨术、旋转截骨术，8-plates指导生长）。
  • 若出现严重的椎管狭窄的征象和/或症状，紧急外科转诊是恰当的。
  • 行扩大广泛性椎板切除[Pyeritz et al 1987, Lonstein 1988]需要尽可能快[Carlisle et al 2011].

  社会化

  • 由于软骨发育不全患者有明显的矮身材，患者和其家庭可能会在社会化过程和学校适应方面遭遇困难。
  • 支持团体（见资源），如美国小身材委员会Inc (LPA)，可以通过同伴支持、个人举例和社会意识项目帮助遇到问题的家庭。
  • 关于就业、教育、残疾权利、矮小患儿的收养、医疗、合身服装、自适应装备和育儿的信息可以通过全国通讯、研讨会和讲习班获取。

预防并发症

对于软骨发育不全可能出现的并发症问题，可见对症处理和监测。

监测

美国儿科学会的临床报告纳入了监测指南[Trotter et al 2005]。

生长. 每个内科医生应使用为软骨发育不全标准化的生长曲线来监测身高和体重[Horton et al 1978, Hoover-Fong et al 2007]。

发育. 在婴儿期和幼儿期筛查发育里程碑，并与软骨发育不全的特征进行比较[Fowler et al 1997, Ireland et al 2010]。

头颅增长和脑积水的风险

• 婴儿期颅脑完全基线CT扫描（或MRI）
• 应用软骨发育不全标准化生长曲线监测儿童期的头围[Horton et al 1978]

颅颈交界区

• 每名婴儿都应该有婴儿期颅颈交界区的CT扫描（或MRI），并与诊断特异性标准比较枕骨大孔的大小[Hecht et al 1989]。
• 在婴儿期应行整夜多导睡眠图，对于评估颅颈交界区功能的重要特征进行解读[Pauli et al 1995]。
• 神经系统检查包括脊髓型颈椎病的体征应纳入婴儿和儿童的查体项目。

睡眠呼吸暂停

• 就睡眠呼吸暂停的症状和体征进行深入探究。
• 若出现令人担忧的夜间或白天特征，则应完善多导睡眠监测。

耳朵和听力

• 除新生儿听力筛查外，每个婴儿应该有大约一年的鼓室测压和行为测听的评估。
• 应在儿童期寻找中耳问题或听力丧失的征象。

脊柱后凸畸形

• 三岁前的婴儿和儿童脊柱应每六个月进行临床评估。
• 若出现严重的脊柱后凸畸形，需要进行影像学评估（根据年龄侧坐或站，侧向横断面俯卧或仰卧于垫枕）。

腿. 临床评估腿弯曲和/或胫骨内扭转发展应是每次物理评估的一部分。

椎管狭窄. 由于软骨发育不全成年患者由椎管狭窄的风险，因此每3-5年的临床病史和神经系统检查对于成年患者是必要的。

适应差异. 关于社会适应能力的调查应该是每个主治医师询问的一部分。

避免药物/情况

特别是在儿童期，一定要注意颅颈交界区脊髓损伤的风险。包括限制碰撞运动（如美式足球、冰球、橄榄球）、蹦床、跳水板跳水、体操跳马以及和膝盖或脚倒挂于操场设备等活动。

为了减少固定的脊柱角状后凸畸形进一步发展的可能性，已经发表了应避免的相关姿势[Pauli et al 1997]。

该病没有增加骨脆性或关节退化的风险，因而没有叙述相关避免情况。

亲属风险的评估

有关因遗传咨询目的检测高危亲属的部分可见遗传咨询。

妊娠管理

当平均身高的孕妇孕育着软骨发育不全的胎儿时，头盆不称必须采用剖宫产。

患有软骨发育不全的孕妇症由于其骨盆小必须采用剖宫产。

处于研究阶段的治疗方法

通过搜索ClinicalTrials.gov可获取针对各种疾病的临床研究信息。注意：该病可能没有临床试验。

遗传模式

软骨发育不全以常染色体显性遗传模式遗传。

家庭成员的风险

先证者的父母

• 近80%的软骨发育不全患者，父母身高正常，其发病源于新生（de novo）的致病性变异。
• 新生的（De novo）致病性变异与的父亲高龄有关，通常定义为35岁以上[Penrose 1955, Stoll et al 1982]。导致软骨发育不全的新生（de novo）致病性变异只来源于父方染色体[Wilkin et al 1998]。
• 其余20%的软骨发育不全患者至少有一个患病的父亲或母亲。

先证者的同胞

• 先证者同胞的患病几率取决于父母的遗传状态。
• 若父母的身高正常，患儿同胞患病的风险极低。少数情况下，有也报道正常身高的父母有一个以上的患儿[如Henderson et al 2000, Mettler & Fraser 2000, Sobetzko et al 2000]。 推测可能是因为性腺嵌合体[Henderson et al 2000, Natacci et al 2008]和/或精原细胞携带FGFR3致病性变异，再发风险尽管很低，但与人群相比似乎超过了普通人[Mettler & Fraser 2000]。
• 若父母一方患有软骨发育不全，患儿同胞患病的几率是50%。

先证者的后代

• 软骨发育不全患者的后代遗传突变的等位基因几率为50%。
• 伴侣身高正常的软骨发育不全患者孕育软骨发育不全患儿的风险为50%。
• 当父母双方均患有软骨发育不全，他们的后代身高正常的几率为25%，患有该 病的几率为50%，患有纯合性软骨发育不全（致死性）的几率为25%。
• 因为许多身材矮小的人相互结婚生育，软骨发育不全患者的后代可能会有两种显性遗传性骨生长障碍疾病双杂合性的风险。这样的患者表型可能是不同于他们的父母[Flynn & Pauli 2003]。当先证者和其患有不同显性遗传性骨骼发育不良的伴侣生育，他们的后代身高正常的几率有25%，患有与父方相同的骨发育不良疾病的几率为25%，患有与母方相同的骨发育不良疾病的几率为25%，还有25%的风险可能遗传父母双方的致病性变异并可能导致潜在的不良转归。
  • 携带致软骨发育不良和软骨发育不全的复合杂合致病性变异的患者，以及携带FGFR3 p.Asn540Lys致病性变异的软骨发育不良患者有严重的骨骼表型和致残风险[McKusick et al 1973, Sommer et al 1987, Huggins et al 1999]。在两个不同的位点（FGFR3和非FGFR3基因）的双杂合致病性变异的携带者的表型相较更轻 [Flynn & Pauli 2003]。
  • 携带软骨发育不全和先天性脊柱骨骺发育不良[Young et al 1992, Günthard et al 1995, Flynn & Pauli 2003]或软骨发育不全和假性软骨发育不全[Langer et al 1993]双杂合变异的患者被报道其预后很差。携带软骨发育不全和先天性脊柱骨骺发育不良或软骨发育不全和假性软骨发育不全双杂合变异的患者往往有其他的身体特征、影像学表现和相关的临床后遗症。
  • 携带软骨发育不全和软骨生成障碍（见 SHOX相关单倍剂量不足疾病）或软骨发育不良和软骨生成障碍的双杂合变异的患者，其表型似乎没有比父母更严重[Ross et al 2003]。事实上，软骨发育不全和软骨生成障碍的双杂合性可能对某些表现（小头畸形，身材，胫骨短缩）有改善作用。

先证者的其他家庭成员. 其他家庭成员的患病风险取决于患儿父母的情况。若父母也是患者，他或她的家庭成员也会有患病风险。

遗传咨询的相关问题

显然是新生（de novo）致病性变异 家庭的考量. 当常染色体显性遗传病先证者的父母均无该病临床证据时，先证者很有可能携带了一个新生（de novo）的致病性变异。然而，也可能存在一些非医学解释的情况包括非生物学父母（如辅助生殖）或秘密收养。

生育规划

• 孕前是进行遗传风险检测和讨论产前检查可行性的最佳时机。
• 对年轻成年患者进行遗传咨询（包括讨论后代潜在风险和生殖选择）是恰当的。

DNA库 用于储存DNA（通常从白细胞中提取），以备将来使用。由于目前的测试方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解有限，而很有可能在未来得以改善，因此应考虑存放患者的DNA。

产前检测

高危妊娠. 高危妊娠指父母双方或一方患有软骨发育不全。通常在约15至18周孕龄进行羊膜穿刺术或者在约10至12周孕龄行绒毛膜绒毛取样（CVS），通过分析提取到的胎儿细胞DNA来进行高危妊娠的产前诊断[Bellus et al 1994, Shiang et al 1994]。在产前检测之前，必须确定患病的父母的致病性等位基因。

注意：孕龄以月经周表示，从最后一次正常月经的第一天计算或通过超声测量。

低风险妊娠. 常规产前超声检查可通过发现肢体短来提示胎儿可能（未知存在风险）患有软骨发育不全。

Krakow et al [2003]描述了孕期从16至28周孕龄使用三维超声检查来加强对面部特征、四肢骨骼和肢体相对比例的评估。Ruano et al [2004]结合三维超声和宫内三维螺旋CT（3D HCT）来提高诊断宫内骨发育不良的准确性，]。

胚胎植入前遗传学诊断(PGD) 一些已确定致病性变异的家庭可选择该检测。

引用文献

1. 1"> Ain MC, Shirley ED. Spinal fusion for kyphosis in achondroplasia. J Pediatr Orthop. 2004;24:541–5. [PubMed]
2. Aldegheri R, Dall’Oca C. Limb lengthening in short stature patients. J Pediatr Orthop B. 2001;10:238–47. [PubMed]
3. Almeida MR, Campos-Xavier AB, Medeira A, Cordeiro I, Sousa AB, Lima A, Soares G, Rocha M, Saraiva J, Ramos L, Sousa S, Marcelino JP, Correia A, Santos HG. Clinical and molecular diagnosis of the skeletal dysplasia associated with mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) in Portugal. Clin Genet. 2009;75:150–6. [PubMed]
4. Alatzoglou KS, Hindmarsh PC, Brain C, Torpiano J, Dattani MT. Acanthosis nigricans and insulin sensitivity in patients with achondroplasia and hypochondroplasia due to FGFR3 mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3959–63. [PubMed]
5. Bagley CA, Pindrik JA, Bookland MJ, Camara-Quintana JQ, Carson BS. Cervicomedullary decompression for foramen magnum stenosis in achondroplasia. J Neurosurg. 2006;104:166–72. [PubMed]
6. Bellus GA, Bamshad MJ, Przylepa KA, Dorst J, Lee RR, Hurko O, Jabs EW, Curry CJ, Wilcox WR, Lachman RS, Rimoin DL, Francomano CA. Severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans (SADDAN): phenotypic analysis of a new skeletal dysplasia caused by a Lys650Met mutation in fibroblast growth factor receptor 3. Am J Med Genet. 1999;85:53–65. [PubMed]
7. Bellus GA, Escallon CS, Ortiz de Luna R, Shumway JB, Blakemore KJ, McIntosh I, Francomano CA. First-trimester prenatal diagnosis in couple at risk for homozygous achondroplasia. Lancet. 1994;344:1511–2. [PubMed]
8. Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna RI, Hecht JT, Horton WA, Machado M, Kaitila I, McIntosh I, Francomano CA. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet. 1995;56:368–73. [PMC free article ] [PubMed]
9. Berkowitz RG, Grundfast KM, Scott C, Saal H, Stern H, Rosenbaum K. Middle ear disease in childhood achondroplasia. Ear Nose Throat J. 1991;70:305–8. [PubMed]
10. Carlisle ES, Ting BL, Abdullah MA, Skolasky RL, Schkrohowsky JG, Yost MT, Rigamonti D, Ain MC. Laminectomy in patients with achondroplasia. The impact of time to surgery on long-term function. Spine. 2011;36:886–92. [PubMed]
11. Chellaiah AT, McEwen DG, Werner S, Xu J, Ornitz DM. Fibroblast growth factor receptor (FGFR) 3. Alternative splicing in immunoglobulin-like domain III creates a receptor highly specific for acidic FGF/FGF-1. J Biol Chem. 1994;269:11620–7. [PubMed]
12. Chitty LS, Griffin DR, Meaney C, Barrett A, Khalil A, Pajkrt E, Cole TJ. New aids for the non-invasive prenatal diagnosis of achondroplasia: dysmorphic features, charts of fetal size and molecular confirmation using cell-free DNA in maternal plasma. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;37:283–9. [PubMed]
13. Dailey L, Laplantine E, Priore R, Basilico C. A network of transcriptional and signaling events is activated by FGF to induce chondrocytes growth arrest and differentiation. J Cell Biol. 2003;161:1053–66. [PMC
14. Deng C, Wynshaw-Boris A, Zhou F, Kuo A, Leder P. Fibroblast growth factor receptor 3 is a negative regulator of bone growth. Cell. 1996;84:911–21. [PubMed]
15. Elwood ET, Burstein FD, Graham L, Williams JK, Paschal M. Midface distraction to alleviate upper airway obstruction in achondroplastic dwarfs. Cleft Palate Craniofac J. 2003;40:100–3. [PubMed]
16. Eswarakumar VP, Lax I, Schlessinger J. Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16:139–49. [PubMed]
17. Flynn MA, Pauli RM. Double heterozygosity in bone growth disorders: four new observations and review. Am J Med Genet A. 2003;121A:193–208. [PubMed]
18. Fowler ES, Glinski LP, Reiser CA, Horton VK, Pauli RM. Biophysical bases for delayed and aberrant motor development in young children with achondroplasia. J Dev Behav Pediatr. 1997;18:143–50. [PubMed]
19. Ganel A, Horoszowski H. Limb lengthening in children with achondroplasia. Differences based on gender. Clin Orthop. 1996;(332):179–83. [PubMed]
    omano CA, Horton WA, Annegers JF. Mortality in achondroplasia. Am J Hum Genet. 1987;41:454–64. [PMC free article ] [PubMed]